Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Νευρικό Σύστημα Κεντρικό νευρικό σύστημα –Εγκέφαλος –Νωτιαίος μυελός Περιφερικό νευρικό σύστημα –Εγκεφαλικά νεύρα.

Παρουσίαση με θέμα: "Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Νευρικό Σύστημα Κεντρικό νευρικό σύστημα –Εγκέφαλος –Νωτιαίος μυελός Περιφερικό νευρικό σύστημα –Εγκεφαλικά νεύρα."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

2 Νευρικό Σύστημα Κεντρικό νευρικό σύστημα –Εγκέφαλος –Νωτιαίος μυελός Περιφερικό νευρικό σύστημα –Εγκεφαλικά νεύρα –Νωτιαία νεύρα

3 Κεντρικό Νευρικό Σύστημα ( ΚΝΣ ) Εγκέφαλος Νωτιαίος μυελός Νευρώνες Μήνιγγες Εγκεφαλονωτιαίο υγρό Αιματοεγκεφαλικός φραγμός

4 Οι μήνιγγες και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) Figure 22.2 Aιματοεγκεφαλικός φραγμός : ενδοθήλιο αγγείων (κυβοειδή κ. που καλύπτουν τη βασική μ. των τριχοειδών) Θέσεις λοίμωξης: Υπαραχνοειδής, υ ποσκληρίδιος, ε πισκληρίδιος χώρος

5 Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος ( ΚΝΣ ) Μηνιγγίτιδα Εγκεφαλίτιδα Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα Εγκεφαλικό απόστημα και άλλες εντοπισμένες λοιμώξεις Λοιμώξεις που δρουν στο ΚΝΣ μέσω τοξινών : – τέτανος, αλλαντίαση, διφθερίτιδα Άλλες λοιμώξεις ΚΝΣ

6 Άλλες λοιμώξεις του ΚΝΣ Οφείλονται σε: –Prions (σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια) –Shunts του ΚΝΣ –Νευροχειρουργικές επεμβάσεις –Τραύμα του ΚΝΣ –Νευροτρόπους ιούς: πολιομυελίτιδας, έρπητα ζωστήρα, HTLV-1

7 Λοιμώξεις του ΚΝΣ μέσω τοξινών (τοξικώσεις)./ Υψηλή θνητότητα./ Αντιτετανικός εμβολιασμός./ Κατάλληλα μέτρα γιατην κονσερβοποίηση

8 Λοιμώξεις του ΚΝΣ μέσω τοξινών (τοξικώσεις)

9 Στόχοι διάφορα σημεία στο ΚΝΣ: Ανασταλτικά κ. ΝΜ και εγκεφάλου Επί μακρόν διέγερση οδηγεί σε υπερτονία Ελάχιστη θανατηφόρος δόση 2.5 ng/kg ΒΣ Μεταλοπρωτεïνάση εξαρτώμενη από Zinc Τετανοσπασμίνη Βοτουλινική τοξίνη ∆εν επιτρέπει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή (ακετυλοχολίνης) στις νευρομυικές συνάψεις Πεπτιδάση εξαρτώμενη από Zη

10 Tέτανος Θνητότητα: 40 – 78 % Χρόνος επώασης: 3–21 ημέρες&από την 4 η – 14 η μέρα γέννησης στον νεογνικό τέτανο Χαρακτηριστικά: Οπισθότονος & Σαρδόνειος γέλως: από ↟ ακαμψία (υπερτονία)

11 Τέτανος

12 Κλινικές μορφές τετάνου Εντοπισμένος: συνεχείς μυικοί σπασμοί στο σημείο τραυματισμού Κεφαλικός: μαζί με μέση ωτίτιδα σχετιζόμενη με τραυματισμό στο κεφάλι Γενικευμένος: (80% των περιπτώσεων) τρισμός γνάθου, αρτηριακής πίεσης, εφιδρώσεις, πυρετός, επεισόδιο ταχυκαρδίας, σπασμοί ↑ Νεογνικός: συνήθως σε νεογνά που δεν έχουν παθητική ανοσία και παρουσιάζουν λοίμωξη του ομφαλίου λώρου

13 C. botulinum Αλλαντίαση

14 Αλλαντίαση. Κλινικές μορφές Τροφογενής: Από βρώση τροφών στις οποίες έχουν βλαστήσει οι σπόροι και έχουν αναπτυχθεί μικρ/σμοί που παρήγαγαν τοξίνη. Η συχνότερη μορφή Τραυματική: λοίμωξη τραύματος, όπου ο μικρ/σμός παράγει τοξίνη που διασπείρεται μέσω της κυκλοφορίας. Πολύ σπάνια μορφή Νεογνική: Η λοίμωξη δημιουργείται στον πεπτικό Σ των νεογνών, όπου ο μικρ/σμός τον αποικίζει & παράγει τοξίνη. Συχνά από μέλι Αναπνευστική: (Βιοτρομοκρατία)από εισπνοή μολυσμένης σκόνης (spray) Ακαθορίστου αιτίας:πηγή άγνωστη, συνήθως από εντερικό αποικισμό με in vivoπαραγωγή τοξίνης. Συνήθως κατόπιν χειρουργείου.

15 Αλλαντίαση Έναρξη συμπτωμάτων: τροφογενής : 8-36 h μετά την πρόσληψη τοξίνης, μόλυνση με σπόρους : 4-14 μέρες, εισπνοή 12 h–3 μέρες ∆ιάρκεια: 2 ώρες – 14 μέρες μετά την εισαγωγή στην κυκλοφορία Αρχικά συμπτώματα: αδιαθεσία, ζάλη, ξηροστομία, ναυτία, έμετος Μετά τη νευρολογική διαταραχή: θάμβος οράσεως, διπλωπία, δυσφα- γία, δυσαρθρία, προοδευτική εξασθένηση των σκελετικών μυών, προϊ- ούσα απνευστική ανεπάρκεια, συμμετρική κατιούσα χαλαρή παράλυση Χαρακτηριστική απουσία πυρετού, αισθητικών διαταραχών, προσβολής ΚΝΣ

16 Αλλαντίαση. Εργαστηριακές εξετάσεις 1.Αναζήτησηβοτουλινικής τοξίνηςσε: ορό, εμέ- σματα, γαστρικό υγρό, κόπρανα, ύποπτες τροφές 2.Απομόνωση C. botulinum στα κόπρανα ή τροφές 3.Ενδοπεριτοναïκή έκχυση ορού σε πειραματόζωο 4.Επί υποψίας αναπνευστικής μορφής αναζήτηση τοξίνης σε ρινικό επίχρισμα ή σε BAL H εξέταση ΕΝΥ & οι αιματολογικές εξέτασεις ρουτίνας:κ.φ.

17 Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

18 Ιστορικό Κλινική Εικόνα Διάγνωση Εξέταση ΕΝΥ Ακτινολογικός έλεγχος

19 Διαγνωστική προσπέλαση Οσφυονωτιαία παρακέντηση για : –μέτρηση πίεσης ΕΝΥ και λήψη ΕΝΥ για εξέταση Γενική αίματος –μέτρηση λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων Έλεγχος πήξεως Καλλιέργεια αίματος Ακτινολογικός έλεγχος –CT και MRI εγκεφάλου και Rö θώρακος

20 Μηνιγγίτιδα Είναι η πιο συχνή σοβαρή λοίμωξη του ΚΝΣ Χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των μηνίγγων και του υπαραχνοειδούς χώρου Εμφανίζεται με κεφαλαλγία, πυρετό και σημεία μηνιγγισμού ΕΝΥ : αύξηση του αριθμού των κυττάρων

21 Εργαστηριακά κριτήρια για τη διάγνωσημηνιγγίτιδας ▪Απομόνωση του υπεύθυνου παθογόνου μικρ/σμού από φυσιολογικά άσηπτο κλινικό δείγμα (πχ αίμα,ΕΝΥ) ή νουκλεϊνικούοξέος του υπεύθυνου ▪Ανίχνευση ▪ παθογόνου μικρ/σμού (μέθοδος PCR) σε φυσιολο- γικά άσηπτο κλινικόδείγμα

22 Μηνιγγίτιδα Οξεία Βακτηριακή Άσηπτη Χρόνια

23 Κατάταξη κρούσματος μηνιγγίτιδας

24 Εργαστηριακή διάγνωση μικροβιακής μηνιγγίτιδας

25 Τρόπος λήψης τουΕΝΥ Οσφυονωτιαία παρακέντηση Ιδανική διαδικασία αντισηψίας : α. 70% ισοπροπυλική ή αιθυλική αλκοόλη β. βάμμα ιωδίου1-2 % ( 1 ΄ ) ή povidone iodine 10 % (2 ΄ ) γ. παρακ έντηση με αποστειρωμένα γάντια δ. μετάτηΟΝΠαπομάκρυνση του ιωδίου με αλκοόλη Εισαγωγή της ειδικής βελόνας στο Ο3-Ο4 ή Ο4-Ο5, ή Ο5 –Ι1 και αργή λήψη του ΕΝΥ σε 3-4 αποστειρωμένα σωληνάρια που κλείνουν ερμητικά με πώμα. ∆ιαδοχική αρίθμηση των σωληναρίων

26 ΑΠΟΣΤΟΛΗ ΤΟΥ ΕΝΥ ΣΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ./ στοιχεία του ασθενή./ ημερομηνίακαιώρα λήψης δήγματος./ θέση λήψης δείγματος (π.χ. ΟΝΠ, Shunt)./ σύντομοιστορικόή./ πιθανή διάγνωση φαρμακευτική αγωγ ή

27 Τρόπος διατήρησης τουΕΝΥ

28 Χρόνος λήψης ΕΝΥ

29 Αριθμός δειγμάτων (σωληναρίων) ΕΝΥ Y 1’ο σωληνάριο: βιοχημική εξέταση ή Y αν αποσταλούν δύο σωληνάρια το διαυγέστερο για μέτρηση κυττάρων & το άλλο για καλλιέργεια (η βιοχημική εξέταση από το υπερκείμενο τους) Y αν αποσταλεί μόνο ένα σωληνάριο με μικρή ποσότητα ΕΝΥ γίνεται συνεννόηση για την προτεραιότητα των εξετάσεων Συνήθως ακολουθείται η σειρά: μέτρηση κυττάρων & άμεσο, γλυκόζη, καλλιέργεια, πρωτεΐνη Y 2’ο>>:>>:μικροβιολογική εξέταση Y 3’ο>>:>>:μέτρηση κυττάρων

30 Παραλαβή & φυσική εξέταση ΕΝΥ Σημειώνουμε τον αριθμό των σωληναρίων καθώς: ▪ώρα που παρελήφθη το δείγμα ▪ν ποσότητα του υγρού ▪παρουσία πήγματος και το μέγεθος του ▪ν είναι αιμορραγικό το ΕΝΥ σε όλα τα σωληνάρια & τέλοςτους φυσικούς χαρακτήρες:./ όψη φυσιολογικά: διαυγές σαν από καθαρότατο νερό μη φυσιολογική όψη: οπαλίζον, θολερό ξανθοχρωματικό, αιμορραγικό./ χρώμα φυσιολογικά: άχρωμο μηφυσιολογικό χρώμα: ροδόχρουν,αχνό κίτρινο,

31 Συνήθεις μεταβολές φυσικών χαρακτήρων ΕΝΥ./ θολερότης: * λευκοκύτταρα > 200/μl *ερυθροκύτταρα > 400/μl *μικροοργανισμοί> 10 5 /μl *σκιαγραφικές ουσίες, λιποκύτταρα./ Ξανθοχρωμία:* αυξημένο λέυκωμα (>100 mg/dl) *ιστορικό τραυματικής ΟΝΠ *υπαραχνοειδής ή ενδοκρανιακή αιμ *ίκτερος (χολερυθρίνη ορού>6 mg/dl) *καρωτενοειδή,μελάνωμα, rifampicin./ Πήγμα ινικής: πρωτεϊνη> 150 mg/dl./ Αραχνοειδές πήγμα στην επιφάνεια: φυματιώδης μηνιγγίτις./ Παχύρευστο ΕΝΥ: βαρειά μηνιγγίτιδα, Î αριθμός κρυπτοκόκκων

32 Mέτρηση κυττάρων ΕΝΥ./ Φυσιολογικά λευκοκύτταρα /μl tΕΝΥ : 0-30 (νεογνά) 0-20 (παιδιά) 0- 10 (ενήλικες)./ Φυσιολογικά ερυθρά /μlΕΝΥ: 0-10./ Εξετάζεται αυτούσιο ΕΝΥ- Καλή ανάδευση./ Σε πλάκα Neubauer αριθμός κυττάρων/μl=κύτταρα σε1 μεγάλο τετράγωνο x 10 Καταμετρική πλάκα Neubauer

33 Μέτρηση κυττάρων σε αιμορραγικό ΕΝΥ./ Αιμορραγικό ΕΝΥ Μέτρηση λευκοκυττάρων κατόπιν επεξεργαίας με οξεικό οξύ (υπολογισμός αραίωσης) ∆ιόρθωση αριθμού λευκοκυττάρων: λευκά αίματος x ερυθρά ΕΝΥ Πρόσθετα λευκά ΕΝΥ= ερυθρά αίματος Αριθμός λευκών ΕΝΥ=μετρηθέντα λευκά – πρόσθετα λευκά ή αφαιρούμε 1 λευκό αιμοσφαίριο για κάθε 700 ερυθρά

34 Καθορισμός τύπου κυττάρων./ Φυσιολογικός τύπος κυττάρων:λεμφοκύτταρα ή μονοπύρηνα Καθορισμός λευκοκυτταρικού τύπου ▪ Σε μεγάλο αριθμό λευκοκυττάρων/μl (αυτούσιο ΕΝΥ) Ξηρά χρώση (May Grünvald- Giemsa) Έμβιος χρώση (toluidine/methylene/Nile blue) ▪ Σε μικρό αριθμό λευκοκυττάρων /μl κυτταροφυγοκέντρηση (1200στρ 5-10’)

35 Συνήθεις μεταβολές κυττάρων ΕΝΥ & τύπος κυττάρων Χαμηλός αριθμός λευκ/τάρων δεν αποκλείει την μικροβιακή μηνιγγίτιδα (νεογνική μηνιγγίτις, μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτις, λιστερίωση) Μικροβιακή μηνιγγίτις > 1000/μl Πολυμορφοπύρηνα >50 % Ιογενής ή άσηπτος< 500 Αρχικά πολυμορφοπύρηνα & έπειτα λεμφοκύτταρα Μηκυτιασικήαυξημένα λεμφοκύτταρα Φυματιώδης10 - 1000 Αρχικά πολυμορφοπύρηνα & έπειτα λεμφοκύτταρα

36 Βιοχημική εξέταση ΕΝΥ./ Γλυκόζη./ Λεύκωμα Χλωριούχα Γαλακτικόοξύ Γαλακτική δε ϋ δρογενάση Η βιοχημική εξέταση του ΕΝΥ γίνεται από το υπερκείμενο φυγοκεντρηθέντος δείγματος./ Γλυκόζη./ Λεύκωμα Χλωριούχα Γαλακτικόοξύ Γαλακτική δε ϋ δρογενάση

37 Βιοχημική εξέταση ΕΝΥ- Γλυκόζη (GL)./ Γλυκόζη(Φ.Τ.): 50-60 % τηςγλυκόζηςαίματος Νεογνά: 34 -119 mg /dl Ενήλικες: 40 – 80 mg /dl Λίγο πριν αίματος την ΟΝΠ συνιστάταινα μετράται ηGL Μέθοδος προσδιορισμού: Οξειδάσης της γλυκόζης

38 Βιοχημική εξέταση ΕΝΥ- Γλυκόζη (GL) Σε οξεία μικροβ μηνιγ/δα η GL μειώνεται λόγω:./ Î κατανάλωσης από τα κύτταρα& τους μικροργανισμούς που υπάρχουνστο ΕΝΥ./ και διάσπασης από τα γλυκολυτικά ένζυμα των κυττάρων Μειώνεται σε 50% των περιπτώσεων GL ΕΝΥ/GL ορού < 0.4σε 60 % των ασθενών με οξεία μικρ μηνιγ/δα Ευαισθησία 60 % Ειδικότητα96%

39 Βιοχημική εξέταση ΕΝΥ- Λεύκωμα./ Λεύκωμα (Φ.Τ):Νεογνά: 15–170, Eνήλικες: 15–50 mg/dl 80 % προέρχεται από το πλάσμα, 20 % συντίθεται ΕΡ λιγότερο στις κοιλίες κυρίως λευκωματίνη ΠροσδιορισμόςΛευκώματος./ Χρωματομετρικές (πυρογαλόλης)./ Θολομετρικές μέθοδοι (θειοσουλφοσαλικιλικού οξέος)./ Ανοσοχημικές./ ∆ιόρθωση τιμής λευκώματος σε αιμορραγικό ΕΝΥ Αφαίρεση 1 mg/dl λευκώματος για κάθε 1000 ερυθρά/μl

40 Βιοχημική εξέταση ΕΝΥ- Λεύκωμα Σε μικροβιακή μηνιγγίτιδα: συνήθως>150 mg/dl Μπορεί να είναι φυσιολογικό Y στα αρχικά στάδια μικροβιακής μηνιγγίτιδας Y σε 10 % των ασθενών με μικροβιακή>> Y σε 20 % >>>> μεμηνιγγιτιδοκοκκική >> Μικρότερη ειδικότητα

41 Διαφορική διάγνωση βασιζόμενη στα ευρήματα από το ΕΝΥ Διάγνωση Λευκά / μ l Πολυμορφοπύ ρηνα (%) Γλυκόζη (ratio) Λεύκωμα (mg/dl) φυσιολογικό 0-10<1>0.5<45 Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα >1000>50<0.4>100 Χρόνια μηνιγγίτιδα <1000 ποικίλλει <0.4>45 Άσηπτη ( ιογενής ) μηνιγγίτιδα <1000<50>0.4 ποικίλλει

42 Οξεία άσηπτη μηνιγγίτιδα Λοίμωξη του ΚΝΣ που χαρακτηρίζεται από : –Φλεγμονή των μηνίγγων –Αύξηση των κυττάρων στο ΕΝΥ –Λεμφοκυτταρικός τύπος στο ΕΝΥ Στις συνήθεις καλλιέργειες δεν απομονώνεται υπεύθυνος παθογόνος μικροοργανισμός Συχνά ο όρος χρησιμοποιείται σαν συνώνυμο της ιογενούς μηνιγγίτιδας

43 Κλινική εικόνα οξείας άσηπτης μηνιγγίτιδας Οξεία έναρξη Πυρετός Κεφαλαλγία Φωτοφοβία Ναυτία Έμετοι Σημεία μηνιγγισμού Τα συμπτώματα : ελαφρότερα από τα συμπτώματα της βακτηριακής μηνιγγίτιδας Οι περισσότερες περιπτώσεις αυτοϊώνται Ανάλογα με τον αιτιολογικό παράγοντα συνοδεύονται και από άλλα κλινικά ευρήματα

44 Αίτια οξείας άσηπτης μηνιγγίτιδας ΛοιμώδηΜη λοιμώδη Ιοί Σύνδρομο οπισθίου κολπώματος Βακτήρια Διήθηση από κακοήθη νοσήματα Παράσιτα Σαρκοείδωση Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Νόσος Αδαμαντιάδη Beh ҫ et Φάρμακα ( κοτριμοξαζόλη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, ΟΚΤ 3) Μηνιγγίτιδα του Mollaret

45 Ιοί - αίτια οξείας άσηπτης μηνιγγίτιδας Enteroviruses –Coxsackie virus –Echovirus Arboviruses Herpes simplex virus Cytomegalovirus Epstein-Barr virus Mumps Lymphocytic choriomeningitis HIV Adenovirus Measles Rubella

46 Βακτήρια και παράσιτα - αίτια οξείας άσηπτης μηνιγγίτιδας Ατελώς θεραπευθείσα βακτηριακή μηνιγγίτιδα Treponema pallidum Borrelia burgdorferi Leptospira spp. Rickettsiae Coxiella burnetii Ehrlichia spp. Naegleria fowleri Acanthamoeba spp

47 Χρόνια μηνιγγίτιδα Η χρόνια μηνιγγίτιδα είναι λοίμωξη του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος ( ΚΝΣ ) Τα συμπτώματα –εγκαθίστανται βαθμιαία σε διάστημα μερικών ημερών έως μερικών εβδομάδων –διαρκούν τουλάχιστον 4 εβδομάδες

48 Κλινική εικόνα χρόνιας μηνιγγίτιδας Κεφαλαλγία Πυρετός Ανορεξία Αυχενική δυσκαμψία Παράλυση κρανιακών νεύρων : διπλωπία, πάρεση προσωπικού Εστιακά νευρολογικά σημεία Αλλαγές του ψυχισμού Σύγχυση Παραισθήσεις Επιληπτικές κρίσεις Υδροκέφαλος Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση

49 Αίτια χρόνιας μηνιγγίτιδας ΛοιμώδηΜη λοιμώδη –Ιοί –Βακτήρια –Μύκητες –Παράσιτα –Διήθηση από κακοήθη νόσο: αδενοκαρκίνωμα - λέμφωμα -μελάνωμα –Σαρκοείδωση –Κοκκιωματώδης αγγειίτιδα –Νόσος Αδαμαντιάδη - Behçet –ΣύνδρομοVogt - Koyanagi – Harada

50 I οί - αίτια χρόνιας μηνιγγίτιδας Lymphocytic choriomeningitis virus Mumps virus Cytomegalovirus Echovirus HIV Herpes simplex virus Varicella – zoster virus

51 Βακτήρια - αίτια χρόνιας μηνιγγίτιδας Mycobacterium tuberculosis Brucella spp. Treponema pallidum Borellia spp. Leptospira spp. Nocardia spp. Actinomyces spp. Listeria monocytogenes

52 Μύκητες - αίτια χρόνιας μηνιγγίτιδας Cryptococcus neoformans Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Candida spp. Blastomyces dermatitidis Sporothrix schenckii Aspergillus spp.

53 Παράσιτα - αίτια χρόνιας μηνιγγίτιδας Cysticercus spp. Angiostrongylus cantonensis Paragonimus westermani Gnathostoma spinigerum Schistosoma spp. Echinococcus spp. Strongyloides spp. Toxoplasma gondii

54 Εγκεφαλίτιδα Λοίμωξη του εγκεφαλικού παρεγχύματος –Εγκατάσταση παθογόνουμικροοργανισμού –Αντίδραση υπερευαισθησίας προς μια συστηματική λοίμωξη Εγκεφαλική δυσλειτουργία Συνήθως η φλεγμονή επεκτείνεται και στις μήνιγγες ( μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ) Επέκταση της φλεγμονής στο νωτιαίο μυελό ( εγκεφαλομυελίτιδα )

55 Εγκεφαλίτιδα Οξεία Χρόνια Πρωτοπαθής Μεταλοιμώδης / Μετεμβ ολιακή Ι ογενής Βακτηριακή

56 Κλινική εικόνα εγκεφαλίτιδας Πυρετός Κεφαλαλγία Σύγχυση Προοδευτική έκπτωση επιπέδου συνείδησης Κώμα Εστιακά νευρολογικά σημεία Παραισθήσεις Παραλήρημα Αλλαγές της συμπεριφοράς Διαταραχές της μνήμης Αφασία Ημιπάρεση

57 Ιογενής εγκεφαλίτιδα από DNA ιούς Herpetoviridae –Herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2) –Cytomegalovirus (CMV) –Epstein-Barr virus (EBV) –Varicella-zoster virus (VZV) – Human herpesvirus 6 (HHV-6) – B Virus Adenoviridae – Adenovirus

58 Ιογενής εγκεφαλίτιδα από RNA ιούς Arboviruses (arthopod-born viruses) Enteroviruses Measles Mumps Rabbies (λύσσας) HIV-1 Lymphocytic choriomenigitis virus

59 Εγκεφαλίτιδα από βακτήρια Αίτια –Mycoplasma pneumoniae –Listeria monocytogenes –Brucella spp. –Legionella pneumophilla –Borellia burdorferi –Rickettsia –Bartonella spp Κλινική εικόνα : –Όπως στην ερπητική εγκεφαλίτιδα Διάγνωση : –Ορολογικός έλεγχος –Μοριακές τεχνικές

60 Εργαστηριακά ευρήματα ιογενούς εγκεφαλίτιδας ΕΝΥ: –10-500 κύτταρα/μlΛεμφοκυτταρικός τύπος –Λεύκωμα αυξημένοΓλυκόζη φυσιολογική –>500 ερυθρά/μl (αιμορραγική εγκεφαλίτιδα) Ευρήματα από την αξονική και τη μαγνητική τομογραφία Ευρήματα από το ΗΕΓ Ορολογικές και μοριακές μέθοδοι για την ανίχνευση του παθογόνου μικροοργανισμού

61 Μεταλοιμώδης και Μετεμβολιακή εγκεφαλίτιδα Φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του εγκεφάλου Πιθανόν αυτοάνοσης αιτιολογίας Έναρξη της νόσου : 5-14 μέρες μετά τη λοίμωξη Συμπτώματα : –Πυρετός –Ελαττωμένο επίπεδο συνείδησης –Πολυεστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις

62 Αίτια μεταλοιμώδους εγκεφαλίτιδας Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστ. Λοιμώξεις γαστρεντερικού συστ. Ιλαρά Παρωτίτιδα Ερυθρά Ερπητοιοί VZV, EBV, HSV Mycoplasma pneumoniae Streptococcus pyogenes Campylobacter jejuni

63 Αίτια εγκεφαλίτιδας μετά από εμβόλιο Ευλογιάς Λύσσας Ιλαράς Πολιομυελίτιδας (Sabin) Διφθερίτιδας - Τετάνου Αιμοφίλου ινφλουέντζας τύπου b Ηπατίτιδας Β Χολέρας Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας Β

64 Εργαστηριακά ευρήματα - Έκβαση ΕΝΥ : φυσιολογικό ή μικρή αύξηση κυττάρων (<200/ μ l, μονοπύρηνα ) Ευρήματα από την MRI: ασύμμετρη κατανομή απομυελινωτικών περιοχών Η ανίχνευση DNA, RNA ή αντισωμάτων στο ΕΝΥ δεν σχετίζεται πάντα με ενεργή νόσο Θνητότητα 5-20% Πλήρης ίαση μετά από εβδομάδες ή μήνες

65 Λοιμώξεις ΚΝΣ από εντεροϊούς Enteroviruses, Coxsackie virus, Echovirus, Poliovirus Οφείλεται το 80% των περιπτώσεων άσηπτης μηνιγγίτιδας Μεταδίδονται με την κοπρανοστοματική οδό Οι ιοί διασπείρονται στο ΚΝΣ αιματογενώς Προσβάλλουν παιδιά και νέους ενήλικες Εποχή: τέλος καλοκαιριού, αρχές φθινοπώρου Ο ιός της πολιομυελίτιδας ανήκει στους νευροτρόπους ιούς

66 ENTEROVIRUS PATHOGENES IS Entry via aeroso I, or ingestion,, · Pr"mary viremia circulation I Echo.Pollo Cox I 1 H11A 1 Bran I MenJnges : t I r"8ningJHs I t ·Emo CoxA tt t I Liver I[ s rn J I Musde ] Hand foot Olttl dl ease ! Ram Harpanglna I Hepdtts A I Myocardtis Per cad'"rtis PleurodJriiil Encephalilils Paralysis Replic 0ro-pfUlfy tonsils ·.,a_..rRepI Pever s 1 " Virus in feces

67 Διάγνωση - Έκβαση Κυτταροκαλλιέργειες φαρυγγικού, κοπράνων, ΕΝΥ για την απομόνωση του ιού Μοριακές μέθοδοι για την ταυτοποίηση του ιού που απομονώθηκε Μέσης βαρύτητας αυτοπεριοριζόμενη λοίμωξη Θεραπεία : συμπτωματική Αποθεραπεία μετά από 5-14 μέρες Μερικά συμπτώματα μπορεί να επιμείνουν για μήνες

68 Λοιμώξεις από ερπητοϊούς Οι ερπητοϊοί μεταφέρονται στο ΚΝΣ αιματογενώς ή μέσω των νεύρων Οι ιοί HSV και VZV μολύνουν το ΚΝΣ μεταφερόμενοι μέσω των νεύρων ή μετά από αναζωπύρωση σωματιδίων ιών που βρίσκονται σε λανθάνουσα κατάσταση στα νωτιαία γάγγλια Η άσηπτη μηνιγγίτιδα είναι μια αυτοπεριοριζόμενη νόσος Η εγκεφαλίτιδα είναι βαρύτερη νόσος και συχνά παρουσιάζει νευρολογικές επιπλοκές και κώφωση

69 Διάγνωση λοιμώξεων ΚΝΣ από ερπητοιούς Ιστορικό Εξέταση ΕΝΥ Ορολογικός έλεγχος Κυτταροκαλλιέργειες Μοριακές μέθοδοι Ευρήματα από την αξονική και τη μαγνητική τομογραφία Εστιακές βλάβες στον κροταφικό λοβό στη μηνιγγίτιδα από HSV

70 Θεραπεία ερπητικών λοιμώξεων Συμπτωματική αγωγή Αντιιικά φάρμακα: –Acyclovir –Gancyclovir –Valgancyclovir –Foscarnet

71 Λοιμώξεις από αρμποϊούς Μεταδίδονται με κουνούπια, φλεβοτόμους και κρότωνες Αίτια εγκεφαλίτιδας ή μηνιγγίτιδας Προκαλούν επιδημίες ή εμφανίζονται σποραδικά κρούσματα Γεωγραφική κατανομή Η θνητότητα ποικίλλει (εξαρτάται από τον ιό)

72 Αρμποιοί Western equine encephalitis virus Eastern equine encephalitis virus Venezuelan equine encephalitis virus Japanese B encephalitis virus St. Louis encephalitis virus West Nile fever virus Murray Valley virus Tick-born encephalitis virus (TBE complex) La Crosse encephalitis virus Colorado tick fever virus Togaviridae- Alphavirus Flaviviridae- Flavivirus Bunyaviridae Reoviridae

73 Λοιμώξεις από βραδείς ιούς Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια –Λοίμωξη από τον νευροτρόπο ιό papova JC Υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα –Χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ιλαράς Προοδευτική πανεγκεφαλίτιδα της ερυθράς –Σπανιότατα σε παιδιά με συγγενή ερυθρά

74 Φυματιώδης μηνιγγίτιδα Αίτιο : M. tuberculosis Συχνότητα : –1% των περιπτώσεων φυματίωσης σε ανοσοεπαρκείς –10% των περιπτώσεων φυματίωσης σε HIV (+)

75 Ομάδες υψηλού κινδύνου Μικρά παιδιά και ηλικιωμένοι σε χώρες με αυξημένη επίπτωση φυματίωσης Ασθενείς με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο Ασθενείς με HIV λοίμωξη

76 Εργαστηριακός έλεγχος στη φυματιώδη μηνιγγίτιδα ΕΝΥ : –γενική –χρώση Ziehl-Neelsen –καλλιέργεια –μοριακές μέθοδοι Καλλιέργεια άλλων κλινικών δειγμάτων Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου Ακτινογραφία θώρακος

77 Κυτταρική ανοσία Mantoux –θετική στο 65% των ασθενών Μέτρηση της INF- γ –παράγεται μετά από επώαση CD4+ T- λεμφοκυττάρων με αντιγόνα του M. tuberculosis –QuantiFERON-TB Gold In-Tube: χρησιμοποιεί σαν αντιγόνο το συνδυασμό CFP 10/ESAT-6/TB7.7(p4)

78 Εργαστηριακά ευρήματα στη φυματιώδη μηνιγγίτιδα ΕΝΥ –Αριθμός κυττάρων : 25-1000/ μ l –Γλυκόζη : ελαττωμένη –Λεύκωμα : αυξημένο –ADA (adenosine deaminase): αυξημένη Ορός –Υπονατριαιμία ( απρόσφορη έκκριση ADH)

79 Τύπος κυττάρων στη φυματιώδη μηνιγγίτιδα ΕΝΥ αρχικό δείγμα 25% 75% λεμφοκυτταρικός πολυμορφοπυρηνικός ΕΝΥ 7-10 ημέρες μετά το αρχικό δείγμα 100% λεμφοκυτταρικός

80 Μικροσκοπική Η χρώση Ziehl-Neelsen είναι θετική στο 10-20% των περιπτώσεων φυματιώδους μηνιγγίτιδας Οξεάντοχο βακτηρίδιο σε άμεσο (AFB) παρασκεύασμα από ίζημα ΕΝΥ ( χρώση Ziehl- Neelsen x1000)

81 Καλλιέργεια ΕΝΥ : θετική στο 38-88% των ασθενών Άλλων κλινικών δειγμάτων : θετική στο 1/2 των ασθενών Πτυέλων : θετική στο 1/3 των ασθενών Αποικίες M. tuberculosis στο στερεό θρεπτικό υλικό Löwenstein-Jensen M. tuberculosis ( από υγρό θρεπτικό υλικό Middlebrook 7H9, χρώση Ziehl-Neelsen x100)

82 Μοριακές τεχνικές σε εξωπνευμονικά δείγματα Μοριακές τεχνικές ΕυαισθησίαΜ (+) Ευαισθησία Μ (-) Ειδικότητα Α mplicor Mycobacterium tuberculosis Test (Amplicor MTB) – Roche 87.5 -100 %17.2 – 70.8 %91,3-100 % Amplified Mycobacterium tuberculosis Direct Test (AMTD2) - Gen-Probe 88 – 100 %63.6 -100 %92,1-100 % BD ProbeTec energy transfer (ET) system (DTB) - Becton Dickinson 33,3 -85,7 %98,9-100 %

83 Θεραπεία φυματιώδους μηνιγγίτιδας Χορηγούνται 4 αντιφυματικά * για 2 μήνες Τροποποίηση της αγωγής σύμφωνα με το αντιβιόγραμμα για άλλους 7-10 μήνες Όλα τα σχήματα πρέπει να περιέχουν ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη * ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη, εθαμβουτόλη και εναλλακτικά κυκλοσερίνη

84 Νευροσαρκοείδωση Σπάνια επιπλοκή της σαρκοείδωσης Συχνά εκδηλώνεται με παράλυση κρανιακών νεύρων Ομοιότητα με φυματιώδη μηνιγγίτιδα ΕΝΥ : λεμφοκυττάρωση, λεύκωμα υψηλό, γλυκόζη φυσιολογική Μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης : αυξημένο Ιστολογική εξέταση πνευμόνων ή λεμφαδένων : κοκκιώματα χωρίς τυροειδοποίηση

85 Νευροβρουκέλλωση Σπάνια επιπλοκή της βρουκέλλωσης Αίτιο : Brucella spp. ( B. abortus, B. melitensis, B. suis ) Τα συμπτώματα εξελίσσονται σε μήνες ή έτη Μηνιγγικά σημεία εμφανίζονται σε <50% των ασθενών Ιστορικό –επαφή με ζώα ή προϊόντα ζώων –κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων από μη παστεριωμένο γάλα

86 Ευρήματα από τη γενική ΕΝΥ στη νευροβρουκέλλωση Αριθμός κυττάρων : <500/ μ l Τύπος κυττάρων : λεμφοκυτταρικός ή πολυμορφοπυρηνικός Λεύκωμα αυξημένο Γλυκόζη ελαττωμένη ADA αυξημένη

87 Μικροσκοπική και καλλιέργεια Η Gram χρώση έχει πολύ μικρή ευαισθησία Καλλιέργεια ΕΝΥ : θετική στο 30% των περιπτώσεων Καλλιέργεια αίματος : –θετική στο 75-80% των λοιμώξεων από B. melitensis –θετική στο 50% των λοιμώξεων από B. abortus Στα συστήματα αιμοκαλλιεργειών συχνά απαιτούνται τυφλές ανακαλλιέργειες

88 Brucella spp. Gram χρώση Αποικίες σε αιματούχο άγαρ

89 Ορολογικός έλεγχος Rose Bengal Wright( αραιώσεις ≥1:320) Έμμεση Coombs ELISA Ανοσοφθορισμός IgG, IgM, IgA

90 Θεραπεία νευροβρουκέλλωσης τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη με γενταμικίνη ή δοξυκυκλίνη με γενταμικίνη ή δοξυκυκλίνη με ριφαμπικίνη διάρκεια : 1-19 μήνες

91 Νευροσύφιλη Αίτιο : Treponema pallidum Προσβολή ΚΝΣ στο 2 ο στάδιο της νόσου Βραδεία εξέλιξη χρόνιας μηνιγγίτιδας : 10% των ασθενών με λανθάνουσα σύφιλη Χρόνος εμφάνισης : 12-18 μήνες από τη μόλυνση Ασυμπτωματική νευροσύφιλη : 1/3 των ασθενών Ο ασθενής είναι απύρετος

92 Πορεία νόσου Μηνιγγοαγγειακή μορφή : 4-7 χρόνια από τη μόλυνση Παρεγχυματική μορφή α ) Προϊούσα γενική παράλυση : 10-20 χρόνια από τη μόλυνση β ) Νωτιάδα φθίση (Tabes Dorsalis): 15-25 χρόνια από τη μόλυνση Η διαφορική διάγνωση καλύπτει όλο το φάσμα των νευρολογικών και ψυχιατρικών νοσημάτων

93 Εργαστηριακή διάγνωση Αριθμός κυττάρων ΕΝΥ : 10-400/ μ l Τύπος κυττάρων : λεμφοκυτταρικός Η διάγνωση βασίζεται σε –ανεύρεση του τρεπονήματος στο ΕΝΥ –θετική δοκιμασία VDRL στο ΕΝΥ –θετικές τρεπονημικές δοκιμασίες σε ΕΝΥ και ορό –επιβεβαίωση σύνθεσης αντισωμάτων στο ΚΝΣ ( υπολογισμός πηλίκου λευκωματινών ορού / ΕΝΥ )

94 Θεραπεία Πενικιλλίνη G για 17 ημέρες ή Δοξυκυκλίνη για 28 ημέρες Κορτικοειδή στη σύφιλη 3 ου σταδίου Επί υποτροπής επαναλαμβάνεται η αγωγή

95 Νόσος Lyme Αίτιο : Borrelia burgdorferi Κροτωνογενής σπειροχαίτωση Συχνότητα προσβολής ΚΝΣ : 15% των περιπτώσεων Η χρόνια μηνιγγίτιδα –έχει εποχιακή κατανομή τέλος καλοκαιριού αρχές φθινοπώρου –επιμένει για εβδομάδες

96 Στοιχεία από το ιστορικό Ευρήματα από το ΕΝΥ Ο ασθενής έχει ιστορικό –διαμονής σε ενδημική περιοχή –δήγματος κρότωνος –χρόνιου μεταναστευτικού ερυθήματος Κύτταρα ΕΝΥ : ~100/ μ l Τύπος κυττάρων : λεμφοκυτταρικός

97 Ορολογικός έλεγχος - Μοριακές μέθοδοι - Θεραπεία Αντισώματων στο ΕΝΥ ή στον ορό (ELISA, IFA) Σύνθεση αντισωμάτων IgM από το ΚΝΣ Μοριακές μέθοδοι για την ανίχνευση της B.burgdorferi –στα ούρα –στο ΕΝΥ –σε υλικό βιοψίας Δοκιμασία VDRL: αρνητική Θεραπεία : πενικιλλίνη G ή κεφτριαξόνη για 2-4 εβδομάδες

98 Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Αίτιο : Cryptococcus neoformans Είναι η συχνότερη μυκητιασική μηνιγγίτιδα 67-84% ασθενών με συστηματική κρυπτοκοκκική νόσο πάσχουν από κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

99 Ασθενείς υψηλού κινδύνου HIV(+) ασθενείς ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες ασθενείς που λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών

100 Πώς εκδηλώνεται η νόσος Κλινική εικόνα : –υποξείας μηνιγγοεγκεφαλίτιδας –πυρετού αγνώστου αιτιολογίας κ. ά. Συμπτώματα μη ειδικά : –πυρετός, νυχτερινοί ιδρώτες, καταβολή, πονοκέφαλος Πνευμονική συμμετοχή : –στο 50% των ασθενών με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

101 Εργαστηριακά ευρήματα Γενική ΕΝΥ –Αριθμός κυττάρων : συνήθως 40-400/ μ l –Τύπος κυττάρων : λεμφοκυτταρικός –Γλυκόζη : ελαττωμένη στο 55% των περιπτώσεων –Λεύκωμα : αυξημένο στο 65% των περιπτώσεων Χρώση με σινική μελάνη : θετική >50% των περιπτώσεων Κρυπτοκοκκικό αντιγόνο : θετικό >90% των περιπτώσεων

102 Μικροσκοπική Ίζημα ΕΝΥ, Gram χρώση x1000 ( μεταχρωματισμός με σαφρανίνη ) Ίζημα ΕΝΥ, Gram χρώση x1000 ( μεταχρωματισμός με αραιή φουξίνη )

103 Καλλιέργεια Καλλιέργεια ΕΝΥ : –είναι θετική στα 3/4 των περιπτώσεων στο 1 ο δείγμα –επιβεβαιώνει τη διάγνωση Πιθανότερη η απομόνωση του κρυπτοκόκκου : –πολλά δείγματα ΕΝΥ – μεγάλη ποσότητα ΕΝΥ Αποικίες κρυπτοκόκκου σε SDA Χρώση με σινική μελάνη (x400), από καλλιέργεια στο σύστημα BACTEC

104 Λοιπός έλεγχος - Θεραπεία Απομόνωση του μύκητα από άλλα κλινικά δείγματα : ούρα, πτύελα, κόπρανα και αίμα Ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς + Κρυπτοκοκκική λοίμωξη εκτός ΚΝΣ Θεραπευτικά χορηγείται αμφοτερικίνη - Β και 5- φθοριοκυτοσίνη ή φλουκοναζόλη ΟΝΠ

105 Χρόνια μηνιγγίτιδα από Candida Προσβολή του ΚΝΣ –επί γενικευμένης νόσου –μετά από αποικισμό παροχέτευσης Παράγοντες κινδύνου : –χορήγηση κορτικοστεροειδών, αντιβιοτικών –παρεντερική διατροφή –χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα –ενδοφλέβιοι καθετήρες

106 Εργαστηριακά ευρήματα - Θεραπεία Μέτρια αύξηση αριθμού κυττάρων Τύπος κυττάρων : λεμφοκυτταρικός ή πολυμορφοπυρηνικός Λεύκωμα, ADA : αυξημένα Γλυκόζη : ελαττωμένη Καλλιέργεια αίματος : θετική στο 25% Καλλιέργεια ΕΝΥ : θετική Θεραπεία : αμφοτερικίνη - Β και 5- φθοριοκυτοσίνη ή φλουκοναζόλη για 4-6 εβδομάδες

107 Λοίμωξη ΚΝΣ από αμοιβάδες Naegleria fowleri Acanthamoeba spp. Εισέρχονται στο ΚΝΣ μέσω των οσφρητικών νηματίων μετά από κολύμπι σε μολυσμένα νερά πισίνας ΕΝΥ : λευκοκυττάρωση, πολυμορφοπυρηνικός τύπος, λεύκωμα αυξημένο, γλυκόζη ελαττωμένη και πολλά ερυθρά αιμοσφαίρια Θνητότητα 95%

108 Τοξοπλάσμωση του ΚΝΣ Αίτιο : Toxoplasma gondii Σχηματίζονται ιστικές κύστεις στον εγκεφαλικό ιστό Κύστεις σε λανθάνουσα κατάσταση ισοβίως Επιπολασμός της λανθάνουσας νόσου –ποικίλλει ( γεωγραφική κατανομή ) –αυξάνεται με την ηλικία Είναι η συχνότερη ευκαιριακή λοίμωξη σε ενήλικες ασθενείς με AIDS ( >30% πιθανότητα αναζωπύρωσης )

109 Διάγνωση Κυρίως εμφανίζονται συμπτώματα εγκεφαλίτιδας Ενδοκράνια πίεση αυξημένη : αντενδείκνυται η ΟΝΠ Τα απεικονιστικά ευρήματα (CT, MRI) είναι χαρακτηριστικά Ο ορολογικός έλεγχος σπάνια είναι διαγνωστικός Διαφορική διάγνωση από –Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια ( ιός JC) –Πρωτοπαθές λέμφωμα ΚΝΣ ( ιός EBV)

110 Θεραπεία πυριμεθαμίνη με σουλφαδιαζίνη ή κλινδαμυκίνη και φυλλικό οξύ τριμεθοπρίμη - σουλφαμεθοξαζόλη Η ανταπόκριση στην αντιτοξοπλασματική θεραπεία είναι διαγνωστική Αν δεν υπάρχει βελτίωση συνιστάται βιοψία εγκεφάλου

111 Νευροκυστικέρκωση Ενδημική νόσος : Μεξικό, Νότια Αμερική, Ασία Αίτιο : Taenia solium Συχνότητα : ≤60% των περιπτώσεων κυστικέρκωσης Μονήρεις ή πολλαπλές κύστεις στον εγκέφαλο Επιληπτικοί σπασμοί, ενδοκράνια υπέρταση Λεμφοκυττάρωση ή ηωσινοφιλία στο ΕΝΥ Ορολογικός έλεγχος : αντισώματα θετικά στο 50%

112 Εγκεφαλικό απόστημα Περιγεγραμμένη πυώδης συλλογή μέσα στο εγκεφαλικό παρέγχυμα που οφείλεται σε: –Ανοιχτό κάταγμα του κρανίου ή νευροχειρουργική επέμβαση –Επέκταση γειτονικής φλεγμονής (μέση ωτίτιδα, παραρινοκολπίτιδα, μαστοειδίτιδα, οδοντικό απόστημα) –Αιματογενής διασπορά από σηπτική εστία (πνεύμονες, καρδιά)

113 Κλινική εικόνα - Εργαστηριακός έλεγχος Εκδηλώνεται ως χωροκατακτητική επεξεργασία Προεξάρχουν σημεία ενδοκράνιας υπέρτασης Συχνά παρατηρούνται επιληπτικές κρίσεις Η ΟΝΠ αντενδείκνυται Λήψη υλικού από το απόστημα για χρώσεις και καλλιέργεια Νευροαπεικονιστικές μέθοδοι

114 Παθογόνοι μικροοργανισμοί Streptococci Staphylococcus aureus Coagulase – negative Staphylococci Enterococci Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Haemophilus spp. Bacteroides spp Fusobacterium spp. Nocardia spp. Actinomyces spp. Toxoplasma gondii Aspergillus spp. Mucor spp.

115 Συμπεράσματα Η έγκαιρη διάγνωση των λοιμώξεων του ΚΝΣ είναι σημαντική για την έκβαση. Η κλινική υποψία είναι απαραίτητη για την έγκαιρη μικροβιολογική διάγνωση της νόσου Η εξέταση του ΕΝΥ, οι χρώσεις και οι μοριακές μέθοδοι μπορεί να βοηθήσουν στην έγκαιρη διάγνωση

116 Συμπεράσματα Οι ορολογικές μέθοδοι μπορούν να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση όταν δείχνουν σύνθεση αντισωμάτων στο ΚΝΣ Οι ειδικές καλλιέργειες του ΕΝΥ είναι σημαντικές για την επιβεβαίωση της διάγνωσης