Άξονας ΥΥΕ & Κατάθλιψη

Unipolar Depression Sad & helpless every day for weeks Loss of interests, energy, appetite Feel worthless Contemplate suicide Difficulty in concentrating Restless agitation Little or no pleasure from eating or sex

Serotonin Pathways Raphe Nucleus

Frontal Cortex Mood

OCD Akathisia/ Agitation Basal Ganglia

Limbic Anxiety

Hypothalamus Appetite/bulimia

Sleep Centers Insomnia

Spinal Cord Sexual Dysfunction

serotonin transporter SEROTONIN RECEPTORS 5HT1D autoreceptor alpha 2 hetero receptor serotonin transporter 5HT3 5HT4 5HT2C 5HTX 5HT2A 5HTY 5HT1A 5HTZ

Serotonin Receptors 5HT1a receptors are presynaptic and control the release of serotonin from the presynaptic terminal, but there are also post-synaptic 5HT1a receptors. Many studies find increased 5HT1a receptors in postmortem brains of depressed suicide patients Recent studies show 5HT1a receptor knock-out mice have increased anxious behavior, and “knocking in” the 5HT1a receptor with a cortex-specific promoter ameliorates the anxious behavior.

Serotonin Receptors 5HT2a receptors Post-synaptic receptor Binding to 5HT2a receptors in platelets is increased, particularly related to suicidal tendencies Increased number of 5HT2a receptors in post-mortem brain tissue in only some studies 5HT2A

Serotonin Transporter Pumps serotonin back into the presynaptic cell Decreased SERT activity in platelets of depressed patients, although brain studies less conclusive Higher incidence of depression in individuals with short forms of SERT

Serotonin and Transporter Genes

Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene Caspi et al. Science Vol 301, Issue 5631, 386-389, 2003

NORMAL MOOD RECURRENCE RELAPSE DEPRESSION TIME acute 6 - 12 weeks continuation 4-9 months maintenance 1 or more years TIME 5-4 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

NE-5HT Interactions brake accelerator Locus Coeruleus

serotonin neuron serotonin alpha 2 hetero receptor norepinephrine

serotonin neuron alpha 2 hetero receptor

Noradrenergic Receptors a2 receptors are both presynaptic and postsynaptic; often elevated in depressed patients in platelets and brains of suicide patients ß receptors are postsynaptic; often decreased in brains of suicide patients

Frontal 1 Depression beta 1 receptor

Limbic Emotions Agitation Energy Level

Η Κορτιζόλη είναι συνήθως αυξημένη σε καταθλιπτικούς ασθενείς.

Νευδοενδοκρινικές Διαταραχές Υπερδραστηριότητα του άξονα ΥΥΕ: αυξημένη κορτιζόλη, μη απόκριση στη δοκιμασία δεξαμεθαζόνης  CRH Μείωση του όγκου του ιπποκάμπου

Δοκιμασία Δεξαμεθαζόνης

Δοκιμασία Δεξαμεθαζόνης

Δοκιμασία Δεξαμεθαζόνης

Επίπεδα Κορτιζόλης

Συνέπειες Υψηλών Επιπέδων Κορτιζόλης Βραχεία Έκθεση σε κορτιζόλη, αυξάνει τη δραστηριότητα του Ιπποκάμπου ==> βοηθά στο να θυμόμαστε οξέως στρεσογόνες καταστάσεις Όμως, μακροχρόνια έκθεση προκαλεί αυξημένο κυτταρικό θάνατο στον Ιππόκαμπο, πιθανόν λόγω απόπτωσης ή/και μειωμένης νευρογένεσης. Φαύλος Κύκλος==> Ο Ιππόκαμπος έχει αρνητική ανατροφοδότηση στην έκκριση κορτιζόλης. ΄Οσο εκφυλίζεται, τόσο αυξάνεται η κορτιζόλη…

Συνέπειες Υψηλών Επιπέδων Κορτιζόλης Άνθρωποι με κατάθλιψη έχουν μνημονικά προβλήματα Τα SSRIs αυξάνουν την επιβίωση νευρώνων στον ιππόκαμπο και βελτιώνουν τη μνήμη Υπόθεση: 5-HT &/ή NE ==> cAMP ==> CREB ==> BDNF Ο BDNF (σε πειραματόζωα) αυξάνει τη επιβίωση κυττάρων στον ιππόκαμπο και μειώνει την «καταθλιπτικόμορφη» συμπεριφορά “depression.”

Stress BDNF gene BDNF Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 5--63 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

Apoptosis

The cellular neurobiology of depression Husseini K The cellular neurobiology of depression Husseini K. Manji et al, Nature Medicine 7, 541 - 547, 2001

The cellular neurobiology of depression Shuang et al The cellular neurobiology of depression Shuang et al., J Ster Biochem & Mol Biol 108 (2008) 300–309.

Μορφολογικές Μεταβολές Σε νεκροτομικό υλικό (Post-mortem anatomical studies) Στατική-Δομική Απεικόνιση (Structural Imaging) Λειτουργική Απεικόνιση (Functional Imaging (fMRI, PET))

Έξω Ραχιαίος Προμετωπιαίος Φλοιός Dorsolateral Prefrontal Cortex Μειωμένη πυκνότητα νευρώνων και κυτταρικό μέγεθος Ειδικά στις στοιβάδες ΙΙΙ και IV Είτε νευρωνική ατροφία είτε αναπτυξιακή διαταραχή

Έξω Ραχιαίος Προμετωπιαίος Φλοιός Dorsolateral Prefrontal Cortex Μειωμένη αιματική ροή και μεταβολισμός Σε φυσιολογικά άτομα, μετά από στρεσογόνα ερεθίσματα, μειώνεται η αιματική ροή και ο μεταβολισμός στον DLPFC

Υπερκογχικός Προμετωπιαίος Φλοιός Orbital Prefrontal Cortex Η περιοχή δέχεται πληροφορίες από την αμυγδαλή (φόβος) Ασθενείς με MDD έχουν μειωμένο αριθμό νευρώνων σε πρόσθιες περιοχές (πολλά τοπικά ανασταλτικά κυκλώματα εκεί) Όμως, αυξημένη αιματική ροή και μεταβολισμός που αντιστρέφονται με αντικαταθλιπτική θεραπεία

Cingulate Cortex Μειωμένος Μεταβολισμός Σε ασθενείς με MDD και BPD πιο έντονη ενεργοποίηση δεξιά. Η περιοχή αυτή διαμεσολαβεί τις αυτόνομες αντιδράσεις στα συναισθήματα.

ΙΠΠΟΚΑΜΠΟΣ Μειωμένος Όγκος σε Καταθλιπτικούς

ΙΠΠΟΚΑΜΠΟΣ Μειωμένος Όγκος σε Καταθλιπτικούς Sheline et al J of Neuroscience, 19:5034-5043, 1999

Το χρονικό διάστημα της Κατάθλιψης Συσχετίζεται με τον Όγκο του Ιπποκάμπου Sheline et al J of Neuroscience, 19:5034-5043, 1999

Στάδια Εκφύλισης

Ατομικές Διαφορές στην Απάντηση στο Στρες Ατομικές Διαφορές στην Απάντηση στο Στρες

Stress-Induced Changes in Neural Function and Structure Many brain areas respond to stress, including the hypothalamic HPA axis, brainstem autonomic nuclei, the raphe nuclei, locus coeruleus, the medullary NE nuclei, subcortical areas including the thalamus, amygdala, ventral tegmentum, substantia nigra and nucleus accumbens and cortical areas including the orbital prefrontal and medial prefrontal areas, the anterior cingulate, association cortices and primary sensory cortices.

NOREPINEPHRINE RECEPTORS presynaptic alpha 2 autoreceptor postsynaptic alpha 2 receptor alpha 1 receptor postsynaptic beta 1 receptor

somatodendritic alpha 2 autoreceptor terminal alpha 2 autoreceptor

NE occupying somatodendritic autoreceptor causes a decrease in firing and a decrease of NE release

NE occupying terminal alpha 2 receptor halts release of NE