Μπεττίνα Χάιδιτς Επικ. Καθ. Υγιεινής – Ιατρικής Στατιστικής Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ

Εισαγωγή Κεντρικό ρόλο στην αποδεικτική ιατρική Μέθοδος συνολικής εποπτείας των αποδείξεων για κλινικά προβλήματα Απαραίτητη με την εκθετική αύξηση των πληροφοριών στην ιατρική PUBMED  meta-analysis  άρθρα!

Αριθμός Μ-Α βιοχημείας στο χρόνο

Πρώτη μετα-ανάλυση 1952: Ο Hans. J Eysenck συμπέρανε ότι η ψυχοθεραπεία δεν έχει θετικό αποτέλεσμα, ξεκινώντας μια έντονη αντιπαράθεση 20 χρόνια μελετών δεν κατάφεραν να επιλύσουν την αντιπαράθεση αυτή 1976: Ο Gene V. Glass χρησιμοποίησε στατιστικές μεθόδους για να συνοψίσει τα αποτελέσματα 375 μελετών που είχαν ως κύριο ερώτημα την αποτελεσματικότητα της ψυχοθεραπείας – Συμπέρανε ότι όντως η ψυχοθεραπεία έχει αποτέλεσμα Ο Glass ονόμασε την μέθοδο “meta-analysis” Smith ML, Glass GV. Meta-analysis of psychotherapy outcome studies. Am Psychol Sep;32(9):

Ιεράρχηση των ενδείξεων

Citation impact Patsopoulos et al, JAMA 2005

Μετα-ανάλυση “The analysis of analyses”

Σκοπός Η ποσοτική σύνθεση δεδομένων από πολλές διαφορετικές μελέτες που ασχολούνται με το ίδιο θέμα Υπολογισμός ενός συνολικού/συνοπτικού αποτελέσματος από όλες τις μελέτες (pooled effect) Διεξοδική ανίχνευση συστηματικών σφαλμάτων και υπολογισμός διαφορών (ετερογένεια)

Aνασκόπηση (Review) Παρουσιάζει συνολικά τα δεδομένα αλλά χωρίς να τα συνθέτει Η παρουσία των δεδομένων είναι υποκειμενική Δεν μπορεί να καλύψει πεδία με μεγάλα ποσά πληροφορίας  Μετα-ανάλυση με αντικειμενικές ποσοτικές μαθηματικές μεθόδους για τη σύνοψη δεδομένων

Σε σχέση με τη συστηματική ανασκόπηση

Πότε μπορεί να εφαρμοστεί η Μ-Α? Εμπειρικές παρά θεωρητικές Ποσοτικά αποτελέσματα Εξετάζουν τις ίδιες σχέσεις Ίδιο συγκριτικό στατιστικό δείκτη (π.χ. λόγος σχετικών πιθανοτήτων [odds ratios]) Είναι συγκρίσιμες ως προς το κύριο ερώτημα

Πηγές δεδομένων Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, ONCOLINK, Google Scholar) Clinical Trial Registration (ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform, Current Controlled Trials and Australian New Zealand Clinical Trials Registry, EU Clinical Trials Registry) Ειδικοί επί του θέματος Αρχεία περιλήψεων από σημαντικά συνέδρια, διατριβές Αναφορές και βιβλιογραφία σχετικών δημοσιεύσεων Ιδιωτικοί και κρατικοί οργανισμοί έρευνας Φαρμακοβιομηχανίες

Ανάλυση δεδομένων Σταθερές επιδράσεις (fixed effects)  Αποτελέσματα των διαφορετικών μελετών διαφέρουν μεταξύ τους μόνο από τύχη  Ισχύει αν δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια  Στάθμιση w=1/v  Ακρίβεια  Μέθοδος κατά Mantel-Haenszel, Peto, Αντίστροφης διακύμανσης (Inverse variance)

Ανάλυση δεδομένων Τυχαίες επιδράσεις (random effects)  Τα αποτελέσματα δεν είναι ομοιογενή αλλά προέρχονται με τυχαίο τρόπο από ένα μεγαλύτερο πληθυσμό αποτελεσμάτων  Συνυπολογίζει στις εκτιμήσεις την ετερογένεια τ 2  Στάθμιση w=1/τ 2 +v  Μέθοδος κατά DerSimonian & Laird

Ετερογένεια  Ελέγχεται με τη δοκιμασία Cochran Q και υπάρχει σημαντική ετερογένεια αν P<0.10  Εκτιμάται και με το δείκτη ασυνέπειας Ι 2 (0 – 100%) Higgins et al. BMJ 2003 Ι 2 = 25% μικρή Ι 2 = 50% μέτρια Ι 2 = 75% μεγάλη  Τα αποτελέσματα των 2 μοντέλων συμπίπτουν όταν δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια

Παρουσίαση δεδομένων Διάγραμμα ροής (flow-diagram) Δημογραφικά στοιχεία κάθε μελέτης (π.χ. φύλο, ηλικία, φυλή, διάρκεια, κ.ο.κ.) Δενδρόγραμμα (Forest plot): Γραφική απεικόνιση των αποτελεσμάτων των επιμέρους μελετών και του συνοπτικού αποτελέσματος από την Μ-Α

Διάγραμμα ροής Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses the PRISMA statement. BMJ 2009

Lancet Infect Dis 2011

Δεν είναι αποτελεσματική

Αλλά ούτε και ασφαλές

Τυπικά σφάλματα Μ-Α Σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης (time lag bias) Σφάλμα γλώσσας (language bias) Σφάλμα επιλεκτικής παρουσίασης (selective reporting bias) Σφάλμα τοποθεσίας (location bias) Σφάλμα αναφοράς (citation bias) Σφάλμα πολλαπλής δημοσίευσης (multiple [duplicate] publication bias)

Σφάλμα δημοσίευσης Συστηματική επιλογή μελετών προς δημοσίευση ανάλογα με το αποτέλεσμα Συνήθως δημοσιεύονται οι μελέτες με “θετικά” αποτελέσματα Μικρές “αρνητικές” μελέτες δεν δημοσιεύονται  Ανίχνευση με το διάγραμμα ανεστραμμένου χωνιού (funnel plot)

Funnel plot Συμμετρικό άρα δεν υπάρχει σφάλμα δημοσίευσης Ασυμμετρία λείπουν οι μικρές “αρνητικές” μελέτες

Πηγές ασυμμετρίας Σφάλματα αναφοράς (Reporting biases) Σφάλμα δημοσίευσης Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης Σφάλμα τοποθεσίας (σφάλμα γλώσσας, πολλαπλών δημοσιεύσεων) Επιλεκτική αναφορά έκβασης και αποτελεσμάτων Κακή ποιότητα μελετών Λανθασμένος σχεδιασμός Ανεπαρκής ανάλυση Νοθεία Πραγματική ετερογένεια Ανάλογα με το μέγεθος της μελέτης αλλάζουν και οι επιδράσεις Τεχνητός Λόγω δειγματοληπτικής μεταβλητότητας Τύχη Χρήση δοκιμασιών ασυμμετρίας (Begg, Egger, Harbord, Rücker)

Σφάλμα δημοσίευσης Hopewell et al., Cochrane Database Syst Rev. 2009

Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης Καθυστέρηση στην ολοκλήρωση μιας μελέτης Καθυστέρηση από την ολοκλήρωση μιας μελέτης μέχρι την κατάθεση για δημοσίευση Καθυστέρηση από την κατάθεση της μελέτης μέχρι τη δημοσίευση

Ποιότητα των δεδομένων Σκουπίδια μπαίνουν, σκουπίδια βγαίνουν (garbage-in, garbage-out) Aξιολόγηση της ποιότητας και του κινδύνου σφάλματος στις μελέτες Προτιμούνται οι τυχαιοποιημένες μελέτες (ΤΚΔ/RCT) από τις περιγραφικές μελέτες (observational)

Αξιολόγηση της ποιότητας και του κινδύνου σφάλματος

Εγγραφή Πρωτοκόλλου

Πλεονεκτήματα Μ-Α Αυξάνει τη στατιστική ισχύ Μειώνει την αβεβαιότητα για το μέγεθος ενός αποτελέσματος Πρωτογενής μελέτη (original research article) Ποσοτικοποιεί την ετερογένεια Αναγνωρίζει αν υπάρχει αρκετή τεκμηρίωση ή ότι υπάρχει ανάγκη για περισσότερη απόδειξη Ανιχνεύει τις πηγές συστηματικών σφαλμάτων

Μειονεκτήματα Μ-Α Απαιτεί χρόνο και πολύ κόπο Σύγκριση “μήλα με πορτοκάλια” Ερευνητική ατζέντα είναι περιορισμένη Haidich et al JCE 2013 Συνεχή απειλή του σφάλματος επιλογής  Αρνητικές και μη σημαντικές μελέτες που δεν βρέθηκαν  Αποτελέσματα μελετών με αρνητικά και μη σημαντικά αποτελέσματα που δεν αναφέρθηκαν

Tελευταίες εξελίξεις Μετα-επιδημιολογική μελέτη (meta-epidemiological study) Μετα-ανάλυση πολλαπλών παρεμβάσεων (multiple- treatments meta-analysis [MTM], network meta- analysis, mixed treatment comparisons [MTC]) Ανασκόπηση τύπου ομπρέλας (umbrella review)

Σύγκριση αποτελεσμάτων από τυχαιοποιημένες και μη τυχαιοποιημένες μελέτες Ioannidis, Haidich, et al, JAMA 2001

Από 499 Μ-Α το 2010 >80% ήταν περιορισμένης ατζέντας Περίπου το 50% αναφερόταν σε συγκεκριμένες δραστικές ουσίες και το 15% σε μόνο μια δραστική ουσία Οι Μ-Α ατομικών δεδομένων (IPD) συνήθως αναφερόταν σε συγκεκριμένες δραστικές ουσίες και στην πλειοψηφία χρηματοδοτούταν από τη βιομηχανία

Βιβλιογραφία Haidich AB, et al. Most meta-analyses of drug interventions have narrow agendas and many focus on specific agents. J Clin Epidem 2013 Liberati A, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ, J Clin Epidem, Ann Int Med, PLOS Medicine 2009 Moher D, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ, J Clin Epidem, Ann Int Med, PLOS Medicine 2009 Stroup DF et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology (MOOSE). A proposal of reporting. JAMA 2000;283: (Enhancing the Quality and Transparency of health Research)

Στατιστικά προγράμματα RevMan (Cochrane) STATA (metan) SPSS (με τη χρήση macros) R (meta) Comprehensive meta-analysis Meta-analyst