Βαγγέλης Ευαγγέλου Εργαστήριο Υγιεινής και Επιδημιολογίας Μετα-ανάλυση Βαγγέλης Ευαγγέλου Εργαστήριο Υγιεινής και Επιδημιολογίας

Τι είναι μετα-ανάλυση Ερευνητικός σχεδιασμός που στοχεύει στην ποσοτική σύνθεση δεδομένων απο διάφορες μελέτες

Εκθετική αύξηση μετα-αναλύσεων Έχουμε 10.000.000 άτομα που δημοσιεύουν επιστημονικά άρθρα Για κάθε ερώτημα, πολλοί επιστήμονες μπορεί να έχουν πανομοιότυπες ή παρόμοιες ιδέες Πολλά επιστημονικά ερωτήματα δεν απαντώται τεκμηριωμένα

Αντικρουόμενα αποτελέσματα The mortality and hospital readmission rates were not significant different in the two groups. This also applied to the incidence of cardiac failure, exception dyspnoea, and frequency of ventricular ectopic beats (Reynolds and Whitlock) Until the results of further trials are reported long-term beta-adrenoceptor blockade is recommended after uncomplicated anterior myocardial infraction (Multicentre International Study) The trial was designed to detect a 50% reduction in mortality and this was not shown. The non-fatal reinfraction rate was similar in both groups (Baber et al.) We conclude that long-term treatment with timolol in patients surving acute myocardial infraction reduces mortality and the rate of reinfraction (The Norwegian Multicentre Study Group)

Χαρακτηριστικά τεκμηριωμένης πρακτικής Evidence Based X Συστηματική προσέγγιση στην πληροφορία Η πληροφορία είναι ισχυρότερη από την γνώμη Δίνει προσοχή στο σχεδιασμό των μελετών και στα πιθανά σφάλματα Έμφαση δίνεται στη σύνθεση των δεδομένων από διάφορες μελέτες

In an ideal world ….in which shared decision making is practiced with impunity, health care providers need—at their fingertips—an appreciation and understanding of (as well as access to) the best available evidence for the main medical conditions they see on a day-to-day basis. James McCormack and Mike Allan BMJ Clinical Evidence Blog

In the real world Shear boredom: Most of us have sat through seemingly endless epidemiology lectures on critical appraisal and pondered, “Is this what conscience sedation feels like?” Shear confusion: That complex undergraduate statistic course you barely passed that bore little resemblance to anything remotely practical. Shear frustration: There are 100s of “evidence-based” clinical practice guidelines which are sometimes longer than War and Peace; and you hear that to keep up with the medical literature you need to read for 21 hours a day, and you have never had that much free time in one month, let alone a single day! James McCormack and Mike Allan BMJ Clinical Evidence Blog

Ιεράρχηση τεκμηρίων

Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-ανάλυση

Οι μετα-αναλύσεις λαμβάνουν τις περισσότερες αναφορές

Γιατί κάνουμε μετα-ανάλυση Για να βελτιώσουμε την ισχύ μείωση των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων Για να αξιολογήσουμε την ετερογένεια Για να εξηγήσουμε την ετερογένεια Για να ανακαλύψουμε και να διορθώσουμε τυχόν συστηματικά σφάλματα

Βήματα μετα-ανάλυσης Καθορίζουμε το κλινικό ερώτημα Εντοπίζουμε τις μελέτες Επιλέγουμε τις κατάλληλες μελέτες Αξιολογούμε την ποιότητα των μελετών (?) Εξάγουμε τα δεδομένα Αναλύουμε και παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα Ερμηνεύουμε τα αποτελέσματα

Αναδρομική και προοπτική μετα-ανάλυση Αναδρομική(;) μετα-ανάλυση Αναδρομικές συνολικές εκτιμήσεις δεδομένων Υπάρχει η δυνατότητα προοπτικής ενημέρωσης Προοπτική μετα-ανάλυση Ένα συνολο μελετών σχεδιάζεται εκ των προτέρων και τα αποτελέσματά τους θα αναλυθούν στο μέλλον ως μια μετα-ανάλυση

Μοντέλα για την σύνθεση δεδομένων Μοντέλα σταθερών επιδράσεων Υποθέτουμε ότι τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ τους μόνο από τύχη Μοντέλα τυχαιών επιδράσεων Τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ τους και προέρχονται απο κάποιον πληθυσμό αποτελεσμάτων Σύνθεση p-values

Μοντέλα σταθερών επιδράσεων Τυχαίο σφάλμα

Μοντέλα τυχαίων επιδράσεων Τυχαίο σφάλμα Ετερογένεια

Διάγραμμα δάσους (forest plot) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης Συνολικό μέγεθος επίδρασης και 95% ΔΕ Μέγεθος επίδρασης

Αθροιστική μετα-ανάλυση Το συνολικό αποτέλεσμα μιας μετα-αναλύσης υπολογίζεται με τη διαδοχική προσθήκη νέων δεδομένων σύμφωνα με μια σειρά (συνήθως χρονολογία εμφάνισης των δεδομένων)

Παράδειγμα ανανέωσης αποτελεσμάτων μετα-ανάλυσης

Τι μπορούμε να συνθέσουμε Ενδεικτικά παραδείγματα Διχότομα δεδομένα OR, HR, RR, ποσοστά, κοκ Συνεχή δεδομένα Συντελεστές παλινδρόμησης b, SMD, κοκ

ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ

Γιατί κάνουμε μετα-ανάλυση Για να βελτιώσουμε την ισχύ Για να αξιολογήσουμε την ετερογένεια Για να εξηγήσουμε την ετερογένεια Για να ανακαλύψουμε και να διορθώσουμε τυχόν συστηματικά σφάλματα

Ετερογενεία Cochran’s Q: Εξετάζει εάν υπάρχει ή όχι ετερογένεια Μικρή ισχύς όταν έχουμε <30 μελέτες P<0.1 I2 (Q-df/Q): Είναι ανεξάρτητο από τον αριθμό των μελετών Είναι το ποσοστό της μεταβλητότητας μεταξύ των μελετών που εξηγείται πέρα απο την τύχη 0-25% μικρή ετερογένεια, 25-50% μέτρια, 50-75% μεγάλη, >75% πολύ μεγάλη t2

Πηγές ετερογένειας Κλινική Στατιστική Συμμετέχοντες, παρέμβαση, έκβαση, σχεδιασμός, διεκπεραίωση μελέτης Στατιστική Μεγαλύτερη διακύμανση αποτελεσμάτων από όση αναμένεται από τύχη και μόνο

Παραδείγματα ετερογένειας

Αν υπάρχει ετερογένεια Αποφυγή σύνθεσης των αποτελεσμάτων Συνυπολογισμός της με τη χρήση μοντέλων τυχαίων επιδράσεων Διερεύνηση αιτιών Αναλύσεις ευαισθησίας Μετα-παλινδρόμηση

Απουσία ετερογένειας Απουσία στατιστικής ετερογενείας δεν σημαίνει πάντοτε απουσία κλινικής και βιολογικής ετερογενένειας Σχέδον πάντοτε θα υπάρχει μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των ασθενών

Αβεβαιότητα των εκτιμητών ετερογένειας ΠΡΟΣΟΧΗ: Το I2 δεν είναι ένας σημειακός εκτιμητής, έχει 95% ΔΕ

Γιατί κάνουμε μετα-ανάλυση Για να βελτιώσουμε την ισχύ Για να αξιολογήσουμε την ετερογένεια Για να εξηγήσουμε την ετερογένεια Για να ανακαλύψουμε και να διορθώσουμε τυχόν συστηματικά σφάλματα

Συχνά σφάλματα Συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης Καθυστέρηση στη δημοσίευση μιας μελέτης που δεν έχει στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα σε σχέση με κάποια που έχει Καθυστέρηση από τη λήξη παρακολούθησης των ασθενών εώς την κατάθεση των αποτελεσμάτων προς δημοσίευση Καθυστέρηση από την κατάθεση της εργασίας εώς τη δημοσίευση Σφάλμα του πύργου της Βαβέλ

Τυπικά σφάλματα μετα-αναλύσεων Σφάλμα δημοσίευσης Συστηματική δημοσίευση (ή μη) των μελετών ανάλογα με τα αποτελέσματα τους Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης Πολύ γρήγορη ή καθυστερημένη δημοσίευση των μελετών ανάλογα με τα αποτελέσματα τους Σφάλμα πύργου της Βαβέλ Συστηματικός αποκλεισμός δεδομένων που δημοσιεύονται σε γλώσσες διαφορετικές απο την αγγλική Σφάλμα επιλεκτικής αναφοράς Επιλεκτική αναφορά μέρους των αποτελεσμάτων με προτίμηση στα πιο θεαματικά

Fig 1 Example of symmetrical funnel plot. Fig 1 Example of symmetrical funnel plot. The outer dashed lines indicate the triangular region within which 95% of studies are expected to lie in the absence of both biases and heterogeneity (fixed effect summary log odds ratio±1.96×standard error of summary log odds ratio). The solid vertical line corresponds to no intervention effect Sterne J A C et al. BMJ 2011;343:bmj.d4002 ©2011 by British Medical Journal Publishing Group

Fig 2 Illustration of funnel plot asymmetry due to heterogeneity, in the form of three distinct subgroups of studies. Fig 2 Illustration of funnel plot asymmetry due to heterogeneity, in the form of three distinct subgroups of studies. Funnel plot including all studies (top left) shows clear asymmetry (P<0.001 from Egger test for funnel plot asymmetry). P values for each subgroup are all >0.49. Sterne J A C et al. BMJ 2011;343:bmj.d4002 ©2011 by British Medical Journal Publishing Group

No het, no bias 16,7,6,17 No het, yes bias 19 4 13 11 Yes het, no bias 20 3 9 1 Yes het yes bias 22 8 12 21 Fig. 4 The 22 plots from the questionnaire, reduced. Above each plot were the choices “yes,” “no,” and “maybe.” Norma Terrin , Christopher H. Schmid , Joseph Lau In an empirical evaluation of the funnel plot, researchers could not visually identify publication bias Journal of Clinical Epidemiology, Volume 58, Issue 9, 2005, 894 - 901

Στατιστικοί έλεγχοι για σφάλματα Egger’s test Begg and Mazumbar test Harbord’s test Στις περισσότερες των περιπτώσεων οι έλεγχοι αυτοί δεν έχουν μεγάλη ισχύ