ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ Εξετάζει τις διάφορες παραμέτρους της αλληλεπίδρασης ουσιών του περιβάλλοντος με τον οργανισμό.

Ξενοβιοτικές Ουσίες n Ξενοβιοτικές ουσίες είναι οι ουσίες του περιβάλλοντος με τις οποίες έρχεται σε επαφή το σώμα.

ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ n Μετά τη χορήγηση μιας ξενοβιοτικής ουσίας, η συμπεριφορά του οργανισμού του ζώου ή του ανθρώπου εξαρτάται κυρίως από τα χημικά χαρακτηριστικά της ουσίας πχ διαλυτότητα. n Η τοξικοκινητική εξετάζει την απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό και απομάκρυνση της ξενοβιοτικής ουσίας από τον οργανισμό.

1. Απορρόφηση n Ξενοβιοτικές ουσίες επιδρούν στον οργανισμό και ο οργανισμός σε αυτές. n Ξενοβιοτικές ουσίες είναι ευαίσθητες στο περιβάλλον που θα βρεθούν πχ το pH επιφέρει αλλαγές στα χημικά χαρακτηριστικά των φαρμάκων, τα οποία με τη σειρά τους επιδρούν στη συμπεριφορά των φαρμάκων (πχ διαλυτότητα). n Πλειοψηφία ξενοβιοτικών ουσιών απορροφάται με παθητική διάχυση.

Επίδραση του pH (1) n Πρέπει να εξετασθούν: η επίδραση του pH του περιβάλλοντος που βρίσκεται η ξενοβιοτική ουσία, το φορτίο της ουσίας, η ικανότητα της ουσίας να διαπερνά τις κυτταρικές μεμβράνες. n Η δράση της ξενοβιοτικής ουσίας εξαρτάται από την απορρόφησή της, η οποία εξαρτάται από τη δυνατότητα διεύλευσης από τις κυτταρικές μεμβράνες.

Επίδραση του pH (2) n Εξ αιτίας της λιποειδικής φύσης των μεμβρανών, ο ρυθμός της παθητικής διάχυσης εξαρτάται από τη λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου. n Μόρια με ηλεκτρικό φορτίο δεν είναι λιποδιαλυτά, έτσι όποιες αλλαγές σε ένα αφόρτιστο μόριο ουσίας το κάνουν φορτισμένο, μειώνουν ταυτόχρονα την ικανότητά του να διαπερνά τις κυτταρικές μεμβράνες.

Επίδραση του pH (3) n Διαχωρισμός στομάχου με το γαστρικό επιθήλιο με λιποειδική μεμβράνη. Αν ένας οργανισμός έχει τραφεί με τροφή που περιέχει ταννικό οξύ, το οποίο κατανέμεται ανάλογα με τη διαφορά συγκέντρωσης, με την προϋπόθεση ότι μόνο η μη ιονισμένη μορφή θα περάσει τη μεμβράνη. Πόσο από το ταννικό οξύ (με pKa= 3.5) θα κατανεμηθεί στο στομάχι όπου το pH είναι 3.0 και στο γαστρικό επιθήλιο όπου το pH είναι 7.4.

Επίδραση του pH (4)

Επίδραση του pH (5) n Στο επιθήλιο η ουσία βρίσκεται 7900 φορές περισσότερο σε ιονισμένη μορφή, ενώ στο στομάχι περίπου τριπλάσια συγκέντρωση έχει η μη ιονισμένη από την ιονισμένη. Άρα πρακτικά απορροφάται από το στομάχι στα επιθηλιακά κύτταρα και δεν μπορεί να γυρίσει πίσω.

Επίδραση του pH (6)

Απορρόφηση ξενοβιοτικών ουσιών από γαστρεντερικό σωλήνα n Η επιφάνεια απορρόφησης του λεπτού εντέρου, εξ αιτίας των λαχνών, είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτή του στομάχου. Ακόμα και όξινες ουσίες που έχουν χαμηλό pKa, απορροφώνται σε παραδεκτό βαθμό και από το έντερο. Η λιποδιαλυτότητα, μπορεί επίσης να επηρεάσει την απορρόφηση, ανεξάρτητα από το pKa. Πχ ατροπίνη, γκριζεοφουλβίνη. n Μερικές ξενοβιοτικές ουσίες απορροφώνται από κύτταρα με μηχανισμούς ενεργού μεταφοράς. Πχ 5-φλουορουρακίλη.

Πρώτο πέρασμα από το ήπαρ και επαναρρόφηση n Ξενοβιοτικές ουσίες που απορροφώνται από γαστρεντερικό σωλήνα, μεταφέρονται στο ήπαρ πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία. Στο ήπαρ, μεταβολίζονται γρήγορα και σε μεγάλο ποσοστό αδρανοποιούνται χωρίς να φτάσουν στο υπόλοιπο σώμα. Αυτή η απώλεια λέγεται αποτέλεσμα του πρώτου περάσματος (first pass effect). n Έτσι, ορισμένες ουσίες είναι δραστικές όταν ενεθούν στον οργανισμό ενώ είναι αδρανείς όταν ληφθούν από το στόμα.

Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση φαρμάκων n pH/pKa n Επιφάνεια του απορροφώντος οργάνου n Λιποδιαλυτότητα n Μηχανισμοί ενεργού μεταφοράς n Μεταβολισμός πρώτου περάσματος n Εντερο-ηπατική κυκλοφορία n Ενδογενής χλωρίδα

2. Κατανομή (1) n Ο ρυθμός μετακίνησης της ξενοβιοτικής ουσίας από την κυκλοφορία προς τους ιστούς, εξαρτάται κυρίως από τη ροή του αίματος προς το συγκεκριμένο ιστό καθώς και από τη δυνατότητα διέλευσης του αίματος από τον ιστό. n Η διέλευση ουσιών από ενδοκρινείς αδένες, εγκέφαλο, ήπαρ, νεφρούς, γαστρεντερικό σύστημα και καρδιά γίνεται ταχύτατα, και στα όργανα αυτά πηγαίνει το 80% του αίματος.

Κατανομή (2) n Η διέλευση ουσιών στους υπολοίπους ιστούς, που αποτελούν και τον κύριο όγκο του σώματος, γίνεται πολύ αργά και χρειάζεται αρκετός χρόνος για να επέλθει ισορροπία μεταξύ αίματος και ιστών για την ουσία. n Η ανακατανομή της ουσίας από τους ιστούς που το αίμα διέρχεται ταχύτατα προς τους ιστούς που το αίμα διέρχεται αργά, μπορεί να επηρεάσει τη διάρκεια δράσης της ουσίας.

Αιματεγκεφαλικός φραγμός n Τα αγγεία του Κ.Ν.Σ. έχουν ισχυρές συνδέσεις ανάμεσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα, και καλύπτονται από τα αστροκύτταρα. Αυτός ο φραγμός αποκλείει τα ιονισμένα και τα υδατοδιαλυτά μόρια, επιτρέποντας τη διέλευση λιπόφιλων μορίων.

Νεφρική επαναρρόφηση n Επαναρρόφηση ξενοβιοτικών ουσιών στα νεφρικά σωληνάρια με παθητική διάχυση. n Σε αλκαλικά ούρα, ο ιονισμός όξινων φαρμάκων (νιτροφουραντοϊνη, στρεπτομυκίνη) αυξάνεται, άρα η απορρόφησή τους μειώνεται. Η χορήγηση διττανθρακικού νατρίου κάνει τα ούρα αλκαλικά και έτσι αυξάνεται η απέκκριση φαινοβαρβιτάλης και ασπιρίνης όταν αυτές έχουν ληφθεί σε μεγάλες δόσεις.