ΥΠΕΡΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ - ΑΙΤΙΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΝΤΟΥΝΟΥΣΗ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Β’ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

ΟΡΙΣΜΟΣ Υπερνατριαιμίας Ηλεκτρολυτική διαταραχή στην οποία η τιμή του νατρίου (Na+) ορού υπερβαίνει τα 145 mEq/L Διαταραχή ισοζυγίου ύδατος, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις αυξημένης εξωγενούς χορήγησης Na+ Συνοδεύεται πάντοτε από υπερωσμωτικότητα Δηλώνει υπερτονική υπερωσμωτικότητα και προκαλεί πάντοτε κυτταρική αφυδάτωση, τουλάχιστον παροδική

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Υπερνατριαιμίας Σχετικά συχνή διαταραχή, ιδιαίτερα μεταξύ των ηλικιωμένων και των βαρέως πασχόντων ασθενών Ιατρογενής επιπλοκή - οι σοβαρότερες των συνεπειών της είναι συχνά αποτέλεσμα μη καλής ιατρικής αντιμετώπισης Αναδρομική μελέτη 981 ασθενών μονάδας εντατικής θεραπείας: - 9% (90) είχε υπερνατριαιμία - 2% είχε υπερνατριαιμία κατά την εισαγωγή - 7% εμφάνισε κατά τη διάρκεια τη νοσηλείας Lindner et al, Am J Kidney Dis 2007

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Υπερνατριαιμίας Κατανομή του ολικού Η2Ο του σώματος στα διάφορα διαμερίσματα (ενήλικας 70 kgr) Ολικό Η2Ο σώματος = 60% ΣΒ Ενδοκυττάριος χώρος = 40% ΣΒ Εξωκυττάριος χώρος = 20% ΣΒ Διάμεσο υγρό = 16%ΣΒ Πλάσμα = 4% ΣΒ Το Νa+ αποτελεί το κύριο κατιόν, από το οποίο εξαρτάται η υπερωσμωτικότητα Δημιουργεί οσμωτική κλίση, που προκαλεί μετακίνηση ύδατος από τον ενδοκυττάριο χώρο στον εξωκυττάριο χώρο

Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΩΣΜΩΤΙΚΟΤΗΤΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ Η ωσμωτικότητα διαλύματος καθορίζεται από τον αριθμό των διαλυτών ουσιών ανά Kg ύδατος Τα βασικά εξωκυττάρια ωσμώλια είναι: Νa+, γλυκόζη και ουρία Posm~ 2 x plasma [Na+] + Ουρία / 6 + Γλυκόζη / 18 φ.τ.: 280-290 mOsm/kg Posm= ωσμωτικότητα πλάσματος Φυσιολογικά, η ωσμωτική πίεση του ορού παρουσιάζει μικρές μεταβολές της τάξης του 1-2%, παρά τις μεγάλες διακυμάνσεις στην πρόσληψη διαλυτών ουσιών και Η2Ο

Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΥΠΕΡΩΣΜΩΤΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Καταστάσεις όπου η σχέση διαλυτών ουσιών προς το ολικό ύδωρ είναι αυξημένη Αίτια: Υπερνατριαιμία Ενδογενείς διαλυτές ουσίες (ουρία, γλυκόζη) Εξωγενή ωσμώλια (παρεντερική διατροφή, υπέρτονοι νατριούχοι οροί, δηλητηρίαση με αιθανόλη)

Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Αμυντικοί μηχανισμοί ενάντια στην υπερνατριαιμία αποτελούν: - η διέγερση της ADH (προκαλεί απέκκριση Η2Ο, δρώντας στα αθροιστικά σωληνάρια του νεφρού) - της δίψας μέσω υποθαλαμικών ωσμωϋποδοχέων Η έκκριση της ADH, όταν Posm>275 - 285mOsm/kg, ενώ η ουδός της δίψας είναι υψηλότερη (~2-5 mosm/kg) Αν και η έκκριση της ADH είναι πρώιμη, το αίσθημα της δίψας παρέχει τη βασική προστασία ενάντια στην υπερνατριαιμία

Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Παθοφυσιολογία Υπερνατριαιμίας ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Posm = 280-290 mOsm/kg H20 Διέγερση Δίψας Συμπύκνωση Ούρων Διέγερση απελευθέρωσης ADH Διαταραχή συμπυκνωτικής ικανότητας ούρων + ανεπαρκής πρόσληψη Η2Ο ΥΠΕΡΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ

Εξωκυττάριος και Ενδοκυττάριος χώρος σε φυσιολογικές συνθήκες και καταστάσεις υπερνατριαιμίας Adrogue & Madias, NEJM 2000

ΑΙΤΙΑ Υπερνατριαιμίας Κατάσταση ελλείμματος ύδατος σε σχέση με τις αποθήκες Na+ του οργανισμού: - απώλεια ύδατος ή - προσθήκη υπέρτονου Na+ Διαταραχή των κύριων αμυντικών μηχανισμών ενάντια στην απώλεια ύδατος και την υπερωσμωτικότητα: - αίσθημα της δίψας - συμπυκνωτική ικανότητα των νεφρών Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος αποτελεί το αίτιο της υπερνατριαιμίας

ΑΙΤΙΑ Υπερνατριαιμίας Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος (σε συνδυασμό με διαταραχή της δίψας ή αδυναμία πρόσβασης σε νερό) Ενδοκυττάρια μετακίνηση ύδατος Αυξημένη πρόσληψη ή χορήγηση νατρίου

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος Άδηλες απώλειες (έντονη εφίδρωση, εγκαύματα, λοιμώξεις αναπνευστικού) Απώλειες από το γαστρεντερικό - Ωσμωτική διάρροια (λακτουλόζη, δυσαπορρόφηση, γαστρεντερίτιδες) Απώλειες από τους νεφρούς - Κεντρικός άποιος διαβήτης - Νεφρογενής άποιος διαβήτης - Ωσμωτική διούρηση (γλυκόζη, μαννιτόλη) - Διουρητικά της αγκύλης - Μετα-αποφρακτική διούρηση - Πολυουρική φάση οξείας σωληναριακής νέκρωσης Υποθαλαμικές διαταραχές - Πρωτοπαθής υποδιψία - Επανατοποθέτηση ωσμωστάτη σε περίσσεια αλατοκορτικοειδών - Υπερνατριαιμία με απώλεια λειτουργίας ωσμωϋποδοχέων

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΑΔΗΛΕΣ ΑΠΩΛΕΙΕΣ Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΑΔΗΛΕΣ ΑΠΩΛΕΙΕΣ Φυσιολογική ημερήσια απώλεια καθαρού Η2Ο και υπότονων υγρών μέσω του δέρματος και των αναπνευστικών οδών: 800 – 1000 ml Καταστάσεις με αύξηση των άδηλων απωλειών σε συνδυασμό με ανεπαρκή εξωγενή λήψη Η2Ο (δια/χή δίψας, υπερήλικα άτομα, βαρέως πάσχοντες – κώμα, βρέφη, αδυναμία πρόσβασης σε νερό) - πυρετός - εγκαύματα - λοιμώξεις αναπνευστικού - θυρεοτοξίκωση - υπέρπνοια Ολικό Na+ σώματος = φυσιολογικό Ωσμωτικοτήτα ούρων (Uosm) = πολύ υψηλή

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΑΠΩΛΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ Οι ισότονες απώλειες υγρών από το κατώτερο πεπτικό δεν προκαλούν υπερνατριαιμία Υπότονη απώλεια υγρών από το πεπτικό στην ωσμωτική διάρροια από σορβιτόλη, λακτουλόζη - απώλεια Η2Ο + Na+ (Η2Ο >> Na+ ) - υποβολαιμία,  Na+ ούρων (UNa+ < 20 mmol/L) Χαρακτηριστικό παράδειγμα: ασθενής με κίρρωση ήπατος - ηπατική εγκεφαλοπάθεια , στον οποίο χορηγείται ο δυσαπορρόφητος αυτός δισακχαρίτης με σκοπό… Η συγχορήγηση παρεντερικής διατροφής επιδεινώνει ακόμη περισσότερο την κατάσταση λόγω της πιθανής υπεργλυκαιμίας και της οσμωτικής διούρησης από τη γλυκοζουρία, καθώς και της υπεφόρτωση με λευκώματα.

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΑΠΩΛΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ Ωσμωτική διούρηση (γλυκόζη, μαννιτόλη) Διουρητικά της αγκύλης Μετά-αποφρακτική πολυουρική φάση Πολυουρική φάση της οξείας σωληναριακής νέκρωσης Απώλεια Η2Ο + Na+ (Η2Ο >> Na+ ) Υποβολαιμία,  Na+ ούρων (UNa+ < 20 mmol/L) Κλινικά σημεία υποβολαιμίας: - ορθοστατική υπόταση/ ταχυκαρδία - σύμπτωση των σφαγιτίδων - ελαττωμένη σπαργή του δέρματος - μεταβολή του επιπέδου συνείδησης

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΑΠΩΛΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ Άποιος Διαβήτης (DI) Κεντρικός άποιος διαβήτης (CDI) πλήρη ή μερική αδυναμία έκκρισης της ADH Νεφρογενής άποιος διαβήτης (NDI) έλλειψη απάντησης του νεφρού στη δράση της ADH Συμπτώματα : - πολυουρία – πολυδιψία (μειωμένη επαναρρόφηση Η2Ο από τους νεφρούς και αντιρροπιστικά αυξημένη πρόσληψη) - ευβολαιμία - φυσιολογικό ισοζύγιο Η2Ο και ολικό Na+ (φυσιολογικό αίσθημα δίψας)

Σύνθεση – Μεταφορά – Αποθήκευση ADH

Απώλειες από τους νεφρούς Άποιος Διαβήτης - ADH Ωσμωτικά: - Διέγερση ωσμωϋποδοχέων από ουσίες που δρουν ως ενεργά ωσμώλια προκαλώντας έξοδο Η2Ο από τα κύτταρα (υπέρτονος ορός, μαννιτόλη, όχι ουρία – γλυκόζη) - Ευαίσθητοι σε μεταβολές της Posm 1% Μη ωσμωτικά: - Μείωση του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου αίματος (>7%) - Nαυτία, μετεγχειρητικός πόνος, εγκυμοσύνη Μηχανισμός δράσης: - Αλληλεπίδραση με 3 είδη υποδοχέων συνδεδεμένων με G πρωτεΐνες - Υποδοχέας V2 κύρια εντόπιση ο νεφρός - Δράση της ADH στο «κανάλι ύδατος» - ακουαπορίνη 2 (AQP2) - Αύξηση της διαπερατότητας των αθροιστικών σωληναρίων στο Η2Ο

Κυτταρικοί μηχανισμοί δράσης της ADH Η ADH συνδέεται στους V2 υποδοχείς της βασικοπλάγιας επιφάνειας και ενεργοποιεί τις G πρωτεΐνες, ακολουθεί η είσοδος της AQP2 από τη σωληναριακή επιφάνεια του κυττάρου και τελικά η είσοδος του Η2Ο στα κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου

Διαφορική διάγνωση μεταξύ CDI-NDI-Πρωτοπαθούς Πολυδιψίας Δοκιμασία στέρησης ύδατος Κατάσταση Ωσμωτικότητα ούρων σε στέρηση ύδατος (mOsm/kg H2O) ADH πλάσματος μετά από ενυδάτωση (ng/L) Αύξηση της ωσμωτικότητας των ούρων με χορήγηση ADH Φυσιολογικά >800 >2 Μικρή ή καθόλου Πλήρης CDI <300 Μη προσδιορίσιμη Συνεχώς αυξημένη Μερικός CDI 300-800 <1.5 Αύξηση >10% NDI <300-500 >5 Πρωτοπαθής πολυδιψία >500 <5

Απώλειες από τους νεφρούς CDI - Αίτια Συγγενής (αυτοσωματικός επικρατών ή υπολειπόμενος) Επίκτητος Ιδιοπαθής Μετα-τραυματικός Νευροχειρουργικές επεμβάσεις (υποφυσεκτομή) Χωροκατακτητικές βλάβες: κύστεις, νεοπλάσματα (κρανιοφαρυγίωμα, όγκοι της υπόφυσης, μεταστατικοί όγκοι) ιστιοκύτωση Χ, φυματίωση, σαρκοείδωση Ανευρύσματα Υποξία ή ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια Μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα Guillain-Barre σύνδρομο

Απώλειες από τους νεφρούς NDI - Αίτια Συγγενής (φυλοσύνδετος, αυτοσωματικός υπολειπόμενος – επικρατών) Επίκτητος Υπερασβεστιαιμία ή υποκαλιαιμία Φαρμακογενής (λίθιο, δεμεκλοκυκλίνη, αμφοτερικίνη Β, διουρητικά, ανταγωνιστές των υποδοχέων της βαζοπρεσσίνη V2) Νεφρική νόσος (πχ, κυστική νόσος του μυελού) Δρεπανοκυτταρική νόσος Αμυλοείδωση Σύνδρομο Sjogren Κύηση (2ο τρίμηνο)

Αίτια - μηχανισμοί πρόκλησης του επίκτητου NDI Δ/χή της τονικότητας μυελώδους διάμεσης μοίρας Διαταραχή στην παραγωγή του cAMP Μειωμένη δράση της AQP-2 Άλλος μηχανισμός Νεφρική νόσος + Δ/χή του V2 Υπερασβεστιαιμία - Υποκαλιαιμία Λίθιο Δρεπανοκκυταρική νόσος Δεμεκλοκυκλίνη Εγκυμοσύνη (2ο τρίμηνο) Παραγωγή βαζοπρεσσινάσης από τον πλακούντα

Απώλειες από τους νεφρούς NDI - Υπερασβεστιαιμία - Υποκαλιαιμία - Αναστρέψιμη μορφή NDI (1-2 w) μετά τη διόρθωση της ηλεκτρολυτικής διαταραχής - Διαταραχή συμπυκνωτικής ικανότητας των ούρων όταν: [Ca2+] >11 mg/dl - Παθοφυσιολογία: - δ/χή της τονικότητας της μυελώδους διάμεσης μοίρας - δ/χή της παραγωγής του cAMP Υποκαλιαιμία - Διαταραχή συμπυκνωτικής ικανότητας όταν [Κ+] <3mEq/L - Παθοφυσιολογία: - δ/χή της τονικότητας μυελού, δ/χή συστήματος αντιρρόπων ροών - δ/χή της παραγωγής του cAMP - μειωμένη δράση της AQP2 - πιθανή άμεση διέγερση του μηχανισμού της δίψας

Απώλειες από τους νεφρούς NDI – Λίθιο – Διουρητικά αγκύλης - Επιπολασμός: 20% ασθενών (30% υποκλινική μορφή) - Εμφάνιση πολυουρίας σε 8-12 w - Συνήθως, αναστρέψιμη δράση (εξαίρεση η παρατεταμένη λήψη) - Μηχανισμός: είσοδος Li στα αθροιστικά σωληναριακά κύτταρα (μέσω αυλικών διαύλων Na+), δ/χή παραγωγής cAMP, δ/χή ρύθμιστικής ικανότητας ADH στη διαπερατότητα του H2O Διουρητικά αγκύλης - Παρεμπόδιση της επαναρρόφησης NaCl στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle - Βραχεία δράση και εφικτή η αντικατάσταση της απώλειας ύδατος με per os λήψη

Απώλειες από τους νεφρούς NDI – Νεφρική νόσος Χρόνια – Οξεία νεφρική νόσος: Μείωση συμπυκνωτικής ικανότητας ούρων λόγω: - ωσμωτικής διούρησης από αυξημένη απέκκριση διαλυτών ουσιών στους λειτουργικούς νεφρώνες - μειωμένη σωληναριακή απαντητικότητα στην ADH - δ/χή του μηχανισμού αντιρρόπων ροών σε νοσήματα που επηρεάζουν τη μυελώδη μοίρα του νεφρού (χρόνια πυελονεφρίτιδα, νεφροπάθεια από αναλγητικά) - διαταραχή του V2 υποδοχέα Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας Umax (ισοωσμωτική ή ελαφρώς υποωσμωτική συγκριτικά με το πλάσμα)

Αίτια 1. Μη αναπληρούμενη απώλεια ύδατος ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Πρωτοπαθής υποδιψία - Κοκκιωματώδεις νόσοι: σαρκοείδωση, φυματίωση - Μικρή μείωση του ολικού Η2Ο του σώματος - Αμετάβλητο ολικό Νa+ - Η έντονη χορήγηση υγρών αποκαθιστά τα επίπεδα Νa+ ορού και την συμπυκνωτική ικανότητα των νεφρών στο φυσιολογικό Επανατοποθέτηση ωσμωστάτη σε περίσσεια αλατοκορτικοειδών Υπερνατριαιμία με απώλεια λειτουργίας ωσμωϋποδοχέων - Η φόρτιση με Η2Ο δεν αποκαθιστά την υπερνατριαιμία - Αναστολή έκκρισης της ADH λόγω εκλεκτικής βλάβης των υποθαλαμικών ωσμωϋποδοχέων, που αναγνωρίζουν το αυξημένο επίπεδο του Νa+ ορού ως φυσιολογικό

Αίτια 2. Ενδοκυττάρια μετακίνηση ύδατος - Σπασμοί ή υπέρμετρη άσκηση - Ραβδομυόλυση Παροδική υπερνατριαιμία, με αύξηση της συγκέντρωσης του Na+ έως και 10-15 mΕq/L Αίτιο της μετακίνησης του ύδατος μέσα στα κύτταρα, η αύξηση της ενδοκυττάριας πυκνότητας ουσιών που δρουν ωσμωτικά (το γαλακτικό οξύ που προκύπτει από τη διάσπαση του γλυκογόνου λόγω της συνυπάρχουσας γαλακτικής οξέωσης)

Αίτια 3. Κατακράτηση νατρίου (αυξημένη χορήγηση ή πρόσληψη) Αίτια 3. Κατακράτηση νατρίου (αυξημένη χορήγηση ή πρόσληψη) Χορήγηση υπέρτονων διαλυμάτων NaCl ή NaHCO3 - υπέρτονα διαλύματα παρεντερικής διατροφής, - έγχυση υπέρτονου διαλύματος στην ουροδόχο κύστη - θεραπευτική χορήγηση υπέρτονου NaHCO3 (4%, 8,4%) μεταβολική οξέωση υπερκαλιαιμία καρδιοαναπνευστική ανακοπή - αιμοκάθαρση με διάλυμα αυξημένης συγκέντρωσης Νa+ Πρόσληψη νατρίου (λήψη από του στόματος, κατάποση θαλασσινού νερού, λήψη εμετικών δισκίων NaCl)

Αίτια 3. Κατακράτηση νατρίου Αυξημένη πρόσληψη Νa+ Σχεδόν αδύνατη σε φυσιολογικές καταστάσεις, αφού συγχρόνως διεγείρεται το αίσθημα της δίψας με αύξηση της πρόσληψης Η2Ο Σε ενήλικα, η λήψη 4-6 κουταλιών του γλυκού NaCl μπορεί να είναι θανατηφόρος Σε βρέφος, η χορήγηση ενός κουταλιού του γλυκού NaCl, αυξάνει τη συγκέντρωση του Na+ ορού κατά 70 mEq/L Κατάποση θαλασσινού Η2Ο - περιεκτικότητα Νa+: 450-500 mEq/L - ωσμωτική πίεση: 1000-2000 mOsmol/L