ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ: ΝΕΦΡΟΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ: ΝΕΦΡΟΣ (ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ) Ν. Καπερώνης Γ.Ν.Α “Κοργιαλένειο-Μπενάκειο” Ε.Ε.Σ

Complications of Hypertension: Target-Organ Damage Retinopathy Peripheral vascular disease Renal failure LVH, CHD, CHF Hemorrhage, stroke CHD, coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; LVH, left ventricular hypertrophy. JNC VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.

Hypertension is a risk for Renal failure 332,544 men screened for MRFIT § Men with optimal blood pressure was the reference category. Klag MJ, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):13-18.

Hsu CY et al. Arch Intern Med 2005;165:923-928 Elevated Blood Pressure and Risk of End-stage Renal Disease in Subjects Without Baseline Kidney Disease Hsu CY et al. Arch Intern Med 2005;165:923-928

Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis Incident rates Diabetes 44% Other 23% GN 6% Hypertension 27% Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis Diabetes is the major cause of end-stage renal disease (ESRD). Hypertension is the second most common cause. But, a substantial proportion of diabetics will have hypertension (blood pressure > 140/90 mm Hg) as an important contributing factor to their loss of renal function.   Reference: United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases – Division of Kidney, Urologic and Hematologic Diseases. USRDS Coordinating Center operated by the Minneapolis Medical Research Foundation. Internet Address: www.usrds.org United States Renal Data System (USRDS) 2012 Annual Data Report • WWW.USRDS.ORG

Διεθνή δεδομένα Ετήσια επίπτωση ΤΣΧΝΑ 1:2000 υπερτασικούς 6% ατόμων με ιδιοπαθή υπέρταση : ΧΝΝ Κίνδυνος ΤΣΧΝΑ

Χαρακτηριστικά Υπερτασικής Νεφροσκλήρυνσης Μακροχρόνιο ιστορικό υπέρτασης, πριν τη νεφρική νόσο Οχι άλλη αιτία νεφρικής νόσου Λευκωματουρία < 2.5 g/d. Αρνητικό ίζημα ούρων Οχι διαβήτης Βλάβη άλλων οργάνων στόχου (LVH, οφθαλμός) Οικογ. Ιστορικό υπέρτασης, υψηλός κίνδυνος στους Αφρο-Αμερικανούς, εμφάνιση υπέρτασης στα 25-45

Παράγοντες κινδύνου για Υπερτασική Νεφροσκλήρυνση Αφρικανική καταγωγή Σοβαρού βαθμού μακροχρόνια Υπέρταση Οικογ. Ιστορικό υπέρτασης ΧΝΝ Μικροαλβουμινουρία Σακχαρώδης διαβήτης Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας

Καλοήθης νεφροσκλήρυνση

Renal involvement Benign nephrosclerosis Hyalinosis with subendothelial plasma-protein insudation (EM) Arteriolosclerosis, with subintimal hyalinosis

Υαλώδης αρτηριοσκλήρυνση

Καλοήθης νεφροσκλήρυνση

Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

Κακοήθης υπέρταση

leads to formation of pink fibrin -- hence the term "fibrinoid". Malignant hypertension leads to fibrinoid necrosis of small arteries. The damage to the arteries leads to formation of pink fibrin -- hence the term "fibrinoid". Thickening of the arterial wall with malignant hypertension produces a hyperplastic arteriolitis. The arteriole has an "onion skin" appearance

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΠΕΙΡ. ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΟΛΟΣΠΕΙΡ.ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ & ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ ΣΠΕΙΡ. ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΟΛΟΣΠΕΙΡ.ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ & ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΕΝΔΟΣΠΕΙΡ. ΠΙΕΣΗ ΕΣΤΙΑΚΗ ΣΠΕΙΡ/ΝΣΗ ΑΡΤΗΡΙΟΛΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ

* * * * ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ ΓΟΝΙΔΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΥΠΑΘΕΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΑΝΕΠΑΦΩΝ ΝΕΦΡΩΝΩΝ ΣΠΕΙΡ. ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ ΕΣΤΙΑΚΗ ΣΠΕΙΡ/ΝΣΗ ΟΛΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΧΝΑ * * * * ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ

Αχρηστευόμενο (obsolescent) σπείραμα Από ισχαιμικά σπειράματα Collapsus τριχοειδών Απόσυρση σπειραματικού θυσάνου Κολλαγόνο στην κοιλότητα Bowman Συμπαγοποιημένο (solidified) σπείραμα Από υπερτροφικά/FSGS σπειράματα Επιμήκυνση θυσάνου Διάταση τριχοειδών Συμφύσεις (adhesions) με κάψα Bowman Τμηματική σκλήρυνση - Υαλίνωση

Βιώσιμα σπειράματα Ολικά σκληρυμένα Προχωρημένη Υπέρταση Βιώσιμα σπειράματα Ολικά σκληρυμένα Yπερτροφικά / FSGS: 75% Solidified: 58.8% Ισχαιμικά: 11.2% Obsolescent: 42.2% Τα ισχαιμικά πεθαίνουν με ταχύτερο ρυθμό από τα υπερτροφικά GS Hill. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008: 17: 266-70

Λευκοί Αφρο-Αμερικανοί Obsolescent 49% Solidified 20.5% Solidified 51% C. Marcantoni, A. Fogo. J Nephrol 2007; 20: 518-24

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ Διαταραχή αυτορρύθμισης Προθρομβωτικοί μηχανισμοί Μειωμένος αριθμός νεφρώνων Γενετικοί παράγοντες Δυσμεταβολικό σύνδρομο

mean blood pressure (mmHg) ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 40 60 80 100 120 140 160 180 200 mean blood pressure (mmHg) SnRPF Limits of autoregulation SnGFR

Autoregulation Autoregulatory Range Normal ml/min mmHg

Καθοριστές Υπερτασικής Νεφρικής Βλάβης Φορτίο Αρτηριακής Πίεσης Βαθμός μετάδοσης του φορτίου ενδονεφρικά Τοπικοί (επί πλέον της ΑΠ) παράγοντες ευπάθειας Δομικές, λειτουργικές διαφορές αγγείων, σπειράματος Μεσολαβητές (RAS, TGF-β)

ΣΧΕΣΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

Role of Angiotensin II in Renal Disease Pathways TGF-  Ang II Hypertension Efferent constriction The mechanisms leading to renal failure are complex, but activation of RAS can play a major role by increasing systemic BP, by changing renal hemodynamics, and through direct effects on renal tissue. Increased systemic BP, coupled with constriction of efferent arterioles, can lead to glomerular hypertension and ultimately result in proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis. Angiotensin II also increases sodium absorption at the level of the proximal tubule and may promote mesangial cell contraction and renal tubular hypertrophy. Glomerular injuries are characterized by mesangial cell overgrowth and excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins, resulting in occlusion of glomerular capillaries and ultimately progressing to renal failure. The nonhemodynamic effects of angiotensin II on mesangial cells may play a crucial role in development of glomerular injury. Angiotensin II, through stimulation of AT1 receptors, induces the expression of the TGF-b in mesangial cells. TGF-b, in turn, promotes hypertrophy of mesangial cells, increased ECM production, and decreased ECM degradation through induction of PAI-1. As a result of these fibrotic changes, GFR falls and proteinuria increases. Increased rate of proteinuria may be toxic in itself and lead to further glomerulosclerosis. In animal models of renal failure, markers of fibrotic changes in the kidneys were significantly decreased by treatment with either an ACEI or an angiotensin receptor blocker. Glomerular hypertension Proteinuria Extracellular matrix Interstitial fibrosis Focal segmental glomerulosclerosis PG = prostaglandin; NO = nitric oxide. Border WA, Ruoslahti E. Transforming growth factor–beta in disease: the dark side of tissue repair. J Clin Invest. 1992;90:1-7. Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II–mediated cardiovascular and renal disease. Pharmacol Rev. 2001;52:11-33.

AngII TGF-beta injury AngII, TGF-b decrease BMP-5 expression J Nephrol 2011; 24: 647-655 injury infiltration, activation mechanical strain lymphocytes red blood cells macrophages fibroblasts mesangial cells AngII TGF-beta ECM MMP TIMP matrix deposition RENAL FIBROSIS

Arteriolar diameter and mean Glomerular capillary area in aging and hypertensive kidneys. Hill GS et al. Kidney Int 2006; 69: 823-31 Normal FSGS Loss of autoregulation

Στο σύνολο των σκληρυμένων σπειραμάτων Ηλικιωμένοι Νορμοτασικοί Υπερτασικοί FSGS-τύπου: 26.6% 58.8% Η διαταραχή της αυτορρύθμισης ερμηνεύει ένα μέρος μόνο (~60%) της εξέλιξης της νεφροσκλήρυνσης

ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΕ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ (σπειράματα, αγγεία, διάμεσος ιστός) ΠΡΟΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΕ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ (σπειράματα, αγγεία, διάμεσος ιστός)

ADAMTS13—marker of contractile phenotype of arterial smooth muscle cells Immunostaining of arteriolar VSMCs in human kidneys without and with hyalinotic and fibrotic lesions of benign nephrosclerosis (bN): (A) normal arteriole, (B) hyalinosis in the arteriolar wall segment to the right (arrow) and (C) fibrotic lesions with multilamellated appearance (all periodic acid Schiff (PAS) stain, original magnification × 600, scale bar 25 μm). (D) Strong ADAMTS13 immunostaining (brown) in vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells (ECs) of a normal arteriole, (E) strong ADAMTS13 immunostaining of VSMCs in two hyalinotic arterioles, (F) minimal ADAMTS13 immunostaining of VSMCs in fibrotic bN (all immunoperoxidase, original magnification in D and E × 600, scale bar 25 μm; original magnification in F × 400, scale bar 25 μm). (G) Strong sm-MHC immunostaining (brown) in VSMCs of normal arteriole, (H) absent sm-MHC immunostaining of VSMCs in hyalinotic arteriole, (I) strong sm-MHC immunostaining of VSMCs in fibrotic lesion of bN (all immunoperoxidase, original magnification × 600, scale bar 25 μm). (J) Moderate alpha-SMA immunostaining (brown) in vascular VSMCs of normal arteriole, (K) moderate alpha-SMA immunostaining of VSMCs in hyalinotic bN, (L) moderate alpha-SMA immunostaining of VSMCs in fibrotic lesion of bN (all immunoperoxidase, original magnification × 600, scale bar 25 μm). (M) Moderate smoothelin immunostaining (brown) in VSMCs of normal arteriole, (N) minimal smoothelin immunostaining of VSMCs in hyalinotic bN, (O) minimal smoothelin immunostaining of VSMCs in fibrotic bN (all immunoperoxidase, original magnification × 600, scale bar 25 μm). ADAMTS13 lost in benign nephrosclerosis smoothelin Bockmeyer C L et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1871-81

Human nephrosclerosis triggers a hypoxia-related glomerulopathy Neusser M et al. Am J Pathol 2010; 176: 594-607 CXCR4 HIF1α

Nephron Number in Patients with Hypertension Keller G et al. N Engl J Med 2003;348:101-8 Number Normal 46% 133% Hypertension Volume

Αφρο-Αμερικανοί Λευκοί ΟΙ ΑΦΡΟ-ΑΜΕΡΙΚΑΝΟΙ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ‘A PRIORI’ ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΑ Αφρο-Αμερικανοί r=-0.13, p=.38 Λευκοί r=-0.45, p=.004 Hughson MD et al Kidney Int 2006; 69: 671-8

D-αλλήλιο του ACE – αυξημένη δραστηριότητα RAS ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ D-αλλήλιο του ACE – αυξημένη δραστηριότητα RAS Υπερτασική Νεφροσκλήρυνση με βιοψία σε Καυκάσιους N D/D I/D I/I Νεφροσκλήρυνση 37 21 (57%) 10 (27%) 6 (16%) Ομάδα ελέγχου 21 19 (25%) 48 (64%) 8 (11%)

Hypertension in the USA

2008; 40:1175-1184 2008; 40: 1185-1192

Admixture mapping for FSGS, HIVAN, nD-ESRD Winkler CA et al. Semin Nephrol 2010; 30: 111-125

Global distribution of MYH9 E1-E5 haplotypes in the Human Genome Diversity Panel E1 risk haplotype rs 4821480 rs 2032487 rs 4821481 rs 3752462 AA: 60% EA: 4%

MYH9 associations with nephropathies ORs for HIVAN, FSGS, nD-ESRD, HT-ESRD, D-ESRD in 4 studies AA - 2 risk variants MYH9 36% (from 60%) 4%: FSGS 20% HIV (+): cFSGS/HIVAN

Actin-myocin and molecular partners in the podocyte Winkler CA et al. Semin Nephrol 2010; 30: 111-125

Essential hypertension and risk of nephropathy: a reappraisal Murea, Mariana; Freedman, Barry Current Opinion in Nephrology & Hypertension. 19: 235-241, 2010 Classification and postulated mechanisms for the MYH9-associated nephropathies 2nd factor (“hit”) © 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

(APOL1) Gene and Nondiabetic Nephropathy in African Americans Freedman B et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1422-6 FSGS control OR (2 vs 1) G1 risk allele 52% 18% 10.5 (6.0-18.4) rs 73885319 (S342G) rs 60910145 (I384M) G2 risk allele 23% 15% rs 71785313 HA-ESRD G1 * G2 7.3 (5.6-9.5)

Target Organ Damage in African American Hypertension: Role of APOL1 B. Freedman, M. Murea. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 21-28

Pictoral depiction of human adrenergic beta-1 receptor (ADRB1) gene Ser49Gly Gly389Arg Pictoral depiction of human adrenergic beta-1 receptor (ADRB1) gene. The illustration shows the only two common (minor allele frequency >5%) non-synonymous polymorphisms found in humans: Ser49Gly and Arg389Gly. Based on <www.gpcr.org>. AASK participants Fung M M et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3677-3686

KCNMB1 Glu65Lys: Hypothesis for effect on GFR Ca2+ K+ Ca2+ K+ VOCC BK VOCC BK Wild-type Variant b1 subunit (Glu65) b1 subunit (65Lys)    a1 subunit a1 subunit K+ K+ Contracted mesangial or smooth muscle cell Relaxed mesangial or smooth muscle cell : Ca2+ ions  : Inhibition Higher flux Lower flux

KCNMB1 Glu65Lys effect on rate of GFR decline in hypertensive nephrosclerosis (NIDDK AASK) Chen Y et al. Am J Nephrol 2010; 32: 414-24 31%

KCNMB1 Glu65Lys predicts long-term loss of renal function in hypertensive nephrosclerosis (NIDDK AASK) Chen Y et al. Am J Nephrol 2010; 32: 414-24 Log rank p=0.0190 Event: ESRD requiring dialysis or doubling of serum creatinine Cumulative survival E/E E/K+K/K E/K+K/K censored E/K+K/K E/E E/E censored Months after enrollment

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ FF GFR RBF Ινσουλίνη RAS ΣΝΣ λεπτίνη ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ Ινσουλίνη RAS ΣΝΣ λεπτίνη FF GFR RBF Μυελώδης μοίρα ΣΥΜΠΙΕΣΗ ΑΠΟ ΣΠΛΑΧΝΙΚΟ ΛΙΠΟΣ - ΑΥΞΗΣΗ ΕΝΔΟΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Αύξηση διάμεσης θεμέλιας ουσίας (πρωτεογλυκανών-υαλορουνικού) Συμπίεση Thin HENLE και ευθέων αγγείων Αύξηση επαναρρόφησης Na, H2O Σπειράματα Διεύρυνση χώρου Bowman Αύξηση μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας Πάχυνση βασικής μεμβράνης Αύξηση έκφρασης TGFβ

Palatini P et al. Kidney Int 2006; 70: 578-584 Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST Palatini P et al. Kidney Int 2006; 70: 578-584 7.8 years

NEPHROSCLEROSIS with AGE 24h AER Nocturnal SBP, DBP Hypertension The relationship between GFR and age in persons with and without nephrosclerosis.Regression of GFR onto age in persons with nephrosclerosis (solid black line) is similar to that in persons without nephrosclerosis (solid green line). NEPHROSCLEROSIS with AGE 24h AER Nocturnal SBP, DBP Hypertension The relationship between GFR and age in persons with and without nephrosclerosis.Regression of GFR onto age in persons with nephrosclerosis (solid black line) is similar to that in persons without nephrosclerosis (solid green line). Dashed lines represent the 95% CIs. GFR = glomerular filtration rate. Rule A D et al. Ann Intern Med 2010; 152: 561-567

ΑΡΤΗΡΙΟΛΟΠΑΘΕΙΑ ΠΡΟΣΑΓΩΓΟΥ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

“Hypertension should not simply be defined by an elevation in blood pressure but rather should be considered a syndrome in which microvascular disease and renal involvement are also key components.” (R. Johnson)