Η χρήση των διουρητικών στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Η χρήση των διουρητικών στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Χαλικιάς Γεώργιος, MD Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Δ.Π.Θ. - Αλεξανδρούπολη www.cardioalex.gr

Σκελετός της Ομιλίας Γιατί χρειαζόμαστε τα διουρητικά; Ποια από τα διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε; Πως θα τα χρησιμοποιήσουμε στην καρδιακή ανεπάρκεια; Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά; Ποια προβλήματα συναντούμε στη χρήση των διουρητικών; Ποιες οι νέες προοπτικές;

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ The Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) 107,362 ασθενείς

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ Αυξημένες τελοδιαστολικές καρδιακές πιέσεις Αρτηριακή υποάρδευση Νευρο-ορμονική ενεργοποιήση Νεφρική δυσλειτουργία και κατακράτηση Νa+ και H20 Αγγειοσύσπαση και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα Φλεβική συμφόρηση

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ Συστηματική ή πνευμονική Φλεβική συμφόρηση Συστηματική ή πνευμονική Αποτελεί κυρίαρχο συμπτωματικό και παθοφυσιολογικό θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ Gheorghiade, M. et al. JAMA 2007;297:1332-1343

Κλινική πρακτική στην ΚΑ

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Τρόπος δράσης: Τροποποίηση της φυσιολογικής διαδικασίας σχηματισμού των ούρων με στόχο την αύξηση της κατά λεπτό ούρησης και της αποβολής Na+ Τόπος δράσης: Νεφρώνας

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Osmotic diuretics Vasopressin receptor antagosists

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Θειαζιδικά διουρητικά Καλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης Αναστολείς της ααρβονικής ανυδράσης ±

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Φουροσεμίδη (Lasix) Βουμετανίδη (Burinex) Τορσεμίδη Εθακρινικό οξύ Εκκρίνονται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Δρουν στο συμμεταφορέα Na+-K+-2Cl- στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Φαρμακοκινητική Έναρξη δράσης σε 30 min, peak 1,5 ώρες

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Δοσολογία Έναρξη με αρχική δόση και έπειτα x2 μέχρι να φθάσουμε στην επιθυμητή διούρηση Συχνότητα 1 φορά την ημέρα (αυξημένη περίοδος rebound απορρόφησης Na+)

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Φαρμακοδυναμική Διαιτητική πρόσληψη Να+ Πρόσληψη υγρών Χορήγηση φαρμάκων (ΜΣΑΦ) Υπολευκωματιναιμία (+αλβουμίνη?) Οξέωση (+διττανθρακικά?) Συν-νοσηρότητες

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Φαρμακοδυναμική Καρδιακή ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Φαρμακοδυναμική: Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Διουρητικά της αγκύλης Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά Φλεβοδιαστολή/Μειώνει το προφορτίο: Μειώνει τις τελοδιαστολικές πιέσεις ΑΚ –Καρδιακή ανεπάρκεια Φλεβοδιαστολή: Αυξάνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (?) – Νεφρική ανεπάρκεια Λειτουργικά σε μικρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια Όσο αυξάνεται η δόση, αυξάνεται και η διούρηση (high ceiling diuretics) Μεγαλύτερος ρυθμός ούρησης (ml/min) για την ίδια νατριούρηση – Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Θειαζιδικά διουρητικά Χλωροθαλιδόνη Υδροχλωροθειαζίδη Χλωροθειαζίδη Μετολαζόνη (Metenix) Ινδαπαμίδη Εκκρίνονται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Δρουν στο συμμεταφορέα Na+-Cl- στο άπω εσπειραμένο

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Θειαζιδικά διουρητικά Φαρμακοκινητική Έναρξη δράσης σε 2 ώρες

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Θειαζιδικά διουρητικά Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά Μεγαλύτερη νατριούρηση για την ίδιο ρυθμό απέκκρισης ούρων (ml/min) – Αρτ. υπέρταση Αγγειοδιασταλτικές ικανότητες Μεγαλύτερης διάρκειας (δεν επιτρέπουν το φαινόμενο της επαναρρόφησης Na+) Σε μικρές δόσεις (μέγιστη ανταπόκριση σε μικρές δόσεις – low ceiling) Δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην νεφρική ανεπάρκεια Χρήσιμα σε συνδυασμό (sequential nephron blockade)

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης Φαρμακοκινητική Δρουν στα αθροιστικά σωληνάρια (αλδοστερινο-ευαίσθητο επιθηλιακό κανάλι Na+ /υποδοχείς αλδοστερόνης)

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης Φαρμακοδυναμική Δοσολογία: Αμιλορίδη 2,5-20 mg /ημέρα Τριαμτερένη 25-200 mg / ημέρα Σπειρονολακτόνη 25-50 mg Επλερενόνη 50-100 mg Ανεπιθύμητες ενέργειες : Υπερκαλιαιμία, γυναικομαστία, ανικανότητα Προσοχή στη συγχορήγηση με α-ΜΕΑ και ΑΤ-αποκλειστές

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης Φαρμακοδυναμική A. Βελτιώνουν την πρόγνωση

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης Φαρμακοδυναμική B. Χρήσιμα σε συνδυασμό (sequential nephrone blockade) Γ. Χρήσιμα σε συνδυασμό (λιγότερη υποκαλιαιμία)

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης Ακεταζολαμίδη Μόνο στην περίπτωση της μεταβολικής αλκάλωσης (volume contraction) από έντονη διούρηση / υπερ-προσφορά Νa+ Δρουν στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Ωσμωτικά διουρητικά Μαννιτόλη ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ η χρήση τους στην ΚΑ: Προ της διούρησης διαχέονται στον εξωκυττάριο χώρο και προκαλούν παροδική κατακράτηση H20 στον εξωκυττάριο χώρο επιδεινώνοντας τα συμπτώματα της φλεβικής συμφόρησης

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Σε οξεία απορύθμιση: IV φουροσεμίδη > IV βουμετανίδη Per os = x2 IV Φουροσεμίδη > Βουμετανίδη Σε χρόνια αγωγή: Διουρητικά αγκύλης + Καλιοσυντηριτικά (αμιλορίδη; Υπο-Κ) + Θειαζιδικά διουρητικά (μετολαζόνη; sequential block) + Ανταγ. αλδοστερόνης (σπειρ. / επλρ.; Χαμηλό ΚΕ –Υπο Κ)

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Φουρουσεμίδη bolus IV : 40 mg -80mg Maintainance IV infusion: 0.5 – 1 mg/kgΣΒ/ημέρα (min) τιτλοποίηση με συγκεκριμένο στόχο 4 – 6 mg/kgΣΒ/ημέρα (max) Per os: 1 mg/kgΣΒ/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις Εξαίρεση γνωστή αντίσταση στα διουρητικά, νεφρική ανεπάρκεια (εφαρμογή 2:1 στην δοσολογία με ημ. διούρηση 1,5- 2 L/ημέρα)

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ 2 Μεγάλα ερωτηματικά: IV infusion ή IV bolus intermittent; Μεγάλες ή μικρές δοσολογίες; 88% ADHERE 83% EUROHeart Survey

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ Study N Design Intervention Duration End-point Findings Aaser 8 Randomized, cross-over unblinded Cont. vs bid bolus 24 hrs Urine Output Bolus better Dormans 20 Cont. vs single bolus Infusion better Kramer No difference Lahav 9 Cont vs tid bolus 48 hrs Licata 107 Randomized, single blind Cont vs bid bolus 6-12 days Symptoms Mortality Pivac cross-over 4-hrs vs bid bolus Schuller 33 Randomized unblinded 72 hrs Allen 41 Randomized, parallel, unblinded Δ Creat Thomson 56 Cont vs single bolus 96 hrs DOSE 308 Randomized, cross-over, double blind

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ IV infusion ή IV bolus intermittent; 10 μελέτες : 659 άτομα 1 bolus : 3 cont. inf: 6 no difference Μετά –ανάλυση (7 μελέτες): υπέρ cont. inf (I2 υψηλή, Licata) DOSE (μεγαλύτερη, αρτιότερη): no difference

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ IV infusion ή IV bolus intermittent; Intermittent bolus doses Μετά από 6 ώρες διούρηση επιστρέφει στο φυσιολογικό Οξεία ανοχή Οξείες μεταβολές του ενδαγγειακού όγκου Αυξημένη τοξικότητα λόγω συχνών υψηλών peak επιπέδων

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ Study N Setting Dose Follow up End-point Findings Eshagian 1354 Outpatients >160 mg 2 years Mortality HD : worse Abdel 4406 > 120mg 5 years ESCAPE 395 Hosp ./ Outpat. > 300mg Hosp / 6 months Δ Weight No diff Δ weight ADHERE 82540 Hospital >160mg Hosp Renal Funct ASCEND HF 7141 30 days Urine HD : worse RF No difference HD: better urine PROTECT 2033 Metra 318 1 year ALARM 4953 >1 mg/kg Mielniczuk 183 80mg DOSE 308 >360mg Urine Output Δ Creat Symptoms HD : better urine

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ high or low doses ; - Φαύλος Κύκλος Υψηλές δόσεις διουρητικών Αυξημένη προσφορά Να στο άπω εσπειραμένο Αγγειοσύσπαση στο προσαγωγό Μείωση νεφρικής διήθησης - Υπο-ογκαιμία (προ-νεφρική αζωθαιμία)

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ high or low doses ; + Διουρητικά βελτιώνουν την σπειραματική διήθηση Φλεβοδιαστολή (απαγωγό αρτηριόλιο, προσταγλανδίνες) Μειώνουν την νεφρική φλεβική συμφόρηση (υδροστατική πίεση) Μειώνουν την ενδοκοιλιακή πίεση

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ;

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ high or low doses ; Υψηλές δόσεις Αυξημένη διούρηση Ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας (παροδική) Χωρίς διαφορές στην θνητότητα (σε βραχεία χρήση)

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ Αναγκαστικά θα χρησιμοποιηθούν υψηλές δόσεις (>160-320 mg/ημέρα με βάση κατευθυντήριες οδηγίες), για μικρό χρονικό διάστημα και με συγκεκριμένο θεραπευτικό πλάνο (στόχος ημερήσιας διούρησης) και με συγκεκριμένο θεραπευτικό στόχο (ξηρό βάρος του ασθενούς)

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ; «Suggestions that diuretics may be detrimental derive from the many studies that consistently demonstrate that patients receiving higher doses have worse outcomes»

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ ; Επανεξέταση παλαιών μελετών SOLVD (enalapril vs placebo) PRAISE (amlodipine vs placebo) DIG (digoxin vs placebo) Διουρητικά συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα θανάτου και καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ ; Διουρητικά προκάλεσαν αρνητικό remodeling στην αριστερά κοιλία καθώς και μείωση της συσταλτότητα της The mean change in fractional shortening (FS) as a function of the change in end-diastolic dimension index (EDDI) from baseline to day 14 and to sacrifice (day 34 5, n 15) in placebo-treated (black squares) versus furosemide animals (red circles). Furosemide group measurements were made at day 13 (1) and sacrifice (day 23 4, n 14). Despite its diuretic action, furosemide was associated with similarly increased enddiastolic dimension and reduced FS compared with placebo, indicating that the reduced systolic performance in the furosemide group was not due to a drop in presystolic chamber volume. The change in FS at sacrifice was marginally greater in the furosemide group (p 0.07). Sacrifice occurred at different time points due to the earlier development of systolic dysfunction in the furosemide grou

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ; Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών ήταν πιο «άρρωστοι» Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών χαρακτηριζόταν από μεγαλύτερη φλεβική συμφόρηση (per se σοβαρότερη νεφρική βλάβη) Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών και τελικά ανέπτυξαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας δεν συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερη θνητότητα Συνχορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων που επηρεάζουν την λειτουργία του σπειράματος

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ; Ιδιαίτερα οι υψηλές δόσεις διουρητικών

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Υπονατριαιμία Υπο-ασβεστιαμία Αρρυθμίες Μη καλή ανταπόκριση 2ο Υπερπαραθυρεοδισμό Υπερουριχαιμία

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Υπο-ογκαιμία Χαμηλή αρτηριακή πίεση Αρτηριακή υπο-άρδευση Προνεφρικής αιτιολογίας ΟΝΑ

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Νευρο-ορμονική ενεργοποιήση Σύστημα Ρενίνης – Αγγειοτενσίνης - Αλδοστερόνης Συμπαθητικό σύστημα Βαζοπρεσσίνη Αγγειοσύσπαση : Αύξηση του μεταφορτίου Αυξημένη επαναρρόφηση Na+ Αγγειοσύσπαση του προσαγωγού : Μειωμένη σπειραματική διήθηση

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Ίνωση της αριστεράς κοιλίας

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Αντίσταση στην δράση των διουρητικών 50%

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Αντίσταση στην δράση των διουρητικών Αίτια 1) Αυξημένη επαναρρόφηση Na+ στο μεσοδιάστημα της δοσολογίας των διουρητικών (short term braking) 2) Ελαττωμένη νεφρική ροή (↓ ενδαγγειακού όγκου) / αυξημένη προσφορά Να : υπερτροφία του άπω εσπειραμένου: ↑επαναρρόφηση Νa+ (long term resistance) 3) Χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως 4) Κατεχολαμίνες (ΚΑ) 5) Υψηλή διατροφική λήψη άλατος

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών 6) Μη σωστή χρήση διουρητικών Φτωχή συμμόρφωση στην θεραπεία ↓GFR (δεν δρουν τα θειαζιδικά, μη-ικανές δόσεις διουρητικών αγκύλης) 2 θειαζιδικά ή διουρητικά της αγκύλης μαζί 7) Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Υπονατριαιμία Υποκαλιαιμία 8. Μη σωστή έκκριση των διουρητικών Υπολευκωματιναιμία Οξέωση 9. Συνχορήγηση φαρμάκων Μη στερινοειδή αντί-φλεγμονώδη /ασπρίνη Προβενεσίδη/ Λίθιο 10. Συμφόρηση εντερικού βλεννογόνου (ΚΑ)

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών Αντιμετώπιση Διόρθωση της μη σωστής χρήσης διουρητικών, έλεγχος για την λήψη άλλων φαρμάκων (ΜΣΑΦ/ ασπιρίνη) Ελάττωση της ημερήσιας πρόσληψης άλατος / περιορισμός λήψης Η20 Διόρθωση υπονατριαιμίας, οξέωσης, υπολευκωματιναιμίας Αύξηση της δοσολογίας ή της συχνότητας χρήσης των διουρητικών Συνχορήγηση διουρητικών με διαφορετικό τρόπο δράσης ( διουρητικό της αγκύλης + θειαζιδικό διουρητικό/ ανταγωνιστές της αλδοστερόνης) Χορήγηση ακεταζολαμίδης (υπερ-προσφορά Να) Χορήγηση σε ενδοφλέβιο σχήμα ( συνεχής ΙV > bolus IV) Διατήρηση ικανοποιητικής καρδιακής παροχής (απόσυρση αγγειοδιασταλτικών / χορήγηση ινοτρόπων) Συνχορήγηση υπέρτονου διαλύματος Να αΜΕΑ / ΑΤ-αποκλειστές ?

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών

Νεότερα διουρητικά στην ΚΑ

Arterial Hypoperfusion Προοπτικές Heart Failure Volume overload Arterial Hypoperfusion Venous Renal Congestion Renal perfusion Renal dysfunction