Δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών

Slides:



Advertisements
Παρόμοιες παρουσιάσεις
Κοινωνικός Αποκλεισμός στην Εκπαίδευση! Το φροντιστήριο απαραίτητο εργαλείο προόδου των νέων.
Advertisements

Τζήμου Γ, Μανές Χ, Καραγιάννη Δ, Σκούτας Δ & Πήτα Ρ
© 2002 Thomson / South-Western Slide 2-1 Κεφάλαιο 2 Διαγράμματα και Γραφήματα Περιγράφικής Στατιστικής.
Ιούλιος Έρευνα Καταναλωτικής Εμπιστοσύνης Ιούλιος 2012.
NEXT GENERATION SERVICES  SMART TECHNOLOGY  SPECIALIST SERVICE PERSONNEL.
«Έρευνα Πεδίου σε αντιπροσωπευτικό δείγμα Μικρομεσαίων Εμπορικών Επιχειρήσεων» Χρονοσειρά δεδομένων 1 ο κύμα (Έρευνα Βάσης σε δείγμα: εμπορικών επιχειρήσεων)
Π. ςταθης, μ. μπουκτςη, π.ζηκος, μ. δερμιτζακης, ε. αρβανιτοπουλου,
Μάρτιος 2011 Βαρόμετρο ΕΒΕΘ - Καταναλωτές. “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι.
ΚΑΠΝΙΣΜΑ.
Πρόβλεψη αποτελεσμάτων ποδοσφαιρικών αγώνων
Ιούλιος Έρευνα Καταναλωτικής Εμπιστοσύνης Ιούλιος 2012.
Συνεισφορά στις ελληνικές εξαγωγές ανά περιφέρεια Διάστημα: Ιαν-Ιούνιος 2012 •70% των ελληνικών εξαγωγών εξακολουθεί να πραγματοποιείται από τις περιφέρειες.
Πρωτογενής έρευνα Hi5, μία μόδα για νέους;. Μεθοδολογία - εργαλεία Η έρευνα διενεργήθηκε με την μέθοδο της συλλογής ερωτηματολογίων, τα οποία και συμπληρώνονταν.
Αναστασία Ψάλτη, Επίκ. Καθηγήτρια Τμήμα Βρεφονηπιοκομίας ΑΤΕΙΘ
ΕΡΕΥΝΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΑΠΟΦΟΙΤΩΝ ( ) TOΥ ΠANEΠIΣTHMIOY KΡHTHΣ Συνεδριακή Διημερίδα: “Ανταγωνιστικότητα & Επιστημονικό Δυναμικό” 6-7 Οκτωβρίου 2005.
ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΚΑΚΩΣΕΙΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΠΡΟΣΘΙΑ ΑΣΤΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΓΟΝΑΤΟΣ.
Α΄ Χειρουργική Κλινική Γ.Ν. ΡΟΔΟΥ «ΑΝΔΡΕΑΣ ΠΑΠΑΝΔΡΕΟΥ»
ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ - ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ
Πορεία και Προοπτικές της Παγκόσμιας Οικονομίας και οι επιπτώσεις της στη Κυπριακή Οικονομία και τον Τουρισμό Ε. Μπουλούτας Πα γ κύπριος Σύνδεσμος Ξενοδόχων.
Καρκίνος μαστού Ο πιο συχνά εμφανιζόμενος καρκίνος στις γυναίκες διεθνώς. Οι πρόσφατες διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις επιτρέπουν την περισσότερο.
1 ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΗ ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗΣ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ ΣΕ ΕΘΝΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ Ευάγγελος Μαρίνης Επίτιμος Διευθυντής Μικροβιολογικού.
F.B.S. Η Διοίκηση του Επιμελητηρίου Καβάλας και η εταιρία “F.B.S. Δρ. ΔΗΜ. ΚΑΜΠΟΥΡΗΣ &ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ” Σας καλωσορίζουν στην παρουσίαση της μελέτης με.
ΠΕΤΡΟΓΕΦΥΡΑ Δημου ΚΑΡΠΕΝΗΣΙΟΥ
PROMID Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the Effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with Metastatic.
Κ.Ε.Κ. Ν.Α. /Ν.Ε.Λ.Ε. Καβάλας Γ΄ Κοινοτικό Πλαίσιο Στήριξης Γ΄ Κοινοτικό Πλαίσιο Στήριξης Επιχειρησιακό Πρόγραμμα «Απασχόληση και.
© GfK 2012 | Title of presentation | DD. Month
+21 Προσδοκίες οικονομικής ανάπτυξης στην Ευρώπη Δεκέμβριος 2013 Δείκτης > +20 Δείκτης 0 να +20 Δείκτης 0 να -20 Δείκτης < -20 Σύνολο στην Ευρωπαϊκή Ένωση:
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ - Καταναλωτές Σεπτέμβριος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι.
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
1 5 Δεκεμβρίου 2009 © Κυπριακό Βαρόμετρο Συντάχθηκε για λογαριασμό του Τηλεοπτικού Σταθμού ΑΝΤ1.
ΒΑΡΟΜΕΤΡΟ ΕΒΕΘ – ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2014 AD – HOC ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ.
Καλώς ήρθατε στις Οικονομικές Επιστήμες
Εξάσκηση στην προπαίδεια
Αποτελέσματα μετρήσεων σύστασης σώματος
Συντάχθηκε για λογαριασμό του Τηλεοπτικού Σταθμού ΑΝΤ1 Οκτώβριος 2011 © ΚΥΠΡΙΑΚΟ ΒΑΡΟΜΕΤΡΟ.
ΜΑΡΤΙΟΣ 2012 © Συντάχθηκε για λογαριασμό του Τηλεοπτικού Σταθμού.
Η επιρροή του χώρου εργασίας των σχολικών τάξεων στη μάθηση
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ Μάρτιος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι του Νομού Θεσσαλονίκης”
2006 GfK Praha CORRUPTION CLIMATE IN EUROPE % % % %0 - 10% % % % % % ΚΛΙΜΑ ΔΙΑΦΘΟΡΑΣ Η.
ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ ΤΟ TVXS.GR Η Palmos Analysis είναι μέλος της ESOMAR και της WAPOR και έχει Αριθμό Μητρώου 11 στο Μητρώο Επιχειρήσεων και.
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ Μάρτιος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι του Νομού Θεσσαλονίκης”
Λ. Κηφισίας 3, Μαρούσιτηλ.: τηλ.:
Παρουσίαση Έρευνας Οικονομική κρίση και οι επιπτώσεις στις επιχειρήσεις – μέλη του ΒΕΘ που δραστηριοποιούνται στον χώρο της οικοδομής Ιανουάριος 2011.
1 Μελέτη για την εξαγωγική δραστηριότητα του κλάδου των αγροτικών προϊόντων Παρουσίαση Στοιχείων.
Ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής στον ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ Σεπτέμβριος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι του Νομού.
Εκτίμηση με Απλά Δείγματα
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: «ΙΑΜΑΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ ΚΑΙ ΛΟΥΤΡΟΤΟΠΟΙ» ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΕΠΙΣΚΕΨΙΜΟΤΗΤΑΣ ΛΟΥΤΡΙΚΩΝ ΜΟΝΑΔΩΝ 2005 – 2012 Εθνικό Κέντρο Κοινωνικών Ερευνών Ομάδα.
Ελληνική Βιομηχανία: προς την οικονομία της γνώσης, ΤΕΕ, Αθήνα, 3-5 Ιουλίου 2006 Ανιχνεύοντας τη γνώση στην ελληνική επιχειρηματικότητα Σταύρος Ιωαννίδης.
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ Μάρτιος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι του Νομού Θεσσαλονίκης”
ΕΡΕΥΝΑ ΕΚΘΕΤΩΝ-ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ KAVALAEXPO 2014
Εκκίνηση: 1η Δεκεμβρίου 2014 Πανευρωπαϊκά Πλεονεκτήματα Προσφέρει ένα δυναμικό ξεκίνημα και … στιγμιαίο εισόδημα.
Σοφία Τζελέπη, App Inventor ΜΕΡΟΣ B’ Σοφία Τζελέπη,
ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΜΙΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑΣ ΜΕΤΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ Ε. Δασκαλοπούλου, Β. Ορδουλίδου*, Ν. Καρτάλη, Χ. Λιάββας*,
Επιστημονικά Περιοδικά Ανοικτής Πρόσβασης 1 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΑΝΟΙΚΤΗΣ ΠΡΟΣΒΑΣΗΣ: Αποτίμηση της πορεί ας κατά το 2010 και το
ΜΕΛΕΤΗ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Ι. Α. Κυριαζής (1), Δ. Μυτάς (2), Π. Στουγιάννος.
ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΘΑΝΑΤΟΥ ΣΤΟ ΝΟΜΟ ΡΟΔΟΠΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΤΡΙΑΚΟΝΤΑΕΤΙΑ Πασαλίδου Μ., Δραγανίδης Δ., Μεταλλίδης Γ., Μπόργκι Λ., Κεληγιάννη Α., Καλιφατίδου.
Η ΚΑΙΝΟΤΟΜΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΙΚΟ ΧΩΡΟ
ΑΝΕΡΓΙΑ.
Κωνσταντινίδης Γεώργιος δευτεροετής φοιτητής ΙΣΑΠΘ.
Α2 Λυκείου Αργυράδων Ρωτήθηκαν συνολικά 162 άτομα.
Σ. Ε. Γ. Α. Σ. ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΩΜΑΤΕΙΩΝ  ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ 2014 ΓΛΥΦΑΔΑ / 12 / 2014.
ΥΔΑΤΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ
Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (ΠΚΚ) σε ηλικιωμένους και υπέργηρους με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ι-ΑΕΕ). Η θέση του σακχαρώδη διαβήτη.
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ - Καταναλωτές Μάρτιος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι.
Σε ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτη, από ποια παράμετρο θα εξαρτηθεί η επιλογή του σχήματος χημειοθεραπείας 1ης γραμμής: Από την ηλικία; Από την αύξηση του.
Επιθεωρήσεις ΔΚΕΕ ( )  Επιθεωρήσεις : 25  Έκλεισαν Ικανοποιητικά 6 (24%) και Μη Ικανοποιητικά 19 (76%)  Μη Συμμορφώσεις : 257  Διορθωτικές.
ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ Για το SBC TV Η Palmos Analysis είναι μέλος της ESOMAR και της WAPOR και έχει Αριθμό Μητρώου 11 στο Μητρώο Επιχειρήσεων και.
ΤΑ ΔΟΝΤΙΑ ΜΑΣ.
Βαρόμετρο ΕΒΕΘ Σεπτέμβριος “Η καθιέρωση ενός αξιόπιστου εργαλείου καταγραφής του οικονομικού, επιχειρηματικού και κοινωνικού γίγνεσθαι του Νομού.
Μεταγράφημα παρουσίασης:

Δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών Μελέτη ATAC Δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2007; In press

Εισαγωγή Ο πρωτεύων στόχος της θεραπείας του Πρώιμου Καρκίνου του Μαστού είναι η πρόληψη της υποτροπής Το όφελος της ταμοξιφαίνης στην επανεμφάνιση του όγκου και τη θνησιμότητα είναι επαρκώς τεκμηριωμένο Εντούτοις, τα ποσοστά υποτροπών είναι >2% ετησίως σε μακροχρόνια βάση και >30% των γυναικών αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο εντός διαστήματος 15 ετών1 Κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι οι αναστολείς αρωματάσης μειώνουν περαιτέρω τα ποσοστά υποτροπής και υπερέχουν ως προς το προφίλ ανεκτικότητας συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη, κατά τη διάρκεια της χορήγησης τους ως επικουρική θεραπεία2–4 Αρκετά ερωτήματα αναφορικά με τους ΑΑ παραμένουν αναπάντητα – συμπεριλαμβανομένου του βαθμού στον οποίο τα θεραπευτικά οφέλη εξακολουθούν να υφίστανται σε βάθος χρόνου, ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Τα αναπάντητα ερωτήματα περιλαμβάνουν την ύπαρξη ή όχι μεταφερόμενων επιδράσεων (carryover effects) αναφορικά με την πενταετή θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης. 1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-1717 2ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62 3Coates et al. J Clin Oncol 2007; 25: 486-92 4Coombes et al. Lancet 2007; 369: 559-70 AΑ, αναστολείς αρωματάσης

Σχεδιασμός της μελέτης ATAC Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με διηθητικό καρκίνο του μαστού (n = 9366) Χειρουργείο  ακτινοθεραπεία  χημειοθεραπεία Τυχαιοποίηση 1:1:1 για 5 έτη Αναστροζόλη (n = 3125) Ταμοξιφαίνη (n = 3116) Συνδυασμός n=3125 Διεκόπη ακολούθως της αρχικής ανάλυσης λόγω απουσίας οφέλους ως προς την αποτελεσματικότητα ή ανοχή συγκριτικά με το σκέλος της ταμοξιφαίνης ITT πληθυσμός n = 3125 Πληθυσμός ασφάλειας n = 3092 HR+ υποπληθυσμός n = 2618 ITT πληθυσμός n = 3116 Πληθυσμός ασφάλειας n = 3094 HR+ υποπληθυσμός n = 2598 Η μελέτη ATAC σχεδιάστηκε με στόχο τη σύγκριση της αναστροζόλης (1 mg/ημέρα) έναντι της ταμοξιφαίνης (20 mg/ημέρα), χορηγούμενες ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό. Κατά τη διενέργεια μιας προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης (διάμεση παρακολούθηση 33 μηνών), δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετα οφέλη στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας έναντι των σκελών μονοθεραπείας και κατά συνέπεια το σκέλος συνδυαστικής θεραπείας διεκόπη. ITT: με πρόθεση για θεραπεία, HR+: θετικός ορμονικός υποδοχέας

Μελέτη Αξιολόγησης του Arimidex και της Ταμοξιφαίνης Χορηγούμενα ως Μονοθεραπεία ή σε Συνδυασμό (μελέτη ATAC) [‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial] Τα δεδομένα της μελέτης ATAC είναι αδιαμφισβήτητα και ώριμα κατόπιν μακροχρόνιας παρακολούθησης1–3 Η αναστροζόλη παρατείνει σημαντικά την ελεύθερη νόσου επιβίωση και το χρόνο έως την υποτροπή συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη1–3 Η αναστροζόλη είναι καλύτερα ανεκτή από την ταμοξιφαίνη2 Από τα δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης 68 μηνών προκύπτει ότι τα παρατηρούμενα οφέλη αποτελεσματικότητας εξακολουθούν να υφίστανται για τουλάχιστον ένα έτος ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας3 Η παρούσα διαφάνεια επεξηγεί όσα γνωρίζουμε από τις μέχρι σήμερα αναλύσεις της μελέτης ATAC. Πρόσθετα στοιχεία αναφορικά με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια από τη μελέτη ATAC που αντιστοιχούν σε διάμεση παρακολούθηση 100 μηνών είναι πλέον διαθέσιμα και παρατίθενται στην παρούσα παρουσίαση. Βιβλιογραφικές Αναφορές The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131-9. The ATAC Trialists' Group. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006;7:633-43. ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2. 1The ATAC Trialists’ Group. Lancet 2002; 359: 2131-39 2The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2006; 7: 633-43 3ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62

Αναλύσεις αποτελεσματικότητας Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν τόσο στον ITT πληθυσμό όσο και στην περισσότερο κλινικά σχετιζόμενη υποομάδα των HR+ ασθενών (84% επί του συνόλου των ασθενών) Οι καμπύλες επιπολασμού Kaplan-Meier παρατίθενται μόνο για τον HR+ πληθυσμό Πρωτεύον τελικό σημείο: Ελεύθερη νόσου επιβίωση Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού Θάνατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας Θάνατος ακολούθως υποτροπής Θάνατος απουσία υποτροπής Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση, η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, νέου πρωτοπαθούς καρκίνου του μαστού ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν τα ακόλουθα: Χρόνος έως την υποτροπή, η οποία περιελάμβανε νέους ετερόπλευρους όγκους, ωστόσο εξαιρούσε τους ασθενείς που απεβίωσαν από αίτια μη σχετιζόμενα με το καρκίνο του μαστού πριν την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή (ορίζεται ως ο χρόνος μεταξύ της τυχαιοποίησης και της πρώτης αναφοράς απομακρυσμένης υποτροπής, διακόπτοντας την παρακολούθηση των θανάτων χωρίς υποτροπή) Συχνότητα εμφάνισης νέων ετερόπλευρων πρωτοπαθών νεοπλασμάτων μαστού Συνολική επιβίωση

Αναλύσεις ασφάλειας Όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας καταγράφηκαν Ακολούθως της θεραπείας*, όλα τα κατάγματα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα συνέχισαν να καταγράφονται, με τυφλοποίηση, έως τη χρονική στιγμή της υποτροπής ή του θανάτου Για τις αναλύσεις ασφάλειας, συμπεριλήφθησαν μόνο ασθενείς που ξεκίνησαν την κατανεμηθείσα θεραπεία τους (πληθυσμός ασφάλειας) και οι οποίοι διέκοψαν τη χρονική στιγμή εμφάνισης τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής. Σε κάθε επίσκεψη, ζητήθηκε από τους ερευνητές να ρωτούν τους ασθενείς αναφορικά με την εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ και να καταγράφουν τα εν λόγω συμβάματα στα έντυπα αναφοράς περιστατικού της μελέτης. Όλες οι ΑΕ που συνέβησαν ενώ οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία και για διάστημα μεγαλύτερο των 14 ημερών ακολούθως της λήξης της θεραπείας της μελέτης, καταγράφηκαν (κατά τη διάρκεια της θεραπείας). Μετά τη θεραπεία (14 ημέρες ακολούθως της διακοπής της θεραπείας), όλα τα επεισόδια καταγμάτων (ένα επεισόδιο καταγμάτων περιελάμβανε ένα ή περισσότερα κατάγματα που συνέβησαν την ίδια ημέρα) και οι ΣΑΕ εξακολούθησαν να καταγράφονται έως τη χρονική στιγμή της υποτροπής ή του θανάτου (μετά το πέρας της θεραπείας). *14 ημέρες μετά το πέρας της θεραπείας

ATAC επιπρόσθετη παρακολούθηση (όλοι οι ασθενείς σε μονοθεραπεία) Διάμεση παρακολούθηση (μήνες έως το θάνατο) Έτη παρακολούθησης γυναικών (έως το θάνατο) Συνολικά συμβάματα Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού Θάνατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας Θάνατος ακολούθως υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής Μάρτιος 2007 (n = 6241) 100 46202 1704 1183 911 148 1253 732 521 Μάρτιος 2004 (n = 6241) 68 33465 1226 898 699 94 831 503 328 Αύξηση (%) 32 (47) 12737 (38) 478 (39) 285 (32) 212 (30) 54 (57) 422 (51) 229 (46) 193 (59) Η παρούσα διαφάνεια παραθέτει τον όγκο των δεδομένων παρακολούθησης που διατίθενται από τη μελέτη ATAC. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών, παρουσιάστηκε κατά προσέγγιση μια αύξηση 40% στην παρακολούθηση και μια αύξηση 30% στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών συγκριτικά με την τελευταία ανάλυση των 68 μηνών (911 έναντι 699 συμβάματα).

Σύνοψη των τελικών σημείων (A έναντι T) (όλοι οι ασθενείς) Τελικό Σημείο Ελεύθερη νόσου επιβίωση Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας Θάνατον κατόπιν υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής Αρ. συμβαμάτων 817 v 887 538 v 645 424 v 487 61 v 87 629 v 624 350 v 382 279 v 242 Αναλογία κινδύνου 95% CI (0.82-0.99) (0.73-0.91) (0.75-0.98) (0.49-0.94) (0.89-1.12) (0.79-1.05) (0.94-1.33) p-τιμή 0.90 0.025 0.81 0.0004 0.86 0.022 0.02 0.68 1.00 0.99 Η μελέτη ATAC έδειξε ότι η αναστροζόλη υπερείχε σταθερά της ταμοξιφαίνης σε όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας εξαιρουμένων της συνολικής επιβίωσης, του θανάτου ακολούθως υποτροπής και του θανάτου άνευ υποτροπής, στα οποία δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή. Η αναστροζόλη έχει επιδείξει τεκμηριωμένη υπεροχή έναντι της ταμοξιφαίνης, αναφορικά με τη σημαντική μείωση όλων των μορφών υποτροπής, διασφαλίζοντας την παράταση της ελεύθερης καρκίνου επιβίωσης των γυναικών. Η συνολική επιβίωση, ακολούθως διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών, είναι παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη. Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής σε ποσοστό 9% Παρότι επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως της υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη. Οι θάνατοι χωρίς εμφάνιση υποτροπής ήταν ελαφρώς ωστόσο μη σημαντικά υψηλότεροι στην ομάδα της αναστροζόλης, χωρίς να επικρατεί συγκεκριμένη αιτία θανάτου. Πιθανότατα αυτό οφείλεται σε τυχαίο γεγονός. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης θνησιμότητας ή νοσηρότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Αυτό καθιστά δυσχερή την απόδειξη οφέλους όταν ασθενείς αποβιώνουν από άλλα αίτια λόγω προχωρημένης ηλικίας τους (μέση ηλικία 72 έτη) 0.91 0.2 1.12 0.2 Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, CI, διάστημα εμπιστοσύνης

Σύνοψη των τελικών σημείων (A έναντι T) (HR+ ασθενείς) Τελικό σημείο Ελεύθερη νόσου επιβίωση Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας Θάνατος ακολούθως υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής Αρ. συμβαμάτων 618 v 702 391 v 494 305 v 357 50 v 80 472 v 477 245 v 269 227 v 208 Αναλογία κινδύνου 95% CI (0.76-0.94) (0.67-0.87) (0.72-0.97) (0.42-0.85) (0.86-1.11) (0.75-1.07) (0.87-1.26) p-τιμή 0.85 0.003 0.76 0.0001 0.84 0.022 0.60 0.004 0.97 0.7 Η μελέτη ATAC έδειξε ότι η αναστροζόλη υπερείχε σταθερά της ταμοξιφαίνης σε όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας εξαιρουμένων της συνολικής επιβίωσης, του θανάτου ακολούθως υποτροπής και του θανάτου άνευ υποτροπής, στα οποία δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή. Η αναστροζόλη έχει επιδείξει τεκμηριωμένη υπεροχή έναντι της ταμοξιφαίνης, αναφορικά με τη σημαντική μείωση όλων των μορφών υποτροπής, διασφαλίζοντας την παράταση της ελεύθερης καρκίνου επιβίωσης των γυναικών. Η συνολική επιβίωση, ακολούθως διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών, είναι παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη. Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής σε ποσοστό 9% Παρότι επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως της υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη. Οι θάνατοι χωρίς εμφάνιση υποτροπής ήταν ελαφρώς ωστόσο μη σημαντικά υψηλότεροι στην ομάδα της αναστροζόλης, χωρίς να επικρατεί συγκεκριμένη αιτία θανάτου. Πιθανότατα αυτό οφείλεται σε τυχαίο γεγονός. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης θνησιμότητας ή νοσηρότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Αυτό καθιστά δυσχερή την απόδειξη οφέλους όταν ασθενείς αποβιώνουν από άλλα αίτια λόγω προχωρημένης ηλικίας τους (μέση ηλικία 72 έτη) 0.2 0.90 1.05 0.6 Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, HR+: θετικός οιστρογονικός υποδοχέας, CI: διάστημα εμπιστοσύνης

Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για όλους τους ασθενείς και τους HR+ ασθενείς Όλοι οι ασθενείς (ITT) HR+ ασθενείς Υπέρ αναστροζόλης (A) Υπέρ ταμοξιφαίνης (T) Hazard ratio* Hazard ratio Όλοι οι ασθενείς HR+ ασθενείς Ελεύθερη νόσου επιβίωση 0.90 0.85 Χρόνος έως την υποτροπή 0.81 0.76 Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή 0.86 0.84 Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού 0.68 0.60 Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας 1.00 0.97 Η μελέτη ATAC έδειξε ότι η αναστροζόλη υπερείχε σταθερά της ταμοξιφαίνης σε όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας εξαιρουμένων της συνολικής επιβίωσης, του θανάτου ακολούθως υποτροπής και του θανάτου άνευ υποτροπής, στα οποία δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή. Η αναστροζόλη έχει επιδείξει τεκμηριωμένη υπεροχή έναντι της ταμοξιφαίνης, αναφορικά με τη σημαντική μείωση όλων των μορφών υποτροπής, διασφαλίζοντας την παράταση της ελεύθερης καρκίνου επιβίωσης των γυναικών. Η συνολική επιβίωση, ακολούθως διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών, είναι παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη. Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής σε ποσοστό 9% Παρότι επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως της υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη. Οι θάνατοι χωρίς εμφάνιση υποτροπής ήταν ελαφρώς ωστόσο μη σημαντικά υψηλότεροι στην ομάδα της αναστροζόλης, χωρίς να επικρατεί συγκεκριμένη αιτία θανάτου. Πιθανότατα αυτό οφείλεται σε τυχαίο γεγονός. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης θνησιμότητας ή νοσηρότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Αυτό καθιστά δυσχερή την απόδειξη οφέλους όταν ασθενείς αποβιώνουν από άλλα αίτια λόγω προχωρημένης ηλικίας τους (μέση ηλικία 72 έτη) Θάνατος ακολούθως υποτροπής 0.91 0.90 Θάνατος άνευ υποτροπής 1.12 1.05 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI * Αναλογία κινδύνου

Ελεύθερη-νόσου επιβίωση HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 29.9% 30 25 20 15 10 5 HR 0.85 95% CI (0.76, 0.94) p-τιμή 0.003 HR+ 25 25.8% 20 Ταμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A) 16.4% 15 10 13.9% 5 Πρωτεύον τελικό σημείο: ελεύθερη-νόσου επιβίωση. Η ελεύθερη-νόσου επιβίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αναστροζόλης συγκριτικά με την ομάδα της ταμοξιφαίνης, με χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής κατά 15% και απόλυτη διαφορά της τάξης του 4.1% μεταξύ των σκελών θεραπείας στον πληθυσμό των ασθενών με θετικό ορμονικό υποδοχέα, στα 9 έτη. Η απόκλιση των καμπυλών, η οποία είναι εμφανής από το 1ο έτος, συνεχίζει να υφίσταται αυξανόμενη έως τα 9 έτη, δηλαδή ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας. Η εν λόγω ‘μεταφερόμενη’ επίδραση (carry-over effect) φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στην ομάδα της αναστροζόλης συγκριτικά με την ομάδα της ταμοξιφαίνης. Απόλυτη διαφορά 2.5% 4.1% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2541 2516 2453 2400 2361 2306 2278 2196 2159 2075 1995 1896 1801 1711 1492 1396 608 547 Σε κίνδυνο: A T HR:Αναλογία κινδύνου, CI:διάστημα εμπιστοσύνης

Χρόνος έως την υποτροπή HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 HR* 0.76 95% CI (0.67, 0.87) p-τιμή 0.0001 25 HR+ 25 21.8% 20 20 Tαμοξιφαίνη (T) Aναστροζόλη (A) 15 15 12.5% 17.0% 10 10 9.7% 5 5 4.8% Σε προηγούμενη διαφάνεια η αναστροζόλη έδειξε ότι υπερέχει σημαντικά της ταμοξιφαίνης ως προς το χρόνο έως την υποτροπή (βλέπε επόμενη διαφάνεια) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2541 2516 2453 2400 2361 2306 2278 2196 2159 2075 1995 1896 1801 1711 1492 1396 608 547 Σε κίνδυνο: A T * ΗR: αναλογία κινδύνου 12

Χρόνος έως την υποτροπή HR+ ασθενείς Χρόνος παρακολούθησης (έτη) Ασθενείς (%) 30 30 HR 0.76 95% CI (0.67, 0.87) p-τιμή 0.0001 25 HR+ 25 21.8% 20 20 Tαμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A) 15 15 12.5% 17.0% 10 10 9.7% 5 5 Απόλυτη διαφορά 2.8% 4.8% Τα ποσοστά υποτροπής συνέχισαν να είναι χαμηλότερα με την αναστροζόλη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Στην HR+ υποομάδα, η απόλυτη διαφορά στην υποτροπή αυξήθηκε από 2.8% στα 5 έτη σε 4.8% στα 9 έτη προς όφελος της αναστροζόλης. Η ταμοξιφαίνη διαθέτει ένα γνωστό carry-over effect στα έτη 5-9, το μέγεθος του οποίου προσεγγίζει τα 2/3 αυτού που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ενεργούς θεραπείας. Υφίσταται στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο carry-over effect για την αναστροζόλη (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2541 2516 2453 2400 2361 2306 2278 2196 2159 2075 1995 1896 1801 1711 1492 1396 608 547 Σε κίνδυνο: A T 13

Με ποιο τρόπο το απόλυτο όφελος συγκρίνεται με άλλες μελέτες; 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 2 ετών ταμοξιφαίνης Μια απόλυτη μείωση της τάξης του 2.7% (11.6% στα 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 14.3% στα 2 έτη)2 Χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη έναντι χημειοθεραπείας με CMF (συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης– μεθοτρεξάτης– 5-φθοριοουρακίλης) Αναφορικά με την υποτροπή, τη θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού και τη συνολική θνησιμότητα, η απόλυτη διαφορά είναι κατά προσέγγιση 3% στα 5 έτη και 4% στα 10 έτη3 Στη μελέτη ATAC, στον πληθυσμό των HR+ ασθενών η απόλυτη διαφορά ως προς την υποτροπή στα 9 έτη είναι 4.8% υπέρ της αναστροζόλης1 Η μείωση της υποτροπής με την αναστροζόλη είναι μεγαλύτερη από αυτήν που έχει παρατηρηθεί σε μελέτες που έχουν επιφέρει σημαντικές αλλαγές στην κλινική πρακτική. Βιβλιογραφικές Αναφορές ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717. 1ATAC Trialists’ Group, Lancet 2005; 365: 60-62 2EBCTCG overview, Lancet 1998; 351: 1451-1467 3EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) Χρόνος έως την υποτροπή: ομαλοποιημένες εκτιμήσεις κινδύνου HR+ ασθενείς 4.0 4.0 Ετήσια ποσοστά κινδύνου (%) 3.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Τα ετήσια ποσοστά κινδύνου υποτροπής παρέμειναν χαμηλότερα για την αναστροζόλη καθ΄όλη τη διάρκεια παρακολούθησης. Μετά τα 5 χρόνια, για τον HR+ πληθυσμό, υπήρξαν 146 περιστατικά σε σύνολο 2159 ασθενών σε κίνδυνο που έλαβαν αναστροζόλη (6.8%) και 182 περιστατικά σε 2075 ασθενείς σε κίνδυνο που έλαβαν ταμοξιφαίνη (8.8%): Υφίσταται στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο carry-over effect για την αναστροζόλη (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) 0.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

TTR: Carryover effect στη μεταθεραπευτική περίοδο Τα ποσοστά υποτροπής συνέχισαν να είναι χαμηλότερα με την αναστροζόλη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Στην HR+ υποομάδα, η απόλυτη διαφορά στην υποτροπή αυξήθηκε από 2.8% στα 5 έτη σε 4.8% στα 9 έτη Η ταμοξιφαίνη παρέχει μια γνωστή μεταφερόμενη επίδραση στα έτη 5-9, το μέγεθος της οποίας προσεγγίζει τα δύο τρίτα του μεγέθους αυτής που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ενεργούς θεραπείας1 Υφίσταται ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο carryover effect για την αναστροζόλη (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) TTR: χρόνος έως την υποτροπή Η απόλυτη διαφορά στην υποτροπή στον HR+ πληθυσμό της ATAC στα 9 χρόνια είναι 4.8% υπέρ της αναστροζόλης. Το μεγαλύτερο carryover effect που παρατηρείται στην αναστροζόλη έναντι της ταμοξιφαίνης εξηγεί ότι έναρξη θεραπείας με αναστροζόλη έχει υψηλότερα σημαντική επίδραση μακροπρόθεσμα. Βιβλιογραφική Αναφορά Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717. 1EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή: HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 25 20 15 10 5 HR 0.84 95% CI (0.72, 0.97) p-value 0.022 HR+ 25 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15.6% 15 9.1% 13.2% 10 5 7.8% Τα ποσοστά απομακρυσμένων υποτροπών συνέχισαν να αποκλίνουν με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης, όντας 1.3% χαμηλότερα για την αναστροζόλη το 5ο χρόνο και 2.4% χαμηλότερα τον 9ο χρόνο. Στην ανάλυση των 68 μηνών, επετεύχθη στατιστική σημαντικότητα για το χρόνο έως την απομακρυσμένη υποτροπή στον ITT πληθυσμό. Εντούτοις, στον HR+ πληθυσμό, παρότι ελήφθη HR της τάξης του 0.84 (ομοίως με την ανάλυση των 100 μηνών), δεν επετεύχθη συμβατική στατιστική σημαντικότητα λόγω του περιορισμένου αριθμού των συμβαμάτων. Στη συγκεκριμένη διάμεση παρακολούθηση των 100 μηνών παρατηρήθηκε μια συνολική αύξηση της τάξης του 30% στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών από την τελευταία ανάλυση των 68 μηνών (662 έναντι 491 συμβάματα), οδηγώντας σε στατιστική σημαντικότητα στον HR+ πληθυσμό. Η Αναστροζόλη είναι ο μόνος αναστολέας αρωματάσης που μειώνει σημαντικά όλες τις μορφές υποτροπών στο καρκίνο του μαστού: απομακρυσμένες, τοπικοπεριοχικές, ετερόπλευρες. Απόλυτη Διαφορά 1.3% 2.4% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2551 2533 2470 2440 2393 2363 2320 2263 2201 2151 2042 1982 1854 1809 1536 1484 636 591 Σε κίνδυνο: A T

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή: HR+ ασθενείς Ετήσια ποσοστά κινδύνου (%) 3.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 0.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης διάμεσης παρακολούθησης των 100-μηνών, παρατηρήθηκε 30% συνολική αύξηση στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών συγκριτικά με τα δεδομένα της τελευταίας ανάλυσης των 68 μηνών (911 έναντι 699 συμβάματα) Τα ομαλοποιημένα διαγράμματα κινδύνου αποδεικνύουν με σαφήνεια ότι τα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής διατηρούνται με την αναστροζόλη, ακόμα και μετά το πέρας της θεραπείας Τα ποσοστά απομακρυσμένων υποτροπών εξακολούθησαν να αποκλίνουν αυξανομένου του χρόνου παρακολούθησης, και κατέστησαν κατά 1.3% και 2,4% χαμηλότερα για την αναστροζόλη το 5ο χρόνο και τον 9ο χρόνο, αντίστοιχα Τα ποσοστά απομακρυσμένων υποτροπών συνέχισαν να αποκλίνουν με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης, όντας 1.3% χαμηλότερα για την αναστροζόλη το 5ο χρόνο και 2.4% χαμηλότερα τον 9ο χρόνο. Τα ομαλοποιημένα διαγράμματα κινδύνου αποδεικνύουν με σαφήνεια ότι τα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής διατηρούνται με την αναστροζόλη, ακόμα και μετά το πέρας της θεραπείας Στην ανάλυση των 68 μηνών, επετεύχθη στατιστική σημαντικότητα για το χρόνο έως την απομακρυσμένη υποτροπή στον ITT πληθυσμό. Εντούτοις, στον HR+ πληθυσμό, παρότι ελήφθη HR της τάξης του 0.84 (ομοίως με την ανάλυση των 100 μηνών), δεν επετεύχθη συμβατική στατιστική σημαντικότητα λόγω του περιορισμένου αριθμού των συμβαμάτων. Στη συγκεκριμένη διάμεση παρακολούθηση των 100 μηνών παρατηρήθηκε μια συνολική αύξηση της τάξης του 30% στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών από την τελευταία ανάλυση των 68 μηνών (662 έναντι 491 συμβάματα), οδηγώντας σε στατιστική σημαντικότητα στον HR+ πληθυσμό.

Ετερόπλευρος Καρκίνος Μαστού HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 5 5 HR 0.60 95% CI (0.42, 0.85) p-value 0.004 HR+ 4.2% 4 4 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 3 3 2.5% 2 1.8% 2 1.0% 1 1 Το ποσοστό απομονωμένων ετερόπλευρων όγκων ως πρώτο συμβάν ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλό με την αναστροζόλη έναντι της ταμοξιφαίνης Απόλυτη διαφορά 0.8% 1.7% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2541 2516 2453 2400 2361 2306 2278 2196 2159 2075 1995 1896 1801 1711 1493 1396 608 547 Σε κίνδυνο: A T

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 25 20 15 10 5 HR 0.97 95% CI (0.86, 1.11) p-value 0.70 HR+ 25 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15 10 5 Η συνολική επιβίωση, έπειτα από μέση παρακολούθηση 100 μηνών, είναι παρόμοια ομοίως για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη. Η απώλεια οφέλους στην επιβίωση δεν ήταν αναπάντεχη στη μελέτη αυτή. Υπήρξε υψηλό ποσοστό θανάτων από άλλες αιτίες και αυτές αποτέλεσαν ένα κύριο συστατικό στη συνολική επιβίωση (στον HR+ πληθυσμό, 48% και 44% των συνολικών θανάτων στα σκέλη της αναστροζόλης και της ταμοξιφαίνης αντίστοιχα, ήταν θάνατοι που δεν σχετίζονταν με το καρκίνο του μαστού Ο μέσος όρος ηλικίας για τη συγκεκριμένη ανάλυση είναι τα 72 έτη επομένως υφίσταται αυξημένος κίνδυνος ύπαρξης σοβαρών συνοδών νοσηροτήτων . Αυτό καθιστά δύσκολη την απόδειξη οφέλους στη συνολική επιβίωση όταν οι ασθενείς πεθαίνουν από άλλες αιτίες λόγω της προχωρημένης ηλικίας (μέσος όρος ηλικίας 72 χρόνια) και έτσι η θεραπεία δεν έχει καμία επίδραση Στη μελέτη NSABP B14, χρειάστηκε να περάσουν 7 χρόνια για να εντοπιστεί πλεονέκτημα στην επιβίωση για την ταμοξιφαίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου, και ένα στατιστικά σημαντικό όφελος στην επιβίωση παρατηρήθηκε μετά το πέρας των 10 χρόνων (Fisher et al 1996). Στη μελέτη ATAC αξιολογούνται δύο ενεργές θεραπείες, σε αντίθεση με άλλες μελέτες όπου αξιολογείται μια ενεργή θεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου. Παρά την πληθώρα των μελετών που έχουν διενεργηθεί με την ταμοξιφαίνη έναντι ομάδας ελέγχου, χρειάστηκε να λάβει χώρα μια μετά ανάλυση από την EBCTCG, στην οποία συμπεριλήφθησαν περισσότερες από 37.000 γυναίκες, προκειμένου να αποδειχθεί η σπουδαιότητα του οφέλους ως προς την επιβίωση που παρέχει η ταμοξιφαίνη (EBCTCG 1998). References Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88:1529-42. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2567 2549 2511 2504 2445 2432 2389 2339 2274 2227 2102 2068 1911 1888 1586 1551 659 620 Σε κίνδυνο: A T

Συνολική επιβίωση Δεν υπήρξε διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων είτε του ITT είτε του HR+ πληθυσμού Ο μέσος όρος ηλικίας για τη συγκεκριμένη ανάλυση είναι τα 72 έτη επομένως υφίσταται αυξημένος κίνδυνος ύπαρξης σοβαρών συνοδών νοσηροτήτων Οι θάνατοι λόγω άλλων αιτιών αποτέλεσαν μια σημαντική συνιστώσα της συνολικής επιβίωσης Στον HR+ πληθυσμό, ποσοστό 48% και 44% των συνολικών θανάτων στα σκέλη αναστροζόλης και ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, προκλήθηκαν από αίτια που δεν σχετίζονταν με το καρκίνο του μαστού Δεδομένου ότι η θεραπεία επιδρά μόνο στους σχετιζόμενους με το μαστό θανάτους, η πραγματική επίδραση της θεραπείας αμβλύνεται από το υψηλό ποσοστό των προκληθέντων από άλλα αίτια θανάτων Το όφελος ως προς την επιβίωση για την ταμοξιφαίνη είναι επαρκώς τεκμηριωμένο και στην παρούσα μελέτη η συνολική επιβίωση είναι παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη. Στη μελέτη NSABP B14, χρειάστηκε να παρέλθουν επτά έτη για την ανίχνευση πλεονεκτήματος ως προς την επιβίωση για την ταμοξιφαίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου ενώ στατιστικά σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε μόνο μετά την πάροδο 10 ετών (Fisher et al 1996). Στη μελέτη ATAC αξιολογούνται δύο ενεργές θεραπείες, σε αντίθεση με άλλες μελέτες όπου αξιολογείται μια ενεργή θεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου. Παρά την πληθώρα των μελετών που έχουν διενεργηθεί με την ταμοξιφαίνη έναντι ομάδας ελέγχου, χρειάστηκε να λάβει χώρα μια μετανάλυση από την EBCTCG, στην οποία περιλήφθησαν περισσότερες από 37.000 γυναίκες, προκειμένου να αποδειχθεί η σπουδαιότητα του οφέλους ως προς την επιβίωση που παρέχει η ταμοξιφαίνη (EBCTCG 1998). References Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88:1529-42. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67.

Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας Σε πρόσφατη μελέτη διερευνήθηκαν οι μη σχετιζόμενοι με καρκίνο του μαστού θάνατοι που επήλθαν σε γυναίκες ηλικίας ≥50 ετών με αρνητικούς λεμφαδένες και πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς που έλαβαν επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη Για τουλάχιστον 10 έτη ακολούθως της διάγνωσης, η μεγάλη πλειονότητα των θανάτων δεν σχετίζονταν με καρκίνο του μαστού Τα ανταγωνιστικά αίτια θανάτου συνιστούν σημαντικό παράγοντα που δρα ανατρεπτικά στις πιθανότητες εμφάνισης οφέλους από μια αποτελεσματική επικουρική θεραπεία. Οι ασθενείς απαλλάχθηκαν από τον κίνδυνο που εγκυμονούσε η πρωτοπαθής νόσος τους (καρκίνος μαστού) ωστόσο απεβίωσαν από άλλα αίτια. Βιβλιογραφική Αναφορά Hanrahan et al. Overall survival and cause-specific mortality of patients with stage T1a,bN0M0 breast carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-4960 Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας Ηλικία ≥50 ετών και ER+ Πιθανότητα 0.4 Θάνατοι λόγω καρκίνου μαστού Θάνατοι λόγω άλλων αιτιών 0.3 0.2 0.1 Μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε θανάτους μη οφειλόμενους σε καρκίνο του μαστού σε γυναίκες ηλικίας ≥50 με αρνητικούς λεμφαδένες, πρωτοπαθή καρκίνο μαστού με θετικούς οιστρογονικούς που έλαβαν επικουρικά θεραπεία με ταμοξιφαίνη Για τουλάχιστον 10 χρόνια μετά τη διάγνωση , η μεγαλύτερη πλειονότητα θανάτων δε σχετίζονταν με καρκίνο του μαστού Τα ανταγωνιστικά αίτια θανάτου συνιστούν σημαντικό παράγοντα που δρα ανατρεπτικά στις πιθανότητες εμφάνισης οφέλους από μια αποτελεσματική επικουρική θεραπεία. Οι ασθενείς απαλλάχθηκαν από τον κίνδυνο που εγκυμονούσε η πρωτοπαθής νόσος τους (καρκίνος μαστού) ωστόσο απεβίωσαν από άλλα αίτια. References Hanrahan et al. Overall survival and cause-specific mortality of patients with stage T1a,bN0M0 breast carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-4960 0.0 5 10 15 Χρόνος μέχρι τη διάγνωση (έτη) ER+, θετικός οιστρογονικός υποδοχέας Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

Θάνατος ακολούθως της υποτροπής HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 HR 0.90 95% CI (0.75, 1.07) p-value 0.20 HR+ 25 25 20 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15 15 10 10 5 5 Ο αριθμός των θανάτων ακολούθως υποτροπής ήταν χαμηλότερος στην ομάδα αναστροζόλης συγκριτικά με την ομάδα ταμοξιφαίνης, ωστόσο η εν λόγω διαφορά δεν ήταν σημαντική. Το τελικό σημείο του θανάτου κατόπιν υποτροπής (αναφερόμενου προγενέστερα ως ‘θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού’ σε προηγούμενες αναφορές της μελέτης ATAC και αλλού) περιλάμβανε επίσης εκείνους τους ασθενείς που υποτροπίασαν και ακολούθως απεβίωσαν λόγω άλλων αιτιών Κατά συνέπεια η πραγματική θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού επηρεάζεται εν μέρει Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής κατά 10% - Παρότι, επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2567 2549 2511 2504 2445 2432 2389 2339 2274 2227 2102 2068 1911 1888 1586 1551 659 620 Σε κίνδυνο: A T

Θάνατος ακολούθως της υποτροπής Το τελικό σημείο του θανάτου κατόπιν υποτροπής* περιλαμβάνει επίσης εκείνους τους ασθενείς που υποτροπίασαν και ακολούθως απεβίωσαν λόγω άλλων αιτιών Κατά συνέπεια, υφίσταται κάποιου βαθμού άμβλυνση του αποτελέσματος κατά την εκτίμηση της πραγματικής θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής κατά 10% Παρότι, επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη Ο αριθμός των θανάτων ακολούθως υποτροπής ήταν χαμηλότερος στην ομάδα αναστροζόλης συγκριτικά με την ομάδα ταμοξιφαίνης, ωστόσο η εν λόγω διαφορά δεν ήταν σημαντική. Το τελικό σημείο του θανάτου κατόπιν υποτροπής (αναφερόμενου προγενέστερα ως ‘θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού’ σε προηγούμενες αναφορές της μελέτης ATAC και αλλού) περιλάμβανε επίσης εκείνους τους ασθενείς που υποτροπίασαν και ακολούθως απεβίωσαν λόγω άλλων αιτιών Κατά συνέπεια η πραγματική θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού επηρεάζεται εν μέρει Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής κατά 10% - Παρότι, επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη * Αναφέρεται προγενέστερα ως ‘θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού’ σε προηγούμενες αναφορές της μελέτης ATAC και σε άλλες δημοσιεύσεις

Θάνατος χωρίς υποτροπή HR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 HR 1.05 95% CI (0.87, 1.26) p-value 0.60 HR+ 25 25 20 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15 15 10 10 5 5 Οι θάνατοι χωρίς υποτροπή ήταν μη στατιστικά σημαντικά υψηλότεροι στο σκέλος της αναστροζόλης, και δεν υπήρχαν συγκεκριμένες αιτίες θανάτου που να παρουσίασαν αύξηση; Το πιο πιθανό είναι να οφείλεται στη τύχη. Δεν υπήρχε απόδειξη αυξημένης καρδιοαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηρότητας. Στον HR+ πληθυσμό, περίπου 48% (227) των θανάτων στην ομάδα της αναστροζόλης και 44% (208) στην ομάδα της ταμοξιφαίνης ταξινομήθηκαν ως θάνατοι μη οφειλόμενοι στον καρκίνο του μαστού. Τα πλεονεκτήματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς στην αναστροζόλη, υποδηλώνουν ότι συγκριτικά με τη ταμοξιφαίνη, υπάρχουν περισσότεροι ασθενείς ζωντανοί και ελεύθεροι υποτροπών. Έτσι περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της αναστροζόλης είναι σε κίνδυνο λόγω άλλων ανταγωνιστικών αιτιών θανάτου (i.e. Άλλες αιτίες θανάτου πέραν του καρκίνου του μαστού) και αυτό μπορεί να ληφθεί υπόψη στην έκδηλη ανισορροπία των μη οφειλόμενων σε καρκίνο του μαστού θανάτων. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη) 2618 2598 2567 2549 2511 2504 2445 2432 2389 2339 2274 2227 2102 2068 1911 1888 1586 1551 659 620 Σε κίνδυνο: A T

Αναλογία κινδύνου (95% CI) Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI Ανάλυση του χρόνου έως την υποτροπή (A έναντι T) σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά αναφοράς και θεραπείας στον HR+ πληθυσμό Υπέρ Αναστροζόλης Υπέρ Ταμοξιφαίνης Αναλογία κινδύνου (95% CI) Κατάσταση λεμφαδένων Θετική Αρνητική Άγνωστη Μέγεθος όγκου <2cm ≥2cm Κατάσταση Υποδοχέων ER+ / PgR+ ER+ / PgR- Προηγούμενη Χημειοθεραπεία Ναι Όχι Ηλικία <65 έτη ≥65 έτη Όλοι οι ασθενείς 0.84 (0.70-1.00) 0.68 (0.55-0.84) 0.48 (0.23-1.00) 0.81 (0.66-0.98) 0.74 (0.62-0.88) 0.87 (0.74-1.02) 0.42 (0.31-0.58) 0.89 (0.70-1.13) 0.71 (0.61-0.83) Το όφελος της αναστροζόλης στο χρόνο έως την υποτροπή παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των χαρακτηριστικών αναφοράς και θεραπείας. Κατά συνέπεια, δεν υπήρχε καμία προγνωστική ομάδα που δεν ωφελήθηκε από την επικουρική θεραπεία με αναστροζόλη. Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των θεραπευτικών υποομάδων εξαιρουμένης της μικρής υποομάδας ER+/PgR- (19% της συνολικής ER+ ομάδας) για την οποία το όφελος υπέρ της αναστροζόλης ήταν μεγαλύτερο έναντι αυτού που παρατηρήθηκε στην ER+/PgR+ υποομάδα (p<0.001 για ετερογένεια μεταξύ των συγκεκριμένων υποομάδων). Το όφελος της αναστροζόλης έναντι της ταμοξιφαίνης και στις δύο ER+ ομάδες παραμένει σαφές και σταθερό, ανεξαρτήτως της PgR κατάστασης. Δεν είναι δόκιμη η αξιολόγηση των επιδράσεων της θεραπείας σε μια μεμονωμένη υποομάδα μέσω ελέγχου των 95% διαστημάτων εμπιστοσύνης (CI) της εν λόγω υποομάδας. Δύο είδη σφαλμάτων είναι δυνατό να προκύψουν: το πλέον σύνηθες είναι η απόδοση επίδρασης σε μία υποομάδα όταν δεν υφίσταται συνολική επίδραση και καμία ένδειξη ύπαρξης ετερογένειας. Το δεύτερο, σε μικρότερο βαθμό τεκμηριωμένο σφάλμα είναι ο ισχυρισμός έλλειψης επίδρασης σε μια υποομάδα όταν η συνολική επίδραση είναι σημαντική. Τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης στις υποομάδες έχουν πάντα μεγαλύτερο εύρος συγκριτικά με εκείνα που αφορούν στην κύρια επίδραση, λόγω των μικρότερων αριθμών. Εάν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για μια υποομάδα τέμνει το σημείο που υποδεικνύει την απουσία επίδρασης (δηλαδή το 1.00), αυτό είθισται να παρερμηνεύεται ως απουσία επίδρασης στη συγκεκριμένη υποομάδα ακόμα και όταν η συνολική επίδραση είναι σημαντική. Μια γενική αρχή στο εν λόγω πεδίο αφορά στο γεγονός ότι η ανάλυση των υποομάδων θα πρέπει να επικεντρώνεται στις διαφορές που υφίστανται συγκριτικά με τη μέση συνολική θεραπευτική επίδραση, μέσω ελέγχων ετερογένειας ή αλληλεπίδρασης. Η ορθή προσέγγιση έγκειται στον προσδιορισμό του εάν το 95% CI των υποομάδων διαφοροποιείται σημαντικά από εκείνα της κύριας επίδρασης μέσω διενέργειας ελέγχου ετερογένειας. Τα γραφήματα ‘forest plots’ έχουν καταστεί χρήσιμη γραφική μέθοδος παρουσίασης των θεραπευτικών επιδράσεων στις υποομάδες, παρά το γεγονός ότι στην πρότυπη παράθεσή τους τείνουν να προάγουν την παρερμηνεία των αποτελεσμάτων. Αυτό προκύπτει από την παρουσία μιας έντονης κατακόρυφης γραμμής στο σημείο που υποδεικνύει την απουσία επίδρασης (π.χ. αναλογία κινδύνου [HR] ισοδύναμη με μονάδα), η οποία εστιάζει ανεπιθύμητη προσοχή στο εάν ή όχι το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για μια μεμονωμένη υποομάδα αγγίζει το σημείο απουσίας επίδρασης. Η ερμηνεία των υποομάδων θα ήταν ευκολότερη εάν η συγκεκριμένη γραμμή δεν ήταν τονισμένη ή παραλειπόταν και τη θέση της έπαιρνε μια έντονη κάθετη γραμμή στο επίπεδο της συνολικής θεραπευτικής επίδρασης, καθιστώντας ευκολότερη την εκτίμηση ύπαρξης σημαντικής διαφοράς μεταξύ του 95% CI της υποομάδας και της συνολικής επίδρασης. Cuzick J. Forest plots and the interpretation of subgroups. Lancet 2005;365:1308 0.76 (0.63-0.91) 0.77 (0.63-0.93) 0.76 (0.67-0.87) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI Α: Αναστροζόλη, T: Ταμοξιφαίνη

Ανάλυση υποομάδων ως προς το χρόνο έως την υποτροπή Το όφελος της αναστροζόλης για το χρόνο έως την υποτροπή παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των χαρακτηριστικών αναφοράς και θεραπείας Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια εντός των θεραπευτικών υποομάδων εξαιρουμένων των ακολούθων: Η μικρή υποομάδα ER+/PgR- (19% των ER+ ασθενών) για την οποία το όφελος υπέρ της αναστροζόλης ήταν υψηλότερο συγκριτικά με το αντίστοιχο της υποομάδας ER+/PgR+ (p<0.001 για ετερογένεια μεταξύ των συγκεκριμένων υποομάδων) Η συγκεκριμένη διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη BIG1-98 ή για το υποσύνολο των ασθενών της μελέτη ATAC από τους οποίους συλλέχθηκε ιστός για μεταφραστική έρευνα1,2 Το όφελος ως προς τον χρόνο έως την υποτροπή που απορρέει από την αναστροζόλη παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των χαρακτηριστικών αναφοράς και θεραπείας. Κατά συνέπεια, δεν υπήρξε προγνωστική ομάδα που δεν ωφελήθηκε από την επικουρική θεραπεία με αναστροζόλη. Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των θεραπευτικών υποομάδων εξαιρουμένης της μικρής υποομάδας ER+/PgR- (19% της συνολικής ER+ ομάδας) για την οποία το όφελος υπέρ της αναστροζόλης ήταν μεγαλύτερο έναντι αυτού της ER+/PgR+ υποομάδας (p<0.001 για ετερογένεια μεταξύ των συγκεκριμένων υποομάδων). Το όφελος της αναστροζόλης έναντι της ταμοξιφαίνης και στις δύο ER+ ομάδες παραμένει σαφές και σταθερό, ανεξαρτήτως της PgR κατάστασης. Viale et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3846-52 Dowsett & Allred. Breast Cancer Res Treat 2007; 100 (Suppl 1)

Ασφάλεια και Ανοχή

Προκαθορισμένες ΑΕ οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή οποιασδήποτε σοβαρότητας Αναστροζόλη (N = 3092) Ταμοξιφαίνη (N = 3094) Εξάψεις Ναυτία και έμετος Κόπωση / αδυναμία (εξασθένιση) Διαταραχές της διάθεσης Μυοσκελετικές διαταραχές Κολπική αιμορραγία Κολπικό έκκριμα Ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσος Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Εν τω βάθει φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Οφθαλμικοί Καταρράκτες Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα† 1102 (35.6) 394 (12.7) 578 (18.7) 599 (19.4) 1104 (35.7) 167 (5.4) 110 (3.6) 130 (4.2) 64 (2.1) 87 (2.8) 48 (1.6) 189 (6.1) 79 (2.5) 1263 (40.8) 358 (12.4) 544 (17.6) 555 (17.9) 915 (29.6) 319 (10.3) 409 (13.2) 106 (3.4) 91 (2.9) 141 (4.6) 75 (2.4) 218 (7.0) 22 (0.7) Οι προκαθορισμένες παρενέργειες που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (ή εντός 14 ημερών ακολούθως της διακοπής της θεραπείας) ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοιες με αυτές που είχαν προηγουμένως δημοσιευτεί,1 ( 92% των ασθενών είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία έως τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή). Δεν προέκυψαν νέοι προβληματισμοί αναφορικά με την ασφάλεια κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης παρακολούθησης. Βιβλιογραφική Αναφορά 1The ATAC Trialists' Group. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006;7:633-43. † συμπεριλήφθηκε ως μη-προκαθορισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που τύγχανε ενδιαφέροντος

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες: κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (αριθμός και ετήσια συχνότητα – πληθυσμός ασφάλειας) Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εκτός θεραπείας Έτη παρακολούθησης γυναικών Όλες οι ΣΑΕ Αναστροζόλη 12781 1054 (8.25) Ταμοξιφαίνη 12331 1125 (9.12) Αναστροζόλη 9351 356 (3.81) Ταμοξιφαίνη 9448 339 (3.59) Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ† 153 (1.20) 284 (2.30) 49 (0.52) 57 (0.60) Καρκίνος ενδομητρίου 4 (0.03) 12 (0.10) 1 (0.01) 12 (0.13) Έμφραγμα μυοκαρδίου 34 (0.27) 33 (0.27) 26 (0.28) 28 (0.30) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας συλλέχθηκαν μόνο οι ΣΑΕ και τα επεισόδια καταγμάτων Η επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ΣΑΕ παρέμεινε χαμηλότερη με την αναστροζόλη καθ’ όλη την περίοδο παρακολούθησης Η εν λόγω επίπτωση ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρόμοια με αυτή της ταμοξιφαίνης ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας, έχοντας ως αποτέλεσμα χαμηλότερο σημαντικό επιπολασμό (202 έναντι 341, OR=0.57, 95% CI 0.47-0.68, p<0.0001) Καρκίνος του ενδομητρίου – η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφάινη (5 έναντι 24 συμβαμάτων, p=0.0004). Η συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ακολούθως της ολοκλήρωσης αυτής. Ο αριθμός των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων που αναφέρθηκαν ως σοβαρά ήταν χαμηλότερος στην ομάδα της αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη. Προηγουμένως, για όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα της ταμοξιφαίνης και αυτό εξακολουθεί να ισχύει στη τελική ανάλυση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη θεραπεία. 20 (0.16) 34 (0.28) 22 (0.24) 20 (0.21) Επεισόδια καταγμάτων* 375 (2.93) 234 (1.90) 146 (1.56) 143 (1.51) †κατά την κρίση του ερευνητή *ένα ή περισσότερα κατάγματα την ίδια ημέρα βάσει των αναφορών των ΑΕ και των ΣΑΕ

Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ Η επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών παρέμεινε χαμηλότερη με την αναστροζόλη καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης Στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρόμοια με την ταμοξιφαίνη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου με την αναστροζόλη ήταν σημαντικά χαμηλότερη τόσο κατά τη διάρκεια όσο και ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας συλλέχθηκαν μόνο τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα και τα επεισόδια καταγμάτων Η επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων παρέμεινε χαμηλότερη με την αναστροζόλη καθ’ όλη την περίοδο παρακολούθησης Η εν λόγω επίπτωση ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρόμοια με αυτή της ταμοξιφάινης ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας, έχοντας ως αποτέλεσμα χαμηλότερο σημαντικό επιπολασμό (202 έναντι 341, OR=0.57, 95% CI 0.47-0.68, p<0.0001) Καρκίνος του ενδομητρίου – η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφάινη (5 έναντι 24 συμβαμάτων, p=0.0004). Η συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ακολούθως της ολοκλήρωσης αυτής. Ο αριθμός των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων που αναφέρθηκαν ως σοβαρά ήταν χαμηλότερος στην ομάδα της αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη. Προηγουμένως, για όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα της ταμοξιφαίνης και αυτό εξακολουθεί να ισχύει στη τελική ανάλυση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη θεραπεία.

Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι σε περιοχές διαφορετικές αυτών του καρκίνου του μαστού προ της υποτροπής Αρ. ασθενών (%) Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι ΣΥΝΟΛΟ Κεφαλή και αυχένας Ανώτερο γαστρεντερικό Ορθοκολικό Πνεύμονας Δέρμα (μη μελάνωμα) Μελάνωμα Ωοθήκη Ενδομήτριο* Τράχηλος μήτρας Νεφρός / ουροδόχος κύστη Λευχαιμία / λέμφωμα / μυέλωμα Άλλος Αναστροζόλη (n = 3092) 292 (9.4) 12 (0.4) 8 (0.3) 56 (1.8) 42 (1.4) 96 (3.1) 5 (0.2) 2 (0.1) 17 (0.5) 22 (0.7) 37 (1.2) Ταμοξιφαίνη (n = 3094) 288 (9.3) 5 (0.2) 6 (0.2) 36 (1.2) 24 (0.8) 107 (3.5) 18 (0.6) 26 (0.8) 15 (0.5) 19 (0.6) 32 (1.0) Αν και παρουσιάστηκαν κάποιες αριθμητικές διαφορές αναφορικά με τα χαρακτηριστικά των πρωτογενών καρκίνων μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων, η αθροιστική επίπτωση ήταν παρόμοια (αναστροζόλη 9.4% έναντι ταμοξιφαίνης 9.3%). Η μοναδική στατιστικά σημαντική* διαφορά στα ποσοστά των νέων πρωτοπαθών καρκίνων αφορούσε στο χαμηλότερο αριθμό των καρκίνων του ενδομητρίου που παρατηρήθηκε με την αναστροζόλη Δεδομένου ότι η ταμοξιφαίνη είναι γνωστό ότι αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του ενδομητρίου, η εν λόγω διαφορά δεν προκαλεί έκπληξη και θα μπορούσε να συνιστά το αποτέλεσμα είτε της προστασίας που παρέχεται από τα χαμηλότερα επίπεδα οιστρογόνου είτε της μερικής αγωνιστικής επίδρασης της ταμοξιφαίνης στους οιστρογονικούς υποδοχείς, ή και των δύο προαναφερθέντων παραγόντων Μεταξύ των δύο σκελών παρατηρήθηκαν αριθμητικές διαφορές που αφορούσαν σε χαμηλότερα ποσοστά καρκίνου ωοθηκών και μελανώματος στην ομάδα αναστροζόλης και χαμηλότερα ποσοστά καρκίνου παχέος εντέρου και πνεύμονα στην ομάδα ταμοξιφαίνης, καμία εκ των οποίων διαφορών δεν ήταν στατιστικά σημαντική* Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για την αξιολόγηση εάν οι εν λόγω διαφορές οφείλονται σε τυχαίες μεταβλητές ή ισχύουν πραγματικά Οι συγκεκριμένες επιπτώσεις αφορούν σε μη ελεγχόμενο πληθυσμό για άλλους παράγοντες π.χ., κάπνισμα, Δείκτη Μάζας Σώματος και προγενέστερο HRT. *μετά από διόρθωση κατά Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις *περιλαμβάνει τους καρκίνους της μήτρας που δεν προσδιορίζονται ως καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας

Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι Η μοναδική στατιστικά σημαντική διαφορά* που παρατηρήθηκε στη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών καρκίνων αφορούσε στο χαμηλότερο αριθμό των καρκίνων ενδομητρίου που σημειώθηκε στο σκέλος της αναστροζόλης Δεδομένου ότι η ταμοξιφαίνη αυξάνει ως γνωστό τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του ενδομητρίου,1 η εν λόγω διαφορά δεν προκαλεί έκπληξη και θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα είτε της προστασίας από τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνου είτε από την αύξηση που προκαλείται από την ταμοξιφαίνη, ή και από τα δυο Αριθμητικές διαφορές παρατηρήθηκαν με χαμηλότερες συχνότητες εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών και μελανώματος με την αναστροζόλη και χαμηλότερα ποσοστά καρκίνου ορθοκολικού και πνεύμονα με την ταμοξιφαίνη, καμία εκ των οποίων δεν ήταν στατιστικά σημαντική* Περαιτέρω διερεύνηση απαιτείται προκειμένου να αξιολογηθεί εάν οι εν λόγω διαφορές οφείλονται μόνο σε τυχαίες μεταβλητές ή όχι Αν και παρουσιάστηκαν κάποιες αριθμητικές διαφορές ως προς τη συχνότητα εμφάνισης των πρωτοπαθών καρκίνων μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων, η αθροιστική επίπτωση ήταν παρόμοια (9.4% για την αναστροζόλη έναντι 9.3% για την ταμοξιφαίνη). 1Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 527-37 *μετά από διόρθωση κατά Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις

Θάνατοι ανά θεραπευτική ομάδα (ITT πληθυσμός) Αρ. ασθενών (%) Αιτία θανάτου Συνολικοί θάνατοι Θάνατοι ακολούθως υποτροπής Θάνατοι χωρίς υποτροπή Καρδιαγγειακής αιτιολογίας Αγγειακής εγκεφαλικής αιτιολογίας Δεύτερος πρωτοπαθής καρκίνος μη σχετ. με το μαστό Άλλοι Αναστροζόλη (n = 3125) 629 (20) 350 (11) 279 (9) 67 (2) 25 (1) 84 (3) 103 (3) Ταμοξιφαίνη (n = 3116) 624 (20) 382 (12) 242 (8) 66 (2) 29 (1) 60 (2) 87 (3) Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη συνολική επιβίωση μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό πλεόνασμα θανάτων από άλλα αίτια χωρίς προγενέστερη υποτροπή, οι οποίοι αποτελούσαν το κύριο συστατικό της συνολικής επιβίωσης (κατά προσέγγιση 44% και 39% των συνολικών θανάτων στα σκέλη αναστροζόλης και ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, δεν οφείλονταν στον καρκίνο του μαστού).

Αιτία θανάτου ανά κατάσταση υποτροπής Προέκυψαν 732 θάνατοι ακολούθως υποτροπής συγκριτικά με 911 απομακρυσμένες υποτροπές (και 1183 υποτροπές σε οποιαδήποτε περιοχή) Απαιτείται περαιτέρω παρακολούθηση ούτως ώστε να καταστεί δυνατή η εκτίμηση περισσότερων συμβαμάτων προκειμένου να αξιολογηθεί το ποσοστό θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού Δεδομένου ότι όλοι οι τύποι των υποτροπών έχουν σημαντικές επιπλοκές στη μακροχρόνια επιβίωση, μελλοντική ανάλυση αναμένεται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον Η αναστροζόλη συνιστά το μοναδικό αναστολέα αρωματάσης που μειώνει σημαντικά όλες τις μορφές υποτροπής: απομακρυσμένη, τοπικοπεριοχική, ετερόπλευρη.

Κατάγματα (συμβαίνουν οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν την υποτροπή) Κατάγματα προ υποτροπής Ασθενείς με ένα ή περισσότερα επεισόδια καταγμάτων Ισχίο Σπονδυλική στήλη Καρπός / κάταγμα του Colle Όλες οι άλλες περιοχές A N=3092 (%) 421 (13.6) 49 (1.6) 60 (1.9) 94 (3.0) 270 (8.7) T N=3094 (%) 311 (10.1) 42 (1.4) 37 (1.2) 83 (2.7) 191 (6.2) Odds ratio* 1.41 1.17 1.64 1.14 1.46 A έναντι T 95% CI 1.21-1.65 0.75-1.82 1.08-2.48 0.84-1.54 1.20-1.77 p-τιμή <0.0001 0.46 0.02 0.4 0.0001 Ως επεισόδιο κατάγματος ορίζεται ένα συμβάν κατάγματος που λαμβάνει χώρα μια συγκεκριμένη ημέρα αλλά όχι στην ίδια περιοχή. Η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων καταγμάτων ήταν υψηλότερη με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη. Συνολικά, τα κατάγματα ισχίου δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση στο σκέλος της αναστροζόλης (49 στο σκέλος αναστροζόλης έναντι 42 στο σκέλος ταμοξιφαίνης, OR=1.17, 95% CI 0.75-1.82, p=0.46). *Πηλίκο ή λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων A: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη

Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων στη διάρκεια της μελέτης Ετήσια ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων (%) 4 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 3 2 1 Η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων με την αναστροζόλη φαίνεται ότι σχετίζεται μόνο με την περίοδο ενεργούς θεραπείας και δεν συνεχίζει να υφίσταται ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Κατά τη μεταθεραπευτική περίοδο παρακολούθησης η συχνότητα εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων ήταν παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη (IRR=1.03, μη σημαντική) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Σε κίνδυνο: A T 2984 2976 2859 2824 2745 2699 2640 2572 2496 2419 2306 2208 2077 2000 1713 1645 702 659

Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων Η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων με την αναστροζόλη φαίνεται ότι σχετίζεται μόνο με την περίοδο ενεργούς θεραπείας και δεν συνεχίζει να υφίσταται ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Κατά τη μεταθεραπευτική περίοδο παρακολούθησης η συχνότητα εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων ήταν παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη (IRR=1.03, μη σημαντική) IRR: αναλογία ρυθμού επίπτωσης (incidence rate ratio)

Συμπεράσματα Κατά τη διάμεση παρακολούθηση 100 μηνών, τα δεδομένα έδειξαν ότι η αναστροζόλη υπερέχει σημαντικά έναντι της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη όλων των μορφών υποτροπής: Τοπικοπεριοχική Ετερόπλευρη Απομακρυσμένη Η απόλυτη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης υποτροπών συνεχίζει να αυξάνει ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας: HR+ πληθυσμός: 2.8% στα 5 έτη αυξήθηκε σε 4.8% μετά από 9 έτη HR = 0.75; p=0.01 Η αναστροζόλη είναι καλώς ανεκτή μακροπρόθεσμα: Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος εμφάνισης καταγμάτων κατά τον προσδιορισμό των θεραπευτικών αναγκών, ο οποίος θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες Δεν παρατηρήθηκαν εκ νέου αυξήσεις στη νοσηρότητα και θνησιμότητα ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας Η αναστροζόλη αποτελεί το μοναδικό αναστολέα αρωματάσης που μειώνει σημαντικά όλες τις μορφές υποτροπής: απομακρυσμένη, τοπικοπεριοχική, ετερόπλευρη.

Συμπεράσματα: τα οφέλη διαρκούν και οι επιβλαβείς επιδράσεις υποχωρούν μετά το πέρας της θεραπείας Χρόνος έως την υποτροπή Ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων Ασθενείς (%) 30 Ετήσια ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων (%) 4 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 25 21.8% 3 20 15 12.5% 2 17.0% 10 1 9.7% Το carryover effect που προκύπτει από τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας αντανακλά τους ασθενείς που ‘θεραπεύτηκαν‘ καθώς και εκείνους στους οποίους η ορμονοθεραπεία εμπόδισε τις υποτροπές κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ο πιθανός μηχανισμός του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης καταγμάτων κατά τη διάρκεια της ενεργούς φάσης χορήγησης ΑΑ είναι η αύξηση του μεταβολισμού των οστών και επιτάχυνση της οστικής απώλειας λόγω καταστολής της δράσης των οιστρογόνων (Eastell 2005). Είναι αποδεδειγμένο ότι τα υπολειμματικά επίπεδα οιστρογόνων μετά την εμμηνόπαυση είναι σημαντικά για τη διατήρηση της υγείας των οστών. Έτσι, όταν η θεραπεία με αναστροζόλη ολοκληρώνεται και αυξάνονται τα επίπεδα οιστρογόνων, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι ο αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων περιορίζεται. Βιβλιογραφική Αναφορά Eastell R, Hannon R. Long-term effects of aromatase inhibitors on bone. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;95:151-154. 5 Απόλυτη διαφορά 2.8% 4.8% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη)

Συμπεράσματα Υπάρχουν στατιστικά σημαντικές αποδείξεις αναφορικά με την ύπαρξη μεγαλύτερου carryover effect σε βάθος χρόνου με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη Η έναρξη θεραπείας με αναστροζόλη έχει σημαντική επίδραση στην έκβαση για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 9 ετών, ακολούθως της διάγνωσης Η αναστροζόλη χορηγούμενη ως αρχική επικουρική θεραπεία θα πρέπει να θεωρείται πρότυπο θεραπείας για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοευαίσθητο πρώιμο καρκίνο του μαστού