Στηθάγχη σε διαβητικό ασθενή μετά από επαναγγείωση Δημήτριος Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών Χαράλαμπος Βλαχόπουλος Επ. Καθηγητής, 1η Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

1 Άντρας 59 ετών, καπνιστής, ΔΜΣ=31,, ΣΔ τύπου ΙΙ ( Glu=160, HbA1c=7,7), με AΠ 155/90 mmHg, LDL=125 mg/dl, χωρίς αγωγή Δύσπνοια προσπαθείας από μηνός Τεστ κοπώσεως χωρίς αλλοιώσεις αλλά με έντονη δύσπνοια, από το 2’30 Ref 1, Source M, p 24, §5.2, ¶1, L1-11; p 25, ¶contd, L2-4, §6.1.1, ¶1, L1-10 Reference 1. Data on file, MSP.

Ισχαιμία στο κατώτερο-πλάγιο για την οποία συνιστάται στεφανιογραφία Συνιστάται σπινθηρογράφημα μυοακρδίου Ισχαιμία στο κατώτερο-πλάγιο για την οποία συνιστάται στεφανιογραφία

Τι θα κάνετε; 1. ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ 2. CABG 3. PTCA στην LCX κ στην RCA

Αποφασίζεται ο ασθενής να κάνει PTCA με εμφύτευση stent στην LCX κ επανεκτίμηση σε 3-6 μήνες. Προστίθεται στατίνη, α-ΜΕΑ, ανταγωνιστής ασβεστίου, ασπιρίνη,μετφορμίνη, και β-αναστολέας. Σύσταση για διακοπή καπνίσματος και τακτική σωματική άσκηση

ΠΡΟΦΙΛ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 2 ΜΗΝΕΣ ΜΕΤΑ LDL= 80 mmHg ΑΠ= 125/80 mmHg, κσ= 70 σφ/λ HbCA1= 7,2 ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΑΥΞΗΣΗ ΒΑΡΟΥΣ ΚΑΤΑ 2 ΚΙΛΑ (ΔΜΣ= 32) ΛΑΜΒΑΝΕΙ 1. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 MG 2. ΡΑΜΙΠΡΙΛΗ 5 MG 3. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ 4. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 850mg X 2 5. αμλοδιπινη 5 mg 6. Βισοπρολολη 5 mg Θα αλλάζαμε κάτι;

Τι θα κάνετε; 1. ΤΙΠΟΤΑ 2. ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 2. ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 3. ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 4. ΠΡΟΤΡΟΠΗ ΓΙΑ ΕΓΓΡΑΦΗ ΣΕ ΓΥΜΝΑΣΤΗΡΙΟ 5. 2+ 4 6. 3+4 7. 2+3+4

Τι θα προσθέταμε; Νέα δοκιμασία κοπώσεως με θάλιο στους 6 μήνες με δύσπνοια αλλά από το 7’30’ και πολλαπλές VES κ ζεύγη στο τρίτο στάδιο. Ισχαιμία μόνο στο κατώτερο με < 10% του μυοκαρδίου υπό ισχαιμία Δυσκολεύεται στην τακτική σωματική άσκηση αλλά προσπαθεί Έχει χάσει τα 2 κιλά που είχε πάρει Ήπια στυτική δυσλειτουργία που επιδεινώθηκε λίγο με τον β-αναστολέα

Stable CAD: PCI vs Conservative Medical Management 10 Stable CAD: PCI vs Conservative Medical Management Meta-analysis of 11 randomized trials; N = 2950 Favors PCI Favors Medical Management Death Cardiac death or MI Nonfatal MI CABG PCI P 0.68 0.28 0.12 0.82 0.34 1 2 Risk ratio (95% Cl) Katritsis DG et al. Circulation. 2005;111:2906-12. 10

COURAGE Primary EP: Survival Free of Death or MI 11 COURAGE Primary EP: Survival Free of Death or MI Randomization to PCI + OMT vs. OMT Intensive, Guideline-Driven Medical Therapy & Lifestyle Intervention In Both Groups Optimal Medical Therapy (OMT) 1.0 0.9 0.8 PCI + OMT 0.7 Hazard ratio: 1.05 95% CI (0.87-1.27) P = 0.62 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Source: Boden et al. N Engl J Med. 2007; 356:1503-16. 11

Τι θα κάνετε; 1. ΝΙΤΡΩΔΗ 2. ΑΛΛΑΓΗ Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΜΕ ΙΒΑΜΠΡΑΔΙΝΗ 2. ΑΛΛΑΓΗ Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΜΕ ΙΒΑΜΠΡΑΔΙΝΗ 3. ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ 4. ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΑ PTCA στην RCA

Diagnosis and management of CAD

Medical management of CAD ESC 2013 SCAD Guidelines

Σύγχρονη αντιμετώπιση ανθεκτικής στηθάγχης

Ιβαμπραδίνη

Σύγχρονη αντιμετώπιση στηθάγχης

Ρανολαζίνη Ασθενείς ιδιότητες α- και β- αδρενεργικού ανταγωνιστή Αποκλείει το όψιμο ρεύμα νατρίου Αναστέλλει μερικώς την οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων Sodium Current Late INa Peak INa

Η μυοκαρδιακή ισχαιμία παρατείνει το όψιμο INa Ισχαιμία Ρεύμα ΙNa Όψιμο Ρεύμα ΙNa Παρατεταμένο Όψιμο Na+ Peak Peak αποτυχία αδρανοποίησης των διαύλων Na+ Na+ influx is controlled by a number of channels. The current flowing through voltage-gated Na+ channels is responsible for the upstroke of the action potential. Activation of these channels permits Na+ entry, with inactivation occurring a few milliseconds after. The channels remain closed and nonconducting throughout the plateau phase of the action potential. However, a small proportion of channels either do not close or close and then reopen. These channels allow a sustained current of Na+ to enter. This current is referred to as the late Na+ current to distinguish it from the peak current. Emerging data indicate that a number of pathologic diseases or conditions may be associated with a prolongation of the late Na+ current. Among these pathologic diseases is myocardial ischemia. Accumulation of Na+ secondary to enhanced late INa leads to activation of the reverse mode of the Na+/Ca2+ exchanger, with subsequent efflux of excess Na+ and influx of Ca2+. Eventually, Ca2+ overload of the cell results. Na+ Adapted from Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;(8 suppl A):A10-13. Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.

Η μυοκαρδιακή ισχαιμία παρατείνει το όψιμο INa Αντλία ανταλλαγής Na+-Ca2+ Ασθένειες (π.χ. Ισχαιμία, καρδιακή ανεπάρκεια) Παθολογικό περιβάλλον (ενεργές μορφές O2, ισχαιμικοί μεταβολίτες) Τοξίνες και φάρμακα (π.χ., ATX-II, κ.λ.π.) Συγγενές (κληρονομικό) (π.χ.καρδιακό:SCN5A[LQT3]) ΥπερφόρτισηCa2+ Na Ch inactivation failure Αποτυχία απενεργοποίησης των διαύλων Na Η παρατεταμένη εισροή Νa από τους διαύλους του Na+ οδηγεί σε υπερφόρτιση Ca2+ Enhanced late INa ΙNa Ενισχυμένο Όψιμο INa Adapted from Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;(8 suppl A):A10-13. Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.

Ασυμφωνία προσφοράς/ζήτησης O2 στο ισχαιμικό μυοκάρδιο Υπερφόρτιση Ασβεστίου επαγόμενη από Νάτριο Ρανολαζίνη Διαταραγμένη διαστολική χάλαση Chaitman BR. Circulation 2006;113:2462-2472. Belardinelli L, et al. Eur Heart J 2004;6(suppl I):I3-I7. Opie LH, et al. In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the Heart. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2005:5,33,56,58,280

Ranolazine: Main Clinical Studies of Action MARISA N=191 Chronic angina Ranexa vs placebo CARISA N=823 Chronic angina Ranexa vs placebo on top of standard therapy ERICA N=565 Chronic angina Ranexa vs placebo on top of amlodipine 10mg MERLIN TIMI-36 N=6560 Non-STE ACS Ranexa vs placebo on top of standard care TERISA N=949 CAD & DM II Ranexa vs placebo on top of standard care ROLE N=746 Chronic angina Chaitman BR, et al. JAMA. 2004;291:309-316. Stone PH, et al. J Am CollCardiol. 2006;48:566-575. Morrow DA, et al. JAMA. 2007;297:1775-1783 J Am CollCardiol 2004;43:1375– 82

CARISA: Is Ranolazine effective on top of atenolol/amlodipine? Placebo Trough Peak Ranolazine 750 mg bid Ranolazine 1000 mg bid * * 150 ** ** * * *** *** ** * 100 Change from baseline, sec In this maximally treated patients ranolazine still increased exercise time and time to angina and ST depression, 50 Exercise Time Time to 1-mm Exercise Time Time to 1-mm duration to angina ST depression duration to angina ST depression N = 791, ITT/LOCF; LS mean ± SE. *P < .05; **P ≤ .01; ***P ≤ .001 vs placebo JAMA 2004;291:309

MERLIN-TIMI 36: Effect on primary endpoint Ranolazine vs placebo within 48 hrs of ischemic symptom onset 30 CV death, MI, or recurrent ischemia (%) 20 HR 0.92 (95% CI 0.83-1.02) Log-rank P = 0.11 10 MERLIN-TIMI 36: Effect on primary endpoint The primary endpoint occurred in 21.8% of the patients in the ranolazine group and 23.5% of the placebo group: Hazard ratio (HR) 0.92, 95% confidence interval (CI) 0.83-1.02, P = 0.11 The addition of ranolazine to standard treatment for acute coronary syndromes was not effective in reducing major CV events. 180 360 540 Days Placebo Ranolazine No. at risk Placebo Ranolazine 3281 3279 2454 2450 1223 268 269 Morrow DA et al. JAMA. 2007;297:1775-83.

J Am Coll Cardiol 2010

Challenges in selected populations: Experience with ranolazine Women Ischemic heart disease Challenges in selected populations: Experience with ranolazine Elderly Diabetes

Antianginal efficacy by gender Improved angina score NS 30 P = 0.016 20 SAQ angina frequency score (Δ from baseline) 10 Antianginal efficacy by gender In the ERICA study, ranolazine improved the angina frequency scores on the SAQ from baseline in women and men to a similar extent. The SAQ angina frequency scale is scored on a scale of 0 to 100 as follows: 0-30 indicates daily angina, 31-60 indicates weekly angina, 61-99 indicates angina <1 time per week, and 100 indicates no angina episodes.(1) The P values relate to comparisons of the study drug with placebo (Cochran-Mantel-Haenszel test based on rank scores, stratifying by pooled investigational site; analysis of covariance with effects for baseline SAQ dimension scores and pooled investigational site). Placebo + amlodipine Ranolazine + amlodipine Women Men ERICA study SAQ = Seattle Angina Questionnaire Wenger NK et al. Am J Cardiol. 2007;99:11-8. 1. Spertus JA et al. Am J Cardiol. 2006;98:282-8.

Antianginal efficacy by age P = 0.074 P = 0.15 Antianginal efficacy by age There was a consistent treatment effect irrespective of age on the primary endpoint, ie, the frequency of angina episodes per week. The differences between treatment groups in the subgroups <65 years of age and 65 years and older were numerically similar to the overall study population. The change in weekly angina episodes by <65 years and 65 years and older in the placebo and amlodipine vs the ranolazine and placebo groups was not statistically significant. Statistical testing for the presence of treatment by subgroup interaction (using an analysis of variance by rank scores) did not indicate that the treatment effect differed between subgroups. P values were derived by Cochran-Mantel-Haenszel mean scores test using rank scores, stratifying by pooled site. The study was not powered for testing treatment effects between subgroups. Age <65 years Age ≥65 years Placebo + amlodipine Ranolazine + amlodipine ERICA study Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.

Antianginal efficacy by diabetes status Timmis et al evaluated the effects of ranolazine in a subgroup of 189 (23%) patients with a history of diabetes who were enrolled in the CARISA trial. Ranolazine reduced the number of angina episodes to a similar extent in diabetic and nondiabetic patients. The results of this study suggest that ranolazine may be an effective and well-tolerated antianginal medication in diabetic patients with chronic angina. Placebo Ranolazine 750 mg bid Ranolazine 1000 mg bid CARISA study P = 0.81 (interaction between diabetes status and treatment effect) Timmis AD et al. Eur Heart J 2006;27:42-8.

CARISA: Reductions in A1C (diabetes substudy) Antianginal efficacy by diabetes status n = 131 with diabetes (n = 31 on insulin) CARISA: Reductions in A1C (diabetes substudy) A1C change from baseline Possible mechanisms: Insulin sensitivity Physical activity Least squares mean (%) * CARISA: Reductions in A1C (diabetes substudy) The effects of ranolazine on hemoglobin A1C levels were studied by Timmis et al in 131 patients with diabetes, including 31 patients who were treated with insulin. Treatment with ranolazine 750 mg or 1000 mg twice a day significantly reduced A1C levels by 0.48% and 0.70%, respectively, compared with placebo; patients using insulin had even greater reductions in A1C. Two possible mechanisms to explain the effect of ranolazine on A1C levels are: Increased insulin sensitivity Increased physical activity as a result of an improvement in exercise tolerance; walking just 30 minutes a day most days of the week has been associated with a reduction in A1C. As a 12-week trial, CARISA was the first study of ranolazine in which the duration of double-blind treatment was long enough for A1C to reach a new equilibrium. * Placebo Ranolazine 750 mg bid Ranolazine 1000 mg bid *P ≤ 0.008 vs placebo Cooper-DeHoff R, Pepine CJ. Eur Heart J. 2006;27:5-6. Timmis AD et al. Eur Heart J. 2006;27:42-8.

non-ST elevation ACS placebo 770, ranolazine 707 Merlin Trial, Diabetes Substudy Diabetes Care 2010

Weekly Angina Frequency by Study Group TERISA N=949 CAD & DM II Ranexa vs placebo on top of standard care Run In Phase Treatment Phase Placebo Ranolazine Weekly Angina Frequency Study Week 2 4 6 8 -2 p=0.008 JACC 2013

Exploratory Analysis – HbA1c Incidence Density Ratio p for interaction 0.046 0.047 0.022 0.041 0.038 Ranolazine better Placebo better 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 JACC 2013

Diabetic Cardiomyopathy: Dual Benefit of Ranolazine CVTA Working Group Offsite | February 5, 2013 Diabetic Heart Version 2CVTA Working Group Offsite | February 5, 2013 CV Pipeline Update (PAH & IHD + others) to Medical Affairs Annual ConferenceLONG VERSION 4/7/2017 5:31 AM 4/7/2017 4/7/2017 Diabetic Cardiomyopathy: Dual Benefit of Ranolazine Ranolazine Late INa High Glucose Hypothesis * Hypothesis : Glucose increases pCaMKII, which increases late INa * Nishio et al JMCC 52 (2012) 1103–1111 * Luo and Anderson et al JCI, 2013 * Mourouzis et al J Cardiov Pharmacoll Ther 2014 Luiz Belardinelli, M.D. Luiz Belardinelli, M.D. L. BelardinelliL. Belardinelli - CVTA Strategy 34

SUPRAVENTRICULAR TACHYARRYTHMIAS* IN THE MERLIN - TIMI 36 TRIAL A. Supraventricular Tachycardia B. New-Onset Atrial Fibrillation *Detected during 6 days of cECG monitoring Scirica et al. Circulation. 116:1449-1457, 2007

RISK OF SUDDEN CARDIAC DEATH ASSOCIATED WITH VENTRICULAR TACHYCARDIA LASTING ≥ 8 BEATS Non-classical Target in Anti-arrhythmic Therapy - Blocking LateINa 4/7/2017 NO VT VT Patients with No VT ≥ 8 beats HR 0.96 (95% CI 0.66, 1.42); p=0.85 Patients with VT ≥ 8 beats HR 0.36 (95% CI 0.10, 1.27); p=0.097 Placebo Ranolazine Placebo Ranolazine Wang W et al. Circulation 120(18): S661, 2562, 2009 Modified from Scirica B et al, Circulation 122:455, 2010 EUROPACE 2011 Madrid 36

Σύγχρονη αντιμετώπιση στηθάγχης Νέες θεραπείες, νέες αντιλήψεις...

Στυτική δυσλειτουργία Ο άνθρωπος μπορεί να επιβιώσει από σεισμούς, επιδημίες, τρομερές ασθένειες, και από κάθε είδους πνευματική διαταραχή, αλλά πάντοτε η πιο σημαντική τραγωδία, ήταν, είναι, και πάντοτε θα είναι, η τραγωδία της κρεβατοκάμαρας. Leo Tolstoy (1828-1910) Ένας στους δύο ασθενείς με υπέρταση έχει στυτική δυσλειτουργία

Erectile Dysfunction and Cardiovascular disease Endothelial dysfunction and inflammation are the common denominators between ED and CVD Vlachopoulos C, et al. Eur Heart J 2006 Vlachopoulos C, et al. Curr Pharmacol Des 2008 Vlachopoulos C, et al. Eur Urol 2007 Vlachopoulos C, et al. Eur Urol 2009 Vlachopoulos C, et al. J Sex Med 2009 Vlachopoulos C, et al. Eur Heart J 2013

β-αποκλειστές και στυτική δυσλειτουργία 29 ED patietns treated with bb (atenolol, metoprolol, bisoprolol) Cordero A et al. Cardiovasc Ther 2010 3 months of nebivolol administration Doumas M et al. Αsian J Androl 2006

β-αποκλειστές και στυτική δυσλειτουργία

Ο ασθενής 1 χρόνο μετά, έχει χάσει βάρος κ νοιώθει πολύ καλύτερα Ο ασθενής 1 χρόνο μετά, έχει χάσει βάρος κ νοιώθει πολύ καλύτερα. Παράγοντες κινδύνου ρυθμισμένοι. Αναφέρει μόνο απώλεια μνήμης κ εφιάλτες. Σε ποιό φάρμακο πιθανολογείται να οφείλεται αυτή η σπάνια παρενέργεια; 1. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 MG 2. ΡΑΜΙΠΡΙΛΗ 5 MG 3. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 4. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 850mg X 2 5. Βισοπρολολη 5 m 6. Ρανολαζίνη 500 Χ 2