Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας HBV & HCV κίρρωση: Αντιμετώπιση λοιμώξεων και της βασικής νόσου Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη σύγκρουση συμφερόντων

Φυσική ιστορία χρόνιων ιογενών ηπατιτίδων HCV HBV

Κίρρωση → ανοσοκαταστολή Cirrhosis-associated immmune dysfunction syndrome (CAIDS) Bonnel et al, Clin Gatsroenterol Hepatol 2011

Κίρρωση → συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση Albillos et al, J Hepatol 2014

Ιδιαιτερότητες κίρρωσης σε σχέση με τις λοιμώξεις Immune paralysis Συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση - υπερβολική απόκριση με υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών στη λοίμωξη Διαταραχή άμυνας κατά βακτηρίων- ανοσοανεπάρκεια of the immune system with a myriad of defects. Except for monocytes, cirrhosis leads to reduced numbers of circulating immune system cells, which is particularly profound for neutrophils, naοve Th- and Tc-cells, as well as CD27+ memory B-cells [64,67]. Coupled with their reduced numbers, mononuclear phagocytic cells and neutrophils show reduced abilities of phagocytosis and mobilization, T and B cells show hypo-proliferation in response to mitogens and CD40/ TLR9, respectively, and NK cells display low cytotoxic activity. reduced number of liver reticuloendothelial mononuclear cells in liver and porto-systemic shunting, which lower the liver ability to clear intestinal bacteria, as well as decreased hepatic synthesis of molecules of the innate immune response, such as complement components and secreted-pattern recognition receptors [71]. These defects coexist with an induced expression of activation molecules on the surface of immune cells and the increased synthesis of pro-inflammatory cytokines, especially by monocytes Malik et al J Hepatology 2009, Jalan et al Hepatology 2009, Tritto et al, J Hepatology 2011, Doi et al Hepatology 2012, Jalan et al J Hepatology 2012

Παθογένεση βακτηριακών λοιμώξεων στην κίρρωση Pathogenesis of bacterial infections in cirrhosis. The risk of bacterial infection in cirrhosis is due to multiple factors that include liver dysfunction, portosystemic shunting, gut dysbiosis, increased bacterial translocation, cirrhosis- associated immune dysfunction (AID) and genetic factors. Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation) Jalan et al, J Hepatology 2014

Βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation) Compartments and key players involved in mediating pathological BT and the associated host response. Three different routes (1–3) of bacterial translocation can be separated: (1) direct sampling of luminal bacteria (l products) by dendritic cells via processes between epithelial cells, not affecting tight junction function; (2) injured/inflamed epithelium with dysfunctional epithelial barrier and (3) M-cells overlying Peyer Patches as specialized cells providing access of microbial products to antigen-presenting cells. Moreover, three different levels of barriers (I–III) against bacterial translocation are shown: (I) lumen and secretory component (e.g., inner and outer mucus layer, antimicrobial peptides) of gut barrier; (II) mechanical epithelial barrier and the gut-associated lymphatic tissue (GALT) beneath with response elements to BT (e.g., TNF and other pro-inflammatory cytokines) and autonomic nervous system; (III) systemic immune system as third barrier in case of spreading of bacteria(l products) beyond MLN including hematogenous (portal venous) and lymphatic (ductus thoracicus) route of delivery. APC, antigen presenting cell; PRR, pattern recognition receptors; TNF, tumour necrosis factor. Wiest et al, J Hepatol 2014

Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation) στην κίρρωση GFP-marked E.coli Stages of liver disease and hypothesis on development of pathological BT. Left: normal healthy conditions with ‘‘normal’’ exclusively low levels of translocation of bacteria(l products); Middle: increases in paracellular translocation of bacterial products stimulate an augmented pro-inflammatory cytokine response and release of ROS and NOx within the GALT; these mediators impact on the mechanical and secretory barrier as well as most likely on the flora; Right: in ascitic cirrhotic conditions in presence of IBO and a proposed state of epithelial tolerance, enhanced transcytosis of viable bacteria develops ultimately leading to immune paralysis in the GALT (which could lead to a vicious circle perpetuating BT by a relative lack of bacterial killing). Αυτόματες λοιμώξεις: SBP, SBE, SB Wiest et al, J Hepatol 2014

Συνέπειες λοίμωξης στην κίρρωση Acute-on-chronic-liver-failure (ACLF) Jalan et al J Hepatology 2012 Jalan et al, J Hepatol 2014

Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση Fernandez et al, Hepatology 2002 Fernandez et al, Hepatology 2012 1998-2000: 1567 admissions for cirrhosis complications 2005-2007: 1578 admissions for cirrhosis complications 32% 25% 507 admissions: bacterial infections at entry and/or during hospitalization 390 admissions: bacterial infections at entry and/or during hospitalization=507 infections 350 (61%) CA 222 (39%) N 163 (32%) CA 164 (32%) HCA 180 (36%) N CA N Gram - 60% 33% Gram + 32% 60% CA HCA N Gram - 65% 60% 46% Gram + 46% 43% 44%

Multiresistant bacteria 18% Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση Fernandez et al, Hepatology 2012 Bacterial isolation 41% 91% 47% 37% E.coli 28% S. aureus 13% K. pneumonia 12% Strept. viridans 10% E. faecalis P. aeruginosa 5% E. faecium Multiresistant bacteria 18% ESBL E: 2002 1.2% - 2012 8.7% E faecium: 2002 1% - 2012 7%

Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση

Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση Mortality at 1, 3, 12 months after infection= 30%, 44% and 63% respectively Arvaniti et al, Gastroenterology 2010

Critically ill cirrhotic Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση 20% mortality/y Critically ill cirrhotic 63% mortality/y 1% mortality/y 3.4% mortality/y 57% mortality/y D’Amico et al, J Hepatol 2006 Arvaniti et al, Gastroenterology 2010

Πρώιμη διάγνωση = καίρια για θεραπεία SIRS 10-30% d. cirrhotics without infection 57-70% cirrhotics with infection asymptomatic ? *Abdominal ultrasonography should be performed in patients with severe sepsis of unknown origin and to guide paracentesis in patients with small amounts of ascitic fluid. At admission Hospitalized who deteriorates clinically Fernandez et al, J Hepatol 2012

Διάγνωση αυτόματων λοιμώξεων Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (1.5-3.5% ασθενείς κοινότητας, 10% νοσηλευόμενοι) Αυτόματο εμπύημα Πολυμορφοπύρηνα στο πλευριτικό υγρό > 250/mm3 και (+) καλλιέργεια του υγρού ή Καλλιέργεια πλευριτικού υγρού (-) και πολυμορφοπύρηνα > 500/mm3 ΑΠΟΥΣΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ (Β1) Πολυμορφοπύρηνα στο ασκιτικό υγρό > 250/mm3 με μικροσκόπηση (A1) Καλλιέργεια ασκιτικού υγρού 60%= (-) ΔΕΝ είναι απαραίτητη για τη διάγνωση (A1) Λήψη καλλιεργειών αίματος πριν την έναρξη θεραπείας= απαραίτητη (A1) Αυτόματη βακτηριαιμία Θετικές καλλιέργειες αίματος απουσία προφανούς αιτίας βακτηριαιμίας EASL clinical practice guidelines 2010

Αντιμετώπιση λοιμώξεων στην κίρρωση Fernandez et al, J Hepatol 2012

Εμπειρική αντιβιωτική θεραπεία Λοίμωξη κοινότητας Ενδονοσοκομειακή ∆ If low prevalence of MR #In patients with severe sepsis or septic shock a glycopeptide should be added for E. faecium.. Linezolide if high prevalence VRE §For ESBL Απαγορεύεται η χρήση αμινογλυκοσίδων EASL recommendations: Jalan et al, J Hepatol 2014

Πρόβλημα: πολυανθεκτικά στελέχη Chaulk et al Can J Gastroenterol Hepatol 2014

Χορήγηση αλβουμίνης: συνιστάται στην ΑΒΠ Arroyo et al. J Hepatology 2014 Guevara et al, J Hepatology 2012 Albumin for non-SBP infections Sort et al, NEJM 1999

Ενδείξεις χημειοπροφύλαξης στην κίρρωση Fernandez, et al J Hepatology 2012 20% ασθενών με αιμορρα-γία γαστρ/κού έχουν λοίμωξη κατά την εισαγωγή 50% θα αναπτύξουν λοίμω-ξη τις πρώτες 7 ημέρες χωρίς αντιβιοτική προφύλαξη Chavez-Tapia et al AP&T 2011

Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση Fernandez, et al J Hepatology 2012 Κίνδυνος ΑΒΠ 20% σε 1 έτος: κυρίως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Fernandez, et al Gastroenterology 2008

Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση Fernandez, et al J Hepatology 2012 Πιθανότητα υποτροπής: 43% στους 6 μήνες 69% στο 1 έτος 74% στα 2 έτη Tito et al, Hepatology 1988 Μετά χορήγηση προφύλαξης με νορφλοξασίνη: 20-25% στο 1 έτος ή 3% για τα Gram – Gines et al, Hepatology 1990

Τι γίνεται με την αντοχή ? Η προφύλαξη με νορφλοξασίνη αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης με στελέχη με αντοχή στις κινολόνες και την ΤΜΧ καθώς και τα ESBL-producing Enterobacteriaceaeases (4 φορές) Tandon et al, ClinGastroenterol Hepatol 2012 Fernandez et al,J Hepatol 2012 ESBL

Λύση: Ριφαξιμίνη ? Ριφαξιμίνη: ευρέως φάσματος με μη εκλεκτική καταστολή της χλωρίδας του εντέρου. Μη απορροφούμενο αντιβιοτικό με υψηλές συγκεντρώσεις στο έντερο Εμποδίζει την μεταφορά πλασμιδίων Προκαλεί μικρές αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου Lunz et al, PLoS ONE 2014

«Κάλλιον το προλαμβάνειν ή το θεραπεύειν»...... «Κάλλιον το προλαμβάνειν ή το θεραπεύειν»...... η θεραπεία της βασικής νόσου αναστέλλει την πρόοδό της που οδηγεί στη ρήξη της αντιρρόπησης της κίρρωσης

HΒV λοίμωξη

Θεραπεία HBV κίρρωσης Καταστολή πολ/σμού ιού → ↓εξέλιξης νόσου → ↓επιπλοκών κίρρωσης Liaw et al, NEJM2004

Επίτευξη στόχου: Eκρίζωση του ιού cccDNA

Ρεαλιστικός στόχος θεραπείας Ιδανικά: απώλεια του HBsAg εκτός θεραπείας ± εμφάνιση αντι-HBs (Α1) Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση εκτός θεραπείας στους HBeAg (-) αλλά και τους αρχικά HBeAg (+) που πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-Hbe (Α1) Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση υπό θεραπεία (Α1) Στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση στόχος: Σταθεροποίηση νόσου- απομάκρυνση ανάγκης μεταμόσχευσης Διατήρηση χαμηλού φορτίου προ μεταμόσχευσης

Ενδείξεις έναρξης θεραπείας

Ενδείξεις έναρξης θεραπείας Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA πρέπει να θεραπεύονται ακόμη και με κφ ALT Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA χρήζουν επείγουσας έναρξης αντιιικής αγωγής με NA

Θεραπεία HBV

Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην κίρρωση? Μακροχρόνια οφέλη Αντιιική ισχύς Διάρκεια ανταπόκρισης Μακροχρόνιοι κίνδυνοι Ανεπ. ενέργειες Ανάπτυξη αντοχής Αντενδείξεις Ευκολία στη χορήγηση Διάρκεια θεραπείας Κόστος και παρακολούθηση Επιθυμία ασθενή Πλεονεκτήματα μειονεκτήματα Αντένδειξη στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην κίρρωση? HBeAg (+) HBV HBeAg (-) HBV Carosi et al, Dig Liv Dis 2011

Πρόβλημα: αντοχή * * 1mg (αντί 0.5 mg) στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση Ισχυρά αντιιικα, ελάχιστο κίνδυνο ανάπτυξης αντοχής * EASL 2012 recommendations (A1) * 1mg (αντί 0.5 mg) στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση

1. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUCs προλαμβάνει τη ρήξη της αντιρρόπησης? ETV: μελέτες “real life” 3-5 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη + Ασία) Wong et al, Hepatology 2013 Zoutendijk et al, Gut 2013 Lampertico et al, EASL 2013 Lim et al, Gastroenterology 2014 TDF: μελέτες “real life” 3-4 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη) Lampertico et al AASLD 2013 Papatheodoridis et al AASLD 2013 Η ρήξη αντιρρόπησης προλαμβάνεται στους ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρονίως ETV ή TFV

2. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUC βελτιώνει την ίνωση? 5y open-label fup study of TFV treatment Marcellin et al, Lancet 2013

3. Η μακροχρόνια θερα-πεία με τα NUC ελατ-τώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ? ΟΧΙ

HCV λοίμωξη

Ασθενής με HCV κίρρωση: ερωτήματα προ έναρξης θεραπείας Κίρρωση Αντιρρο- πούμενη Δεν έχει λάβει θεραπεία Έχει λάβει θεραπεία Μη αντιρροπού-μενη Συνδυασμός που δεν περιέχει PegIFN + Μεταμόσχευση Μπορεί να λάβει IFN ή όχι Υποτροπή Μη ανταπόκριση

J-M Pawlotsky, Gastroenterology 2014 ↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,2,4) ↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι ) ↓ φραγμός αντοχής, γονότυπος 1) ↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,4 ± 2 ± 3) ↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι )

*Representative list; may not be fully inclusive. 5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B p7 3’UTR Protease Polymerase Ribavirin NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055 *Representative list; may not be fully inclusive.

Εποχή εξατομικευμένης θεραπείας HCV λοίμωξης + ασφαλιστικά συστήματα

NS5B polymerase inhibitor Γονότυπος 1 Regimen DAA Class PegIFN + RBV None PegIFN + RBV + boceprevir Protease inhibitor PegIFN + RBV + telaprevir PegIFN + RBV + simeprevir PegIFN+ RBV + sofosbuvir Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor RBV + sofosbuvir* (Extended duration) Sofosbuvir + simeprevir NUC + PI (off-label)

Not known if longer treatment is needed Γονότυπος 1 Κίρρωση Μπορεί να λάβει IFN? Ναι SVR: NEUTRINO 80% (43/54) F4 Not known if longer treatment is needed όχι SVR: COSMOS 94% (82/87) F3-F4 Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (A1) Sofosbuvir 400 mg/d + Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 w (B1) SVR: QUEST 1,2 73% (60/82) F3 60% (29/48) F4 GT1b + GT1a Q80K neg Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1) No data in cirrhotics Sofosbuvir 400 mg/d + Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 w N or x 24w RL/NR (B1) Suboptimal Except prior to OLT Gen 1b Daclatasvir 60 mg/d x 12 w + PEG + RBV x 24 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks (B2) No data in cirrhotics RBV dose: 1000-1200 mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

Γονότυπος 4 Κίρρωση Μπορεί να λάβει IFN? Ναι όχι SVR: NEUTRINO 28 p: SVR 27/28 (96%) [80% (43/54) F4] SVR: preliminary 29 p: 93-100% Cirrhotics? Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (C2) SVR: preliminary phase III (cirrhotics?) 107 p: 75-100% No data (extrapolation gen 1) Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 w (B2) Sofosbuvir 400 mg/d + daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 or 24 wks (B2) No data (extrapolation gen 1) Daclatasvir 60 mg/dx 2 or 24 w + PEG + RBV x 24 w (B1) SVR: COMMAND-1 100% (12/12) (cirrhotics?) RBV dose: 1000-1200 mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

(23 patients, 14 cirrhotics) Γονότυπος 2 Κίρρωση 83% 78% Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 16-20 w (B1) SVR12 (%) 85/92 16/17 No cirrhosis Cirrhosis 100 80 60 40 20 94% POSITRON Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 w (B1) SVR: LONESTAR-2 96% (23 patients, 14 cirrhotics) RBV dose: 1000-1200 mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

Suboptimal for treatment experienced cirrhotics Γονότυπος 3 Κίρρωση LONESTAR-2 83 F0-3 F4 100 80 60 40 20 10/12 SVR12 (%) (treatment- experienced) Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 w (A2) Pangenotypic activity of sofosbuvir + high SVR rates with other gen (89% (259/291) overall gen 1 and 4 to 6) → use safely in gen 3. No cirrhosis Cirrhosis Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (A2) Suboptimal for treatment experienced cirrhotics No data in cirrhotics Sofosbuvir 400 mg/d + Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 w (N) or 24 w (RL/NR) (A2) RBV dose: 1000-1200 mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

Overall αποτελέσματα νέων θεραπειών στην κίρρωση Trial Regimen Duration, Wks SVR in Advanced Fibrosis, % COSMOS[1,2] SMV + SOF ± RBV 12-24 93-100 Electron[3] SOF + LDV 12 70 SOF + LDV + RBV 100 SOF + GS9669 Electron-2[4] Child B 65 ION-2[5] SOF + LDV ± RBV 82-86 24 Turquoise-II[6] GT1a ABT-450/r + OBV + DSB ±RBV 89-94 GT1b 99-100 1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165. 3. Gane EJ, et al. AASLD 2013. Abstract 73. 4. Gane EJ, et al. EASL 2014. Abstract O6. 5. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 6. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.

Take home messages Οι κιρρωτικοί ασθενείς είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις Η λοίμωξη παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόοδο της νόσου με δυσμενή πρόγνωση για τον ασθενή Έγκαιρη διάγνωση και άμεση αντιμετώπιση των λοιμώξεων στον κιρρωτικό είναι ζωτικής σημασίας Πρόβλημα: η ανάδυση πολυανθεκτικών στελεχών λόγω της μακροχρόνιας προφυλακτικής αγωγής με κινολόνες που συχνά οι ασθενείς αυτοί λαμβάνουν Όσον αφορά στις χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Β και C η καταστολή του πολ/σμού του ιού ή η εκρίζωσή του με αντιιικούς παράγοντες παίζει ουσιαστικό ρόλο στην πρόγνωση του κιρρωτικού ασθενούς

Ευχαριστώ