Σεμινάριο Παιδιατρικών Λοιμώξεων Θεσσαλονίκη, 14 Φεβρουαρίου 2014 Mantoux και IGRA στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά: αντίπαλοι η συνεργάτες; Μ. Τσολιά Aναπλ. Καθηγήτρια Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Δήλωση αντικρουόμενων συμφερόντων Συμμετοχή σε συνέδρια: Vianex Honoraria: GSK Xρηματοδότηση ερευνητικών πρωτοκόλλων: Pfizer, GSK, ELPEN Advisory Boards: GSK, Pfizer Συμμετοχή σε ερευνητικό πρόγραμμα εταιρείας: Pfizer, AbbVie Κανένα σχετικά με τη σημερινή παρουσίαση

Όλες οι μορφές φυματίωσης συνολικά Πολυανθεκτική φυματίωση Η επιδημιολογία της φυματίωσης παγκόσμια υπολογιζόμενος αριθμ. περιπτώσεων, 2012 υπολογιζόμενος αριθμ. θανάτων, 2012 1.3 x 106* (0.9–1.2 million) 8.6 x 106 (8.5–9.2 x 106) ~ 450,000 Όλες οι μορφές φυματίωσης συνολικά Πολυανθεκτική φυματίωση Φυματίωση σε HIV(+) 1.1 x 106 (1.0–1.2 million) 350,000 (320,000–390,000) 530,000 74,000 Φυματίωση σε παιδιά 170,000 http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/

Έλεγχος της φυματίωσης Έγκαιρη διάγνωση/θεραπεία ενεργού TB (DOTs) Μείωση νοσηρότητας και θνησιμότητας Μείωση μετάδοσης του Mtb Διάγνωση και θεραπεία Λανθάνουσας Φυματίωσης (DOTs) Προστασία ατομικής υγείας Μείωση της δεξαμενής των ενηλίκων πασχόντων από πνευμονική ΤΒ στο μέλλον Πρόληψη:  Εμβολιασμός  Μέτρα πρόληψης κατά μετάδοσης της λοίμωξης Πρόληψη πνευμονικής ΤΒ ενηλίκου και μείωση της μετάδοσης της νόσου Coupled with Contact and source case, associate case investigations Early diagnosis and treatment of active TB is a priority for TB control because it will interrupt transmission and maintenance of the epidemic, early diagnosis and treatment of LTBI is a second priority for TB control and it is important for disease elimination. The treatment of people who are latently infected will reduce the pool of future adult cases who by the time they are diagnosed have usually infected many others. Of course the development and introduction of a new vaccine effective against adult pulmonary TB will play a critical role in the control of the disease

Φυματίωση: από την έκθεση στη νόσο Φυματίωση: από την έκθεση στη νόσο Έκθεση Εκρίζωση Νόσος Έκβαση Λοίμωξη Λανθάνουσα ΤΒ ??? 10% στους ενήλικες

Η σημασία της λανθάνουσας φυματίωσης στην επιδημιολογία της νόσου Ενεργός ΤΒ: 9  106 περιπτώσεις Δεξαμενή ανάπτυξης νέων περιπτώσεων ενεργού νόσου Η διάγνωση και η αντιμετώπιση της λανθάνουσας ΤΒ είναι σημαντική για το μελλοντικό έλεγχο της νόσου Λανθάνουσα φυματίωση 1/3 του πληθυσμού της γης (2 δισεκατομμύρια άνθρωποι) έχει μολυνθεί με το M. tuberculosis

Δοκιμασίες για τη διάγνωση της φυματίωσης Διάγνωση ενεργού και λανθάνουσας ΤΒ Διάγνωση ενεργού ΤΒ Ανοσο- διαγνωστικές μέθοδοι Μικροβιολογικές μέθοδοι TST IGRAs (Interferon gamma release assays) Ορολογικές Μικρoσκοπική εξέταση επιχρίσματος Καλλιέργεια Μοριακές μέθοδοι Άλλες υπό μελέτη 7

Διάγνωση φυματίωσης Ανοσοδιαγνωστικές μέθοδοι TST IGRAs (Interferon gamma release assays) Παραμονή ειδικών για το μυκοβακτηρίδιο ανοσιακών απαντήσεων των Τ- λεμφοκυττάρων

Ανοσολογική βάση των IGRAs

Ειδικότητα των αντιγόνων ανάλογα με το είδος του μυκοβακτηριδίου ESAT CFP ESAT CFP M. africanum + + M. abcessus - - M. avium - - M. tuberculosis + + M. branderi - - M. bovis + + M. celatum - - BCG substrain     M. chelonae - - Gothenburg - - M. fortuitum - - M. gordonii - - Moreau - - M. intracellulare - - Tice - - M. kansasii + + Tokyo - M. malmoense - - - Danish - - M. marinum + + M. oenavense - - Glaxo - - The genes necessary for transcription and secretion of ESAT-6 and CFP-10 are absent from most NTM with the exception of 3 of 18 commonly recovered NTM species, namely M. kansasii, M. marinum, and M. szulgai. M. scrofulaceum - - Montreal - - M. smegmatis - - M. szulgai Pasteur - - + + M. terrae - - M. vaccae - - M. xenopi - - Andersen, et al. Lancet 2000;356(9235):1099. 10

Μετα-αναλύσεις των IGRAs στα παιδιά

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ (%) ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ (%) Χώρες υψηλού εισοδήματος Χώρες χαμηλού εισοδήματος Όλες οι χώρες QFT, QFT-IT 86 (78-94) (N=15) 58 (28-87) (N=2) 83 (75-92) T.SPOT.TB 86 (67-100) (N=6) 77 (23-100) (N=3) 84 (63-100) TST 81 (73-90) (N=14) 70 (45-94) (N=4) 80 (70-90) ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ (%) (N=15) (N=2) 91 (74-100) 94 (74-100) 91 (78-100) 95 (84-100) 93 (83-100) 94 (87-100) 79 (39-100) 93 (77-100) 85 (63-100) Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της ευαισθησίας και ειδικότητας των IGRAs στη διάγνωση της ενεργού νόσου (επιβεβαιωμένης και πιθανής) στα παιδιά.

Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB Σύγκριση Μantoux και IGRAs στη διάγνωση της λανθάνουσας ΤΒ ανάλογα με το βαθμό έκθεσης HIC: high income countries LMIC: low-middle income countries Regression slopes for exposure gradients Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011

Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB Σύγκριση αποτελέσματος των διαφόρων δοκιμασιών ανάλογα με την έκθεση ή μη (διχοτομικά +/-) στο Mtb Δοκιμασία Pooled effects Οdds Ratio (Random) (95%CI) TST 5 mm 1.3 (0.7–2.7) TST 10 mm 1.9 (0.98–3.8) TST 15 mm 1.8 (0.7–5.0) QFT-G/QFT-GIT 3.5 (1.9–6.7) T-SPOT®.TB 1.3 (0.8–2.3) Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011

N= 104 παιδιά (< 16 ετ)-παρακολούθηση 2 χρόνια IGRAs και λανθάνουσα TB Μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης: πόσοι από τους IGRA(+) θα αναπτύξουν νόσο; N= 104 παιδιά (< 16 ετ)-παρακολούθηση 2 χρόνια ιστορικό επαφής + Έλεγχος με QFT και TST - δεν έλαβαν θεραπεία N=21, QFT (+) → 6/21 ενεργό νόσο (PPV 28%, 95% CI 16-75%) 3/7 ηλικίας < 5 ετών (PPV 43%) (συγκριτικά οι ενήλικες με QFT+ 10%) N=40, TST >5mm (+) → 6/40 ενεργό νόσο (PPV 15%) P=0,33 Negative Predictive value 100% :κανένα παιδί με QFT(-) δε νόσησε Diel R, Am J Respir Crit Care Med, 2011

Πρόβλεψη ανάπτυξης ενεργού νόσου με βάση τις IGRA Ανάπτυξη ενεργού νόσου IGRA (+) vs IGRA (-) : 2,1 φορές συχνότερη (95% CI 1,29–3,46) TST ≥10 mm vs TST (-) : 1,60 φορές συχνότερη (0,94–2,72) Όμως σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ατόμων έχουν TST (+)

Η χρήση των IGRAs στα παιδιά -  απροσδιόριστο αποτέλεσμα ( IFNγ παραγωγή μετά διέγερση με PHA) Συχνά διαφορετικό αποτέλεσμα από τη Mantoux συχνότερα TST(+) /IGRA (-) : άτυπα μυκοβακτηρίδια, BCG, χαμηλότερη ευαισθησία? Haustein T et al Pediatr Infect Dis J 2009 Connel TG et al Pediatr Infect Dis J 2010 What is the conclusion and how IGRAs can be used in clinical practice? The results of the current studies are summarized in this slide. It seems that IGRAs performance compares to TST in the diagnosis of active disease. They may even have higher sensitivity and they are more specific. In severe disease and in immunocompromised children they can be used in combination w TST to increase sensitivity. In older, immunocompetent children with suspected TB they can be used to avoid overdiagnosis AND OVERTREATMENT. IGRAs perform well and even better that TST in contact or outbreak investigation so There is currently a lack of data about the performance of IGRAs in young and in IC children and more studies NEED TO BE CONDUCTED. A high rate of Indeterminate results has been reported IN THESE groups of patients. The indeterminate results usually are due to decreased IFN γ production upon stimulation with the mitogen (PHA) in young or IC hosts. There may be a need for different cut-offs in these groups. Agreement with TST is often poor but this may be a good thing because they have higher specificity. Most studies have found a considerable No of discordant TST+/igra- RESULTS EVEN AMONG BCG unvaccinated subjects. The correct interpretation of a TST+/IGRA RESULTS – remains challenging and is currently uncertain Their importance will only be clarified by longitudinal studies which will determine the predictive value of an IGRA result. 13.30

Interferon γ concentration (IU/ml) Επηρεάζει η μικρή ηλικία το αποτέλεσμα του QFT-IT κατά τον έλεγχο για λανθάνουσα ΤΒ? Το απροσδιόριστο αποτέλεσμα είναι πιο συχνό στα μικρά παιδιά Τα μικρά παιδιά με λανθάνουσα ΤΒ παράγουν ιντερφερόνη γ: οι συγκεντρώσεις της είναι υψηλότερες σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα παιδιά Δεν διαπιστώνεται υψηλότερη συχνότητα ασυμφωνίας αποτελεσμάτων TST και QFT-IT is στα μικρότερα παιδιά Απάντηση στα αντιγόνα της φυματίωσης Απάντηση στο μιτογόνο Interferon γ concentration (IU/ml) Age (years) r=0.14; p<0.0001 Age (years) r=-0.18; p=0.009 Critselis E J Pediatrics 2012; Pavic I et al Pediatr Infect Dis J 2011; Lewisohn DA et al PLoS One 2008

Ποιος ο ρόλος των IGRAs στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά; Παιδιά μικρής ηλικίας ή ανοσοκατεσταλμένα, ιδιαίτερα εάν σοβαρή νόσος : σε συνδυασμό με τη Mantoux ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία Μεγαλύτερα, ανοσοεπαρκή, σοβαρή νόσος (-), ιδιαίτερα εάν BCG(+) : αντί της Mantoux - αύξηση της ειδικότητας της διάγνωσης Οι IGRAs δεν έχουν θέση στη μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη νόσο Το αρνητικό αποτέλεσμα IGRA δεν αποκλείει ενεργό ή λανθάνουσα TB Οι IGRAs δεν μπορούν να κάνουν διάκριση μεταξύ ενεργού και λανθάνουσας TB Η χρήση τους δεν συνιστάται από τον Π.Ο.Υ σε χαμηλού και μέσου εισοδήματος χώρες http://guidance.nice.org.uk/CG117/Guidance CDC MMWR 2010; ECDC 2011; Red Book, AAP 2009 ; http://www.who.int/tb/features_archive/igra_factsheet_oct2011.pdf Amanatidou A et al Eur J Clin Microbiol 2012; Tsolia M et al PIDJ 2010

Παιδιά < 5ετών Συνδυασμός Mantoux και IGRA Προτιμάται η TST Οι IGRA μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό για να αυξηθεί η ευαισθησία Συνδυασμός Mantoux και IGRA Σε αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη/νόσο/κακή έκβαση Πιθανή ενεργός νόσος Προτιμώνται οι IGRAs BCG εμβολιασμένοι Γι αυτούς που δεν θα επανέλθουν Mantoux ή IGRA Διερεύνηση επαφών Επαγγελματική έκθεση

Κατευθυντήριες οδηγίες NICE 2011 (UK) Υψηλού κινδύνου παιδιά < 5 ετών (επαφές, μετανάστες από ενδημικές χώρες ) TST πρώτης εκλογής και χορήγηση θεραπείας για λανθάνουσα ΤΒ εάν θετική (αφού αποκλειστεί η ενεργός νόσος) Διενέργεια IGRA εάν TST (-) ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία → θεραπεία εάν TST ή IGRA θετικό

Αντιμετώπιση παιδιών < 5 ετών ή ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα Mantoux- /IGRA- IGRA+ ή Μantoux  5mm α/α θώρακος, ιστορικό (συμπτώματα), κλινική εξέταση α/α θώρακος, κλινική εξέταση Παθολογική Φυσιολογική Παθολογικά Φυσιολογικά Εκτίμηση για ενεργό ΤΒ και θεραπεία Έναρξη ΙΝΗ Εκτίμηση και θεραπεία για ενεργό ΤΒ (8-10 ΕΒΔ) Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ Επανάληψη Mantoux/IGRA IGRA+ ή Mantoux  5mm Mantoux - /IGRA- Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ Διακοπή ΙΝΗ BCG? CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

STOP περαιτέρω έλεγχος Αντιμετώπιση παιδιών > 5 ετών και ενηλίκων που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα A B Γ TST-/IGRA- IGRA+/TST+ or TST- TST+/IGRA- α/α θώρακος, κλινική εξέταση α/α θώρακος, κλινική εξέταση Ιστορικό, κλινική εξέταση Παθολογική Φυσιολογική Παθολογική Φυσιολογική Συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Χωρίς συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Μετά ≥8-10 εβδ Εκτίμηση/θεραπεία για ενεργό ΤΒ Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Θεραπεία λανθάνουσας Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Εξατομικεύεται Παρακολούθηση χωρίς θεραπεία στις περισσότερες περιπτώσεις Επανάληψη TST/IGRA TST-/IGRA- IGRA+ TST+/IGRA- STOP περαιτέρω έλεγχος Όπως Β Όπως Γ CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

Το μέλλον των IGRAs? Ενδοδερμική δερματική δοκιμασία C-tb: Ανασυνδυασμένο ESAT-6 and CFP10 (Statens Serum Institute) IP-10 σε χαρτί φίλτρου Tuuminen T BMJ OPEN 2012; Aaybe MG ERJ 2013

Hierarchical cluster analysis of 116 genes: LTBI HCs TB Hierarchical cluster analysis of 116 genes: prediction error 11% for TB vs LTBI vs healhty controls Set of 9 genes prediction error of 9% for TB vs LTBI and prediction error of 17% and 23% in previous adult cohorts

Συμπέρασμα Οι IGRAs μπορούν να χρησιμεύσουν ως μια πρόσθετη εξέταση για τη διάγνωση της φυματίωσης Δεν φαίνεται να έχουν υψηλότερη ευαισθησία σε σύγκριση με τη Mantoux – έχουν όμως υψηλότερη ειδικότητα στις ανεπτυγμένες χώρες για την εκτίμηση BCG (+) ατόμων ή αυτών με λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια Χρειάζεται να αναπτυχθούν νέες μέθοδοι που θα έχουν μεγαλύτερη ακρίβεια στη διάγνωση της ενεργού και της λανθάνουσας ΤΒ

Ευχαριστώ

MANTOUX IGRAS Πλεονεκτήματα χαμηλό κόστος δεν απαιτεί εξοπλισμένο εργαστήριο Μειονεκτήματα απαιτείται επανεξέταση Υποκειμενικότητα στην ανάγνωση Μειωμένη ειδικότητα σε εμβολιασμένους με BCG ή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια Μειωμένη ευαισθησία σε μικρά παιδιά ή ανοσοκατεσταλμένα IGRAS Πλεονεκτήματα Απαιτείται μία μόνο επίσκεψη Πιο ειδική εξέταση σε εμβολιασμένα με BCG παιδιά ή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια Μειονεκτήματα Απαιτεί εξοπλισμένο εργαστήριο Μειωμένη ευαισθησία σε μικρά παιδιά ή ανοσοκατεσταλμένα

Management of household contacts NICE Guidelines 2011 Contacts < 2 yrs Neonates BCG (+) BCG (-) Initiate INH 3 mos TST TST Repeat TST TST15 TST<15 TST (≥6) TST (<6) Repeat TST, IGRA in 6w INH  6 w Evaluate for active TB Evaluate for active TB TST (-) TST (+) Repeat TST and IGRA Repeat IGRA Evaluate for active TB active TB ruled out active TB ruled out either test positive either test (+) If both negative active TB ruled out active TB ruled out Treat for LTBI active TB ruled out Treat for LTBI D/C treatment BCG Treat for LTBI Treat for LTBI Treat for LTBI

Management of household contacts Contacts 2- 5 yrs TST TST (<6) TST (≥6) Evaluate for active TB Repeat TST and IGRA in 6 weeks active TB ruled out either test (+) Treat for LTBI active TB ruled out Treat for LTBI