ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Π.Φανουργιάκης 12η ΗΜΕΡΙΔΑ Ε.Ε.Χ. Η ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΟ ΙΑΤΡΟ Βόλος, 14/06/2014 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Π.Φανουργιάκης

Ποιες είναι-ποιες κυκλοφορούν Στρεπτομυκίνη (1943), νεομυκίνη, καναμυκίνη, τομπραμυκίνη και παρομομυκίνη (Streptomyces). Γενταμικίνη (1963) και σισομικίνη (Micromonospora). Aμικασίνη (1972) και νετιλμικίνη Νεώτερες: ισεπαμικίνη (‘90), ACHN: Νεογλυκοσίδη (‘10).

Αντιμικροβιακό φάσμα Gram (-): Δραστικές in vitro σε ευρύ φάσμα Αντοχή: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia Διαφορές μεταξύ τους στην δραστικότητα in vitro σε διάφορους μικροοργανισμούς. Αναερόβια αντοχή Gram (+): Staph aureus: όχι μονοθεραπεία Streptococcus pyogenes & pneumoniae  R Συνεργική δράση σε Enterococcus, streptococcus Μυκοβακτηρίδια: Tuberculosis Στρεπτομυκίνη MOTT αμικασίνη, τόμπρα

Πως δρουν; Σύνδεση στην 30S ριβοσωμική υπομονάδα προκαλώντας λάθη στη μετάφραση του mRNA. (βακτηριοκτόνα δράση). Αλλά πρώτα πρέπει να εισαχθεί στο κυτταρόπλασμα (απαιτείται ενέργεια). Όξινο Ph*, αυξημένη ωσμωτικότητα, δισθενή ιόντα, αναερόβιο περιβάλλον, εμποδίζουν την είσοδο.

Αντοχή στις αμινογλυκοσίδες Ανάπτυξη αντοχής: Σε σχέση με άλλες ομάδες αντιβιοτικών μάλλον επιδεικνύει σταθερότητα. Ενδογενής και επίκτητη αντοχή. Διασταυρούμενη αντοχή: Αν R ελέγξτε και τις άλλες Gram (-): Ανάδυση αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όχι συχνή. Παραγωγή άδρανοποιητικών ενζύμων (πλασμίδια ή μεταθετά). Ελαττωμένη συγκέντρωση του φαρμάκου στο κυτταρόπλασμα (efflux pumps)

Αντοχή στις αμινογλυκοσίδες (2) Εντερόκοκκοι Ενδογενή αντοχή σε χαμηλά και μέσα επίπεδα αμινογλυκοσίδης και μπορούν να αναπτύξουν και HL αντοχή. Συνεργική δράση αν LLR σε συνδυασμό με παράγοντα που δρα στο κυτταρικό τοίχωμα (αν S, πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη). Δυστυχώς όλο και περισσότερο HLR. Διαφορετικές μεταλλάξεις για HLR σε διαφορετικές αμινογλυκοσίδες.

Ενδείξεις Κυρίως λοιμώξεις από Cram (-) Για Gram (+) σε συνδυασμένη. Μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη Για Gram (+) σε συνδυασμένη. Πρωτόζωα Neisseria gonorrhoeae Μυκοβακτηρίδια Βρουκέλλα, Λιστέρια, Τουλαραιμία, Πανώλη

Συνδυασμένη θεραπεία Εμπειρική θεραπεία σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram (-) σε συνδυασμένη θεραπεία. Σηψαιμία, HAP, επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις, επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Όταν έχουμε μικρόβιο και ευαισθησία τροποποίηση αγωγής (αν μπορούμε) Εντεροκοκκικές διηθητικές λοιμώξεις και άλλες σοβαρές στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις

Συνδυασμένη θεραπεία (2) Brucella Listeria S. aureus?

Μονοθεραπεία Ουρολοιμώξεις Πανώλη, Τουλαραιμία Υψηλά επίπεδα στα ούρα. Μπορεί σε πολυανθεκτικά στελέχη να υπάρχει ευαισθησία στις αμινογλυκοσίδες. Πανώλη, Τουλαραιμία Neisseria gonorrhoeae  spectimomycin

Και…. Μυκοβακτηριακές λοιμώξεις Πρωτοζωϊκές Αλλά και… Τοπική χρήση Εισπνοή Ενδοπεριτοναϊκά Ενδοκοιλιακά Αρθροπλαστικές (ενσωματωμένες)

PK/PD Post-antibiotic effect Concentration-dependent killing Συνέργεια Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα Αλλά και κακές συγκεντρώσεις Κ.Ν.Σ Χολή Βρογχικές εκκρίσεις Χρόνος ημιζωής: 1.5-3.5 Όγκος κατανομής: 0.2-0.4

Παρενέργειες Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα 10-20% Συνήθως αναστρέψιμη Ωτοτοξικότητα Αιθουσαία ή κοχλιακή βλάβη Πολλές φορές μη αναστρέψιμη «Block», νευρομυϊκών συνάψεων

Πολυτραυματίας (ΚΕΚ) διασωληνωμένος σε ΜΕΘ Πολυτραυματίας (ΚΕΚ) διασωληνωμένος σε ΜΕΘ 40 ετών Χωρίς συννοσηρότητες Παρουσιάζει την 7η ημέρα νοσηλείας πυρετό, αιμοδυναμική αστάθεια, πυώδεις εκκρίσεις, υποξυγοναιμία με τα μείγματα που έπαιρνε μέχρι τότε, πιθανή πύκνωση στην α/α θώρακος. Στη μονάδα ενδημεί η KPC (S Genta (95%)-Tyg, R Col >50%) Στο άμεσο στις βρογχικές εκκρίσεις πολλά πυοσφαίρια και αφθονία Gram (-). H Ps. aeruginosa 50% R στη μεροπενέμη, 50% τόμπρα

Άμεση έναρξη εμπειρικής αγωγής Μεροπενέμη σε παρατεταμένη ενδοφλέβια έγχυση 2 gr X 3 Τιγεκυκλίνη σε δόση μεγαλύτερη από την εγκεκριμένη Γενταμικίνη σε δόση που θα συζητήσουμε

Είναι σωστή ή λάθος ή επιλογή των φαρμάκων; 1 Σωστή 2 Λάθος 3 Η λογικότερη που θα μπορούσε να γίνει αν και πιθανώς “inappropriate” αν η λοίμωξη είναι ψευδομοναδική.

Τι λένε οι experts; The data analyses presented herein support the notion that carbapenems may be a reasonable treatment option against CPKP, provided that: (i) the carbapenem MIC for the infecting organism is ≤ 4 mg/L; (ii) a high-dose prolonged-infusion regimen is administered to drive the PK/PD profile to acceptable exposures; and (iii) this class of agent is administered in combination with another active compound. G. L. Daikos, CMI,2011

Δελτίο ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ, 12/13 Κοντοπίδου, Δαϊκος Μετά από κριτική αξιολόγηση των μέχρι πρόσφατα δημοσιευμένων δεδομένων φαίνεται ότι η πιο αποτελεσματική θεραπεία είναι η συγχορήγηση μιας αμινογλυκοσίδης ή κολιστίνης με μία καρμπαπενέμη, με την προϋπόθεση ο παθογόνος μικροοργανισμός να είναι ευαίσθητος και στα δύο χορηγούμενα φάρμακα και ειδικότερα για τις καρμπαπενέμες, όταν η MIC είναι ≤4 μg/ml. Επίσης, οι συνδυασμοί τιγεκυκλίνης-κολιστίνης και τιγεκυκλίνης-αμινογλυκοσίδης είναι αποτελεσματικοί, αλλά λιγότερο από τους προαναφερθέντες. Αντιθέτως, η μονοθεραπεία με κολιστίνη ή τιγεκυκλίνη δεν έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα

Σοβαρή σήψη. Γιατί και αμινογλυκοσίδες; 1.Προσπάθεια για έγκαιρη χορήγηση «appropriate» εμπειρικής θεραπείας, με την έννοια το παθογόνο να είναι ευαίσθητο σε ένα τουλάχιστον αντιμικροβιακό (Αυξάνονται οι πιθανότητες με τα δύο φάρμακα). 2.Για να εκμεταλλευτούμε τη συνεργική δράση 3. Για να εμποδίσουμε την ανάδυση αντοχής 4. 1,2,3

Και ενώ το προηγούμενο άρθρο (στο δελτίο του ΚΕΕΛΠΝΟ) συμπληρώνεται από οδηγίες για τη χορήγηση της κολιστίνης δεν αναφέρεται στη χορήγηση της γενταμικίνης Χρειάζεται δόση φόρτισης; Ναι Όχι Αδιάφορο Εξαρτάται από τον τρόπο που θα χορηγήσουμε το φάρμακο (άπαξ ή παραδοσιακό) και από την ένδειξη.

«Άπαξ» η “παραδοσιακή” χορήγηση; Φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα είναι ίδια Πιθανότατα λιγότερο νεφροτοξική η «άπαξ» Κοστίζει λιγότερο η «άπαξ» χορήγηση 1,2,3 σωστά Σαφώς υπερέχει η «άπαξ» διότι εκμεταλεύεται τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου.

Δοσολογία και χορήγηση αμινογλυκοσιδών Παραδοσιακή (διαλείπουσα) Βάσει του βάρους, διαιρεμένη σε 2 ή 3 φορές την ημέρα Προσαρμογή αν νεφρική ανεπάρκεια «Άπαξ ημερησίως» ή καλλίτερα «με εκτεταμένο μεσοδιάστημα» (extended interval) Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα Πιθανώς ελαττωμένη νεφροτοξικότητα Οφειλόμενη πιθανώς στην ελαττωμένη συγκέντρωση AMG στο φλοιό. Ευκολία και ελαττωμένα κόστη στη χορήγηση και στη παρακολούθηση των επιπέδων.

Πότε «άπαξ»? Ανοσοεπαρκείς με λοίμωξη από Gram(-) (UTIs, IAIs, RTIs, STIs, γυναικολογικές λοιμώξεις, βακτηριαιμίες) Εμπύρετη ουδετεροπενία Κυστική ίνωση ? Gram (+)? Προσοχή σε εγκαυματίες, ασκίτη, έγκυες GFR<40

ΑΦΟΥ ΕΠΙΛΕΞΟΥΜΕ ΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Αρχική δόση, δόση συντήρησης & συχνότητα Βάσει ένδειξης Νεφρικής λειτουργίας (Cockcroft-Gault formula)  Βάρους Αναπροσαρμογή δόσεων βάσει επιπέδων.

Βάρος βάσει του οποίου προσαρμόζουμε τη δοσολογία (dosing weight) <IBW TBW=DW 1-1.25 IBW IBW=DW >1.25 IBW DW= IBW + 0.4 (TBW-IBW) ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΓΙΑ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Παραδοσιακός Φόρτιση: 2.5-3mg/Kg DW για Gram(-) σήψη. Δόση συντήρησης και μεσοδιάστημα: δόση φόρτισης και νεφρική λειτουργία ( νομόγραμμα) Παρακολούθηση επιπέδων Κάθε πότε και με τι στόχους

Οι στόχοι αλλάζουν ανάλογα με τη λοίμωξη PEAK: 3 to 4 mcg/mL  7 to 9 mcg/mL Trough: <2 mcg/mL Αναλογική αύξηση της δόσεως με peak & trough, όχι όμως και των μεσοδιαστημάτων.

«Άπαξ» Η πρώτη δόση είναι και η Loading dose 7mg/kg DW Μεσοδιαστήματα (>60  24h, 40-6036h) Monitoring: Nomogram based Εξατομικευμένο Στόχοι: 15-20 mcg/mL (peak) & <1 (trough)

Εμπύρετο σε έδαφος γνωστής βαλβιδοπάθειας Γυναίκα 65 ετών Έχουν προηγηθεί οδοντιατρικές εργασίες αλλά και «πεντικιούρ» Η ασθενής είναι «επηρεασμένη». Αιμοκαλλιέργειες και έναρξη εμπειρικής αγωγής ενδοκαρδίτιδας. 1.Ο ειδικευόμενος προτείνει*: βάνκο + γεντα + σίπρο 2.Ο επιμελητής δάπτο μεγάλη δόση + αμινογλυκοσίδη 3. Ο διευθυντής σκέτη δαπτομυκίνη (μεγάλη δόση) εν αναμονή των καλλιεργειών.

Ενδοκαρδίτιδα και αμινογλυκοσίδες Σε viridans, αν το στέλεχος ευαίσθητο (MIC ≤0.12 mcg/mL) κάνει τις 4 εβδομάδες θεραπείας 2. Σε ενδιάμεση ευαισθησία συνοδεύει τις δύο πρώτες εβδομάδες Και αν > 0.5 θεραπεία εντεροκοκκικής, δηλαδή: η αμινογλυκοσίδη συνοδεύει για 4 ή 6 εβδομάδες * Και η σταφυλοκοκκική; Δεν φαίνεται ότι το όφελος υπερέχει του κόστους.

Εν συνόψει Άνδρας 75 ετών, 2η ημέρα στο νοσοκομείο, εισήχθη με κοιλιακό άλγος που απεδείχθη χειρουργική κοιλία. ο χειρουργός επιλέγει συντηρητική αντιμετώπιση με αντιβιοτικά λόγω πολλών συννοσηροτήτων (σοβαρή στεφανιαία νόσο με καρ. ανεπάρκεια και Σ.Δ.). Δεν έχει πρόσφατες νοσηλείες, δεν έχει πάρει αντιβιοτικά το τελευταίο εξάμηνο. Είναι ορθολογική χρήση αμινογλυκοσιδών το λεγόμενο «τριπλό χανιώτικο»? ΝΑΙ ΟΧΙ