ΚΥΡΙΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ-ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Α.Πιτταράς Καρδιολόγος Πρόεδρος ΟΕ «Υπέρταση & Kαρδιά» ΕΚΕ

Νόσοι και παθολογικές καταστάσεις αποδιδόμενες στην Υπέρταση Γάγγραινα κάτω άκρων Καρδιακήανεπάρκεια Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας Έμφραγμαμυοκαρδίου Υπερτασικήεγκεφαλοπάθεια Στεφανιαίανόσος Εγκεφαλικήαιμορραγία Προεκλαμψία/Εκλαμψία Εγκεφαλικόεπεισόδιο Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τύφλωση Ρήξηαρτηριακούανευρύσματος Προσαρμογή από Dustan HP et al. Arch Intern Med. 1996;156; ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Συνύπαρξη νόσων σε Υπερτασικούς Ασθενείς Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30%Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30% Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20%Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20% Δυσλιπιδαιμία 25-35%Δυσλιπιδαιμία 25-35% Σ. Διαβήτης 10-15%Σ. Διαβήτης 10-15% Αρρυθμίες 10-15%Αρρυθμίες 10-15% Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40%Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40% Νεφρική βλάβη 3 - 5%Νεφρική βλάβη 3 - 5% Άσθμα 5 -10%Άσθμα 5 -10% Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15%Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15% Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20%Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20% Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30%Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30% Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20%Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20% Δυσλιπιδαιμία 25-35%Δυσλιπιδαιμία 25-35% Σ. Διαβήτης 10-15%Σ. Διαβήτης 10-15% Αρρυθμίες 10-15%Αρρυθμίες 10-15% Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40%Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40% Νεφρική βλάβη 3 - 5%Νεφρική βλάβη 3 - 5% Άσθμα 5 -10%Άσθμα 5 -10% Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15%Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15% Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20%Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20% Am J Med 1996; 101 (Suppl 4A) : 50S - 55S

Στόχοι της αντιϋπερτασικής αγωγής στην κλινική πράξη  Αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ  Δράση/εφαρμογή σ’όσο το δυνατόν μεγαλύτερο % ασθενών  Υψηλή ποιότητα ζωής : ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με του εικονικού φαρμάκου (placebo)  Ασήμαντες ή ανύπαρκτες αλληλεπιδράσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα  Ασήμαντες ή ανύπαρκτες δυσμενείς επιδράσεεις σε συνυπάρχοντα νοσήματα (πχ άσθμα, στεφ,νόσος, σ.διαβήτης, κ.ανεπάρκεια κλπ)  Ευνοϊκή δράση στα όργανα-στόχους (οργανοπροστασία)  Ευνοϊκή επίδραση στη καρδιαγγειακή (και γενική)νοσηρότητα και θνησιμότητα

Απαιτήσεις Αντιυπερτασικής Θεραπείας Αποτελεσματική μείωση ΑΠ 24-ωρη δράση Ελάχιστες παρενέργειες Ουδέτερη μεταβολικά Οργανοπροστασία Μείωση θνητότητας Σπειραματοσκλήρυνση Πρωτεινουρία ΑΕΕ Ελαστικότητα,Ενδοτικότητα Ενδοθήλιο, Αθηρωμάτωση Παχος έσω-μέσου χιτώνα Υπερτροφία Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιά Νεφροί Αγγεία Εγκέφαλος

Mη Φαρμακευτικά Μέσα απώλεια βάρουςαπώλεια βάρους διακοπή καπνίσματοςδιακοπή καπνίσματος ελαττωμένη πρόσληψη θερμίδωνελαττωμένη πρόσληψη θερμίδων περιορισμός πρόσληψης νατρίουπεριορισμός πρόσληψης νατρίου περιορισμός οινοπνευματωδώνπεριορισμός οινοπνευματωδών σωματική δραστηριότητασωματική δραστηριότητα πρόσληψη καλίουπρόσληψη καλίου Φαρμακευτικά Μέσα ανταγωνιστές ασβεστίουανταγωνιστές ασβεστίου α-ΜΕΑα-ΜΕΑ ανταγ.αγγειοτασίνης ΙΙανταγ.αγγειοτασίνης ΙΙ αμέσως δρώντα αγγειοδιασταλτικάαμέσως δρώντα αγγειοδιασταλτικά νεότεροι παράγοντες….νεότεροι παράγοντες…. β-αποκλειστές β-αποκλειστές α- αποκλειστές α- αποκλειστές κεντρικώς δρώντα κεντρικώς δρώντα διουρητικάδιουρητικά συμπαθολυτικά :συμπαθολυτικά :

Heterogeneity of hypertension

Dose response to antihypertensive drugs

Types of therapy

An example of sequential monotherapy

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΤΟ ΠΑΛΙΟ «ΚΑΛΟ» ΚΡΑΣΙ ?

Τα διουρητικά έχουν αποδείξει στο πέρασμα του χρόνου να είναι ασφαλή και αποτελεσματικά στην θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Αν και τα τελευταία χρόνια η κύρια χρήση τους σαν μονοθεραπεία συχνά δίνει τη θέση σε άλλες ομάδες φαρμάκων, εξακολουθούν να παραμένουν ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας ειδικά σε ορισμένες δημογραφικές ομάδες με «ογκοεξαρτώμενη» ΗΤΝ. Αφροαμερικανούς. Παχύσαρκους. Ηλικιωμένους - ISH “Πτωχούς” ασθενείς – Συστήματα υγείας.

Πως μειώνουν την ΑΠ Αποδείξεις ωφέλειας ως προς την θνησιμότητα και θνητότητα. Ποιά διουρητικά χρησιμοποιούμε Επιπλοκές χρήσης τους. Θεραπευτικές οδηγίες και συστάσεις χρήσης διουρητικών.

BP = Q. R Q  CO  Φλεβική επιστροφή  Εξωκυττάριος όγκος υγρών. R : Περιφερικές αντιστάσεις.

Site of action of diuretics

Mechanisms of action of diuretics

Sodium and calcium metabolism

Hemodynamic and hormonal effects

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗ

ΑΜΦΙΣΒΗΤΗΣΕΙΣ MRFIT : MALE, HTN, ECG (+), CVD  (Arrhythmias ? K + ?) Hoes et al. Ann Intern. Med 1995 SD? LVH  ? TC  ?

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

The VA Cooperative Study, 1967 Cohort143 men Mean age51 years EligibilityDiastolic BP mmHg DesignDouble blind; placebo control TherapyHCTZ, reserpine, hydralazine Duration1.5 years BP change-43/30 mmHg VA Cooperative Study Group. JAMA. 1967;202: HCTZ=hydrochlorothiazide

The VA Cooperative Study, 1967: Assessable Morbid/Fatal Events Placebo n=70 Active Rx* n=73 Accelerated hypertension120 Stroke41 Coronary event20 CHF20 Renal damage20 Deaths40 VA Cooperative Study Group. JAMA. 1967;202: *P<0.001 active drug therapy vs placebo

The VA Cooperative Study, 1970 Cohort380 men Mean age50 years EligibilityDiastolic BP mmHg DesignDouble blind; placebo control TherapyHCTZ, reserpine, hydralazine Duration5.5 years (mean=3.8 yrs) BP changeDiastolic BP -19 mmHg VA Cooperative Study Group. JAMA. 1970;213:

Placebo n=194 Active Rx* n=186 Accelerated hypertension40 Stroke205 Total coronary event1311 Fatal coronary event116 Congestive heart failure110 Renal damage30 Deaths198 The VA Cooperative Study, 1970: Assessable Morbid/Fatal Events VA Cooperative Study Group. JAMA. 1970;213: *P<0.001 active drug therapy vs placebo

Μετανάλυση 18 μελετών ( pts) Χαμηλή > Υψηλή δόση ΑΕΕ : 34% ΣΝ : 28% ΚΑ : 42% Ολ.Θνητ: 10% Καρδιαγγ.Θνητ: 24% JNC – VI Arch.Intern. Med. 1997

Σχεδιασμός μελέτης ALLHAT Υψηλού κινδύνου υπερτασικοί ασθενείς Consent / Randomize (42,418) Amlodipine Chlorthalidone Doxazosin Lisinopril Eligible for lipid- lowering Not eligible for lipid- lowering Consent / Randomize (10,355) Pravastatin Usual care Follow for CHD and other outcomes until death or end of study (up to 8 yr). ALLHAT

Years to CHD Event Cumulative CHD Event Rate Cumulative Event Rates for the Primary Outcome (Fatal CHD or Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment Group RR (95% CI)p value A/C0.98 ( )0.65 L/C0.99 ( )0.81 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

Cumulative Stroke Rate Years to Stroke Cumulative Event Rates for Stroke by ALLHAT Treatment Group RR (95% CI)p value A/C0.93 ( )0.28 L/C1.15 ( )0.02 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

ΑΕΕ – Συγκρίσεις υποομάδων RR (95% CI) ALLHAT P =.01 for interaction

Υποστροφή Υπερτροφίας αριστερής κοιλίας Dahlof B AmJ Hypert TOMHS JAMA, 1993 Materson BJ NEJM, 1993 Carey P Indapamide, Am.J.Cardiol 1996 Curry C Indapamide, Am.J.Hyper. 1996

Μετανάλυση Μελετών Υποστροφής LVH στην Υπέρταση Schmieder 2001

LIVE STUDY Gosse P. J.Hypert. 2000; P<0.05

Καρδιακή ανεπάρκεια  50% ( ΟEM) Kostis JB. Prevention of heart failure in persons with systolic hypertension. JAMA, 1997 (SHEP)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

24H Rebound (αποσυρση) Νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 40 ml/min ή Cr : 2.5 – 3) Μετολαζόνη, Τορσεμίδη, Φουροσεμίδη, i.v. Εντονο οίδημα : Συνδυασμός δράσης.

«ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ» ΑΣΘΕΝΕΙΣ  ΟΓΚΟΣ,  ΡΕΝΙΝΗ, ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΑΛΑΤΟΣ ΚΑΘΑΡΣΗ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ < 30 ml/min ΤΡΟΦΗ (ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ, ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ) ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

ΥΠΟΟΓΚΑΙΜΙΑ Διουρητικα αγκύλης Ουρία , Cr : 0 ή  Προνεφρική αζωθαιμία Ορθοστατική υπόταση, Μείωση σπαργής δέρματος,  HR, συμπτώματα αλλαγής στάσης, Ολιγουρία, ύπτια υπόταση. Διακοπή, αλάτι στη δίαιτα, αναπλήρωση όγκου i.v.

 ΔΟΣΗΣ   ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ (Κ + ) Mc Veigh G : BMJ, 1988 Carlsen JE : BMJ, 1990 Johnston GD : QJ Med. 1991

ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ Ι Μακράς δράσης > 50 mg HCTH x 2 > 100 mg HCTH Χλωροθαλιδόνη 3x  HCTH (MRFIT) Συνήθως παροδικό αποτέλεσμα mg HCTH  0.7, 25 mg  , 12.5  0 15 mg Χλωροθαλιδόνης  0.4 (TOMHS) 20%  > 25 mg, 5-10%  < 25 mg HCTH

ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΙΙ Μυική αδυναμία, πολυουρία, αρρυθμιογένεση. Digoxin  δακτυλισμός LVH () Stress ή β-αγωνιστές  Αντλία Να+/Κ+/ΑΤΡασης  είσοδος Κ+ στα κύτταρα  Υποκαλιαιμία (προστασία ΒΒ ΟΕΜ). Κ+  ΑΠ (... αντίστασης ινσουλίνης) Διόρθωση υποκαλιαιμίας   5.5 mmHg.

ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΙΙΙ Να+ τροφής Καλιοσυντηρικό, ΒΒ, ΑΜΕΑ KCL, Κιτρικό Κ+ 40 mmol + Καλιοσυντηρητικό Προσοχή  ΑΜΕΑ, ΑΙΙ, Διαβητικοί, RF

Biochemical Results ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril Serum cholesterol- mg/dL Baseline216.1 (43.8)216.5 (44.1)215.6 (42.4) 4 Years197.2 (42.1)195.6 (41.0)*195.0 (40.6)* Serum potassium – mmol/L Baseline4.3 (0.7) 4.4 (0.7)* 4 Years4.1 (0.7)4.4 (0.7)*4.5 (0.7)* Estimated GFR† – mL/min/1.73m 2 Baseline77.6 (19.7)78.0 (19.7)77.7 (19.9) 4 Years70.0 (19.7)75.1 (20.7)*70.7 (20.1)* * p<.05 compared to chlorthalidone † Ann Intern Med. 1999;130: ALLHAT

ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ Συμβατικές δόσεις  σπάνια Μυική αδυναμία, ναυτία, νευρομυική ευερεθιστότητα, Αρρυθμίες ανθεκτικές. Μικρότερες δόσεις + Κ συντηρητικό  0 Οξείδιο Mg mg/d

ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ 30% υπερτασικών Θειαζίδες  5% > 9 mg/dl HDFP  15/5 χρόνια /3693 pts. Μη ειδική αντιμετώπιση Ουρική αρθρίτιδα, Νεφρολιθίαση  Προβενεσίδη και σπανιώτερα Αλλοπουρινόλη.

ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ HCTH > 50 mg  TC : 12%, TG : 10%, LDL : 19%, HDL : 0 Μακροχρόνια σε χαμηλές δόσεις  0 Δυσλιπιδαιμικοί   ΑΠ,  ΣΝ Δίαιτα, αλλαγή φαρμάκου, Υπολιπιδαιμικό

ΠΡΩΙΜΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ :  TC Schoenfeld MR. Curr.Ther.Res.Clin.Exp Ames RP. Am.J.Med SHEP JAMA, 1991 E.W.P.H.B.P.E.T. Lancet 1985

ΟΥΔΕΤΕΡΗ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ (6-24Μ) VACSAA I, JAMA 248 : ,1982 VACSAA II, JAMA 248 : ,1982 Eur.Working Party on high BP in Elderly. Acta.Cardiol Lasser NL. Am.J.Med 1984 Miettinen TA JAMA 1985

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Θειαζίδες  επαναρρόφηση Ca++   αποβολή 40-50%.  mg/dl Υπερπαραθυρεοειδισμός Υποπαραθυρεοειδισμός + Β12 D Οι τιμές Ca δεν αυξάνονται παρά την συνεχιζόμενη  αποβολής   απορρόφηση εντέρου  καθήλωση οστά. Λιθίαση ουροποιητικού  Θειαζίδες. Οστεοπώρωση, Κάταγμα.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Μειωμενη ανοχη στη γλυκοζη,Αντισταση στην ινσουλινη κυριως σε μεγαλες δοσεις mg HCTH  0 Διαβητικοι  χαμηλες δοσεις.

Biochemical Results – Fasting Glucose – mg/dL ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril Total Baseline123.5 (58.3)123.1 (57.0)122.9 (56.1) 4 Years126.3 (55.6)123.7 (52.0)121.5 (51.3)* Among baseline nondiabetics with baseline <126 mg/dL Baseline93.1 (11.7)93.0 (11.4)93.3 (11.8) 4 Years104.4 (28.5)103.1 (27.7)100.5 (19.5)* Diabetes Incidence (follow-up fasting glucose  126 mg/dL) 4 Years11.6%9.8%*8.1%* *p<.05 compared to chlorthalidone ALLHAT

ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ Ιδιοσυγκρασιακή ή Δοσοεξαρτώμενη Θετικό ισοζύγιο νερού Διακοπή

ΑΝΙΚΑΝΟΤΗΤΑ MRC : 22.6% (Diur) vs 10.1% (Placebo) vs 13.2% (Propranolol) TOMHS : Χλωροθαλιδόνη 17.1% vs 8.1% Placebo

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΦΑΡΜΑΚΑ Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Β-αποκλειστές ( κόπωση & λήθαργος) Λίθιο Διγοξίνη

Β - ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ  ΑΠ  CO 15-20% Επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα Αναστολή Ρενίνης  Φλεβικής επιστροφής και όγκου πλάσματος  TPR Αλλαγή επιπέδων τασεουποδοχέων Δράση στους προσυναπτικούς β υποδοχείς :  απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης Προφύλαξη της απάντησης πίεσης σε κατεχολαμίνες με άσκηση και stress Βελτίωση αγγειακής compliance.

Effects of -blockers on hemodynamic responses

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ Λιποδιαλυτότητα Καρδιοεκλεκτικότητα Εγγενής συμπαθομιμητική δράση (ISA)

ΚΑΡΔΙΟΕΚΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ β1 όλοι, β2  διαφορετικός βαθμός (βρόγχοι, περιφερικά αγγεία, πάγκρεας ) Σε υψηλές δόσεις κανείς μόνο καρδιοεκλεκτικός Συνυπαρξη των β1 & β2 υποδοχέων σε όλους τους ιστούς. Αποκλεισμός β1   β2 Όταν απαιτούνται υψηλά επίπεδα ενδογενών κατεχολαμινών (ασθματική κρίση)  ακόμα και ελάχιστος β2 αποκλεισμός  πρόβλημα. Ανεπιθύμητες δράσεις από β2 αναστολή αλλά και β1 ( CO, αιματική ροή άκρων) Δισλιπιδαιμία, Διαβητικοί  καρδιοεκλεκτικοί Ημικρανία, τρόμος  μη εκλεκτικοί

ΚΑΡΔΙΟΕΚΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ANTAGONIST (incubation time: 30 min)  nebivolol  bisoprolol*  metoprolol*  atenolol  celiprolol*  practolol  bucindolol  propranolol  pindolol  bunolol ANTAGONIST (incubation time: 30 min)  nebivolol  bisoprolol*  metoprolol*  atenolol  celiprolol*  practolol  bucindolol  propranolol  pindolol  bunolol RATIO β 1 /β 2  ,83,53,53,21,90,2RATIO β 1 /β 2  ,83,53,53,21,90,2

ΥΠΕΡΤΑΣΗ + ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ : Αντιστηθαγχική, αντιαρρυθμική δράση Σπασμός στεφανιαίων ΟΕΜ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ : Καρβεδιλόλη Μετοπρολόλη Μπισοπρολόλη

κΚΑ, SSS Υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια + Αγγειοδιασταλτικά ( HR, CO) Υπερκινητική υπέρταση Άγχος, stress Ημικρανία, Τρόμος, Γλαύκωμα, Αιμοραγία κιρσών Οισοφάγου, Υπερθυρεοειδισμός Ανευρυσμα αορτής. Υπερτασικη κριση

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΚΝΣ : Αυπνία, Εφιάλτες, Καταθλιπτική διάθεση ΜΕΤ/ΣΜΟΣ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ : Υπογλυκαιμία (εφίδρωση) ΔΙΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ :  TG  HPL (ISA, Σελιπρολόλη, Νεμπιβολόλη  0) Συμπλήρωμα Χρωμίου. ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΓΑΣΤΡ/ΚΟ: Δυσκοιλιότητα, ναυτία, διάρροια ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΓΙΑ ΣΩΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΑΝΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ :  ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΣΥΡΣΗΣ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Βεραπαμίλη, Τιλδιαζέμη Ρεζερπίνη Διγοξίνη, Αμιοδαρόνη Μοξονιδίνη Εφεδρίνη, Επινεφρίνη

ΚΕΝΤΡΙΚΑ ΔΡΩΝΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

α1-Adrenoceptor blocking agents

Centrally acting agents

α αδρενεργικοί ανταγωνιστές Πραζοσίνη 5-10mg b.i.d Δοξαζοσίνη 4-16mg q.d Τεραζοσίνη 5-20mg q.d Φαιντολαμίνη, Φαινοξυβενζαμίνη (μή εκλεκτ.) Λαμπεταλόλη, Καρβεδιλόλη (α+β) Προστατισμός Λιπίδια Διαβήτης Φαινόμενο πρώτης δόσης +Διουρητικα, β-αποκλειστές, Βεραπαμίλη !!!!!! Καρδιακη ανεπάρκεια !!!!!!!

Κεντρικά & Περιφερικά συμπαθολυτικά Μεθυλντόπα mg Εγκυμοσύνη Κλονιδίνη mg (+TTS) Ρεζερπίνη mg Γουανεθιδίνη 10-50mg Ξηροστομία (40%) +Αλκοόλ !!!!! Κατάθλιψη Ελκος, Κολίτιδα Τρικυκλικά +Αναστολείς ΜΑΟ κρίση

Η σημασία της εκλεκτικότητας στους Ι 1 - υποδοχείς ιμιδαζολίνης Adapted from van Zwieten PA. J Hypertens 1997; 15 (Suppl. 1): S3  S8.  -Methyldopa   αδρενεργικοί  υποδοχείς I 1- Ιμιδαζολινικοί υποδοχείς ΚΛΟΝΙΔΙΝΗ Μη- εκλεκτικά Εκλεκτικά ΜΟΞΟΝΙΔΙΝΗ Σιελογόνοι αδένες ΞΗΡΟΣΤΟΜΙΑΚΑΤΑΣΤΟΛΗ NTS RVLM Υπομέλας πυρήνα ς Αναστολή της συμπαθητικής δραστηριότητας Αναστολή της απελευθέρωσης νοραδρεναλίνης Μείωση της αγγειοσυστολής Αγγειοδιαστολή ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ NTS = τελικός πυρήνας του πνευμονογαστρικού RVLM = Ρυγχοειδής πυρήνας προσθιοπλάγιας και του γλωσσοφαρυγγικού νεύρου περιοχής του προμήκη μυελού

Mοξονιδίνη: Πλεονεκτήματα από την εκλεκτικότητα στους I 1 υποδοχείς ιμιδαζολίνης ΔράσηΕκλεκτικός I 1 αγωνιστής Μη εκλεκτικός I 1 αγωνιστής (πχ. μοξονιδίνη) (πχ. κλονιδίνη) ΚαταστολήΝαί (+)Ναί (++++) ΞηροστομίαΝαί (++)Ναί (++++) ΑνικανότηταΚαμία δράσηΝαί (+++) Ψυχική κατάστασηΚαμία δράση Μείωση (- - -) Ευαισθησία στην ινσουλίνηΝαί (++++) Μείωση (- -)

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

PHENYLALKYLAMINES BENZOTHIAZEPINES DIHYDROPYRIDINES (verapamil (diltiazem) (amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, nicardipine,nitrendipine, nifedipine) Vasodilation Negative inotropic effect Negative chronotropic effect Pharmacologic properties of calcium antagonists

Mechanism of action of calcium antagonists

Reflex responses to vasodilation

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Φαινυλαλκυλαμίνες: ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ Βενζοδιαζεπίνες: ΔΙΛΤΙΑΖΕΜΗ Διυδροπυριδίνες: ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ, ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ, ΦΕΛΟΔΙΠΙΝΗ, ΛΑΣΙΔΙΠΙΝΗ, ΛΕΡΚΑΝΙΔΙΠΙΝΗ Μειώνουν την κυτταρική είσοδο ασβεστίου μεσω των L-καναλιών Αρνητική ινότροπη δράση ( NDHP ) Μείωση περιφερικών αντιστάσεων Νατριούρηση Αρνητική χρονότροπη δράση

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΟΙΔΗΜΑ ΞΑΝΑΜΜΑ ΠΡΟΣΩΠΟΥ- ΠΟΝΟΚΕΦΑΛΟΣ ΤΑΧΥΚΑΡΔΙΑ- ΒΡΑΔΥΚΑΡΔΙΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤ/ΧΕΣ-ΔΥΣΚΟΙΛΙΟΤΗΤΑ Κολποκοιλιακός Αποκλεισμός

Μακροπρόθεσμη ασφάλεια Νιφεδιπίνης * fatal or life-threatening or disabling or resulting in hospitalisation or prolongation of hospitalisation Nifedipine GITS Hydrochloro- thiazide & Amiloride Nifedipine GITS Hydrochloro- thiazide & Amiloride Σοβαρές παρενέργειες *Συνολική θνησιμότητα % % p = 0.02 p = 0.95

Μείωση κινδύνου, υπολογιζόμενη κατά Framingham Προβλεπόμενος κίνδυνος Παρατηρηθείς κίνδυνος 50% >35% >35% risk reduction estimated from MONICA data Οφέλη από την INSIGHT predicted observed Καρδιαγγειακά συμβάματα ανά 1000 ανθρωποέτη

NORDIL Event Rates Per 1000 Patient Years Hansson L, et al. Lancet. 2000;356: Event rate per 1000 patient years *Fatal and non-fatal stroke, fatal and non-fatal myocardial infarction, and other cardiovascular death TIA=transient ischemic attack P=0.04

ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ Ανταγωνιστές ασβεστίου vs Placebo *Includes PREVENT and Syst-Eur. Diamonds represent the 95% CI for pooled estimates of effect and are centered on pooled relative risk. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000;356:1955–1964. Stroke (0.44–0.85) CHD (0.59–1.06) HF (0.48–1.07) Major CV events (0.59–0.87) CV death (0.52–0.98) Total mortality (0.70–1.09) Relative risk Favors CCBsFavors placebo No. of events* CCBs (n=2815) Placebo (n=2705) Relative risk (95% CI)

ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ Ανταγωνιστές Ca vs Διουρητικά ή β-αποκλειστές *Includes INSIGHT, NICS-EH, STOP-2, NORDIL, and VHAS. Diamonds represent the 95% CI for pooled estimates of effect and are centered on pooled relative risk. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000;356:1955–1964. ΑΕΕ (0.77–0.98) CHD (1.00–1.26) HF (0.95–1.33) Major CV events (0.95–1.10) CV death (0.92–1.20) Total mortality (0.92–1.11) Relative risk Favors CCBsFavors diuretics or BBs No. of events* CCBs (n=11,685) Diuretics or beta blockers (n=11,769) Relative risk (95% CI)

ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΑΜΕΑ vs Ανταγωνιστές Ασβεστίου *Includes ABCD and STOP-2. Diamonds represent the 95% CI for pooled estimates of effect and are centered on pooled relative risk. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000;356:1955–1964. Stroke (0.85–1.21) CHD (0.68–0.97) HF (0.67–1.00) Major CV events (0.83–1.01) CV death (0.87–1.24) Total mortality (0.91–1.18) Relative risk Favors ACEsFavors CCBs No. of events* ACE inhibitors (n=2440) CCBs (n=2431) Relative risk (95% CI)

μονοκύτταρο Ενδοθήλιο που έχει υποστεί βλάβη μακροφάγο αφρώδες κύτταρο λιπίδιο θρομβοκύτταρα πλάκα Οξειδωτική επίδραση Η αντιαθηρωματική δράση των ανταγωνιστών ασβεστίου στον σχηματισμό της πλάκας Λεία μυϊκά κύτταρα 4 Gaviraghi et al,

Έσω καρωτίδα (IC)Έξω καρωτίδα (EC) Δέρμα Κοντινό τοίχωμα Μακρινό τοίχωμα 1.0 cm cm 1.0 cm CBM max Μέσος όρος του μέγιστου IMT από 4 μακρινά τοιχώματα (+ 4 κοντινά τοιχώματα) σε CC και Bif, αμφοτερόπλευρα Διχασμός (Bif) Κοινή καρωτίδα (CC) Ορισμός του πάχους του έσω –μεσου χιτωνα (ΙΜΤ)

Συσχέτιση μεταξύ εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού και πάχους της καρωτίδας Πάχος έσω-μέσου χιτώνα (IMT), πεμπτημόρια (quintiles) (συνδυασμένη μέτρηση των μέγιστων CCA και ICA) Ποσοστό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή Α.Ε.Ε. ανά 1000 έτη ασθενών O’Leary et al,

Μελέτη PREVENT PART-2 SECURE BCAPS MIDAS VHAS INSIGHT DAPHNE ELSA Ασθένεια CHD VD Υψ.Κίνδ. VD HT Θεραπευτικές αγωγές Αμλοδιπίνη έναντι Placebo Ραμιπρίλη έναντι Placebo Μετοπρολόλη έναντι Placebo Ισραδιπίνη έναντι HCTZ Βεραπαμίλη έναντι Χλωροθαλιδόνης Νιφεδιπίνη GITS έναντι Cο- Αμιλοζίδης Δοξαζοσίνη έναντι HCTZ Λασιδιπινη - Ατενολολη Μέτρηση IMT M max CC-IMT M max Bif M max CC-IMT C + Fem IMT-CBM Ασθενείς (n) Πρόσφατες Μελέτες Αντιυπερτασικών Παραγόντων στο Καρωτιδικό IMT

PREVENT: Επίδραση Αμλοδιπίνης στην Αθηροσκλήρωση των Καρωτίδων - Μεταβολές του ΙΜΤ AmlodipinePlacebo P=.007 Μean Change (mm) at 3 Years Pitt et al.Circulation. 2000;102:

Αποτελέσματα Πρωταρχικού Τελικού Σημείου (4 ετής εξέλιξη CBM Max ) ELSA Μέση μεταβολή (mm) Ατενολόλη Λασιδιπίνη P<0,001 Ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη 0.06

Αποτελέσματα Πρωταρχικού Τελικού Σημείου (ετήσια εξέλιξη CBM Max ) ELSA mm Ατενολόλη Λασιδιπίνη p=0,0073 Ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη

Επίδραση στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα INSIGHT Follow-up (years) IMT Change from baseline (mm) HCTZ/ Amiloride Nifedipine GITS Εξέλιξη Υποστροφή

Further Positive Support : Data from ENCORE I The Endothelial dysfunction Research Project.

Μέτρηση της λειτουργικότητας του Ενδοθηλίου μέσω αγγειογραφικών αλλαγών στην διάμετρο των στεφανιαίων αγγείων, ύστερα από χορήγηση Ακετυλχολίνης % Change vs Baseline p = Placebo Nifedipine GITS 88% Circulation 2003; 107:

Ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου

383 ασθενείς στην υπο-ανάλυση της στην υπο-ανάλυση της ΑΔΑ μακράς δράσης : the INSIGHT sub-analysis 195 ΑΔΑ μακράς δράσης Νιφεδιπίνη GITS 188 Συνδυασμός διουρητικών Υδροχλωροθειαζίδη/αμιλορίδη Πρωτόκολλο δευτερογενούς πρόληψης Mancia G et al, Br J Cardiol 2002:9(7):

Έκβαση ασθενών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου Mancia G et al, Br J Cardiol 2002:9(7):

Principal Investigator: Carl J. Pepine, MD Division of Cardiovascular Medicine University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida USA INternational VErapamil SR and Trandolapril STudy 03J

Patient Enrollment Patients Assessed for Eligibility 508 Ineligible 398 Administratively Retired or Withdrew Consent Patients Randomized Verapamil SR – Based Strategy Atenolol – Based Strategy Included in Analysis Included in Analysis JAMA ;

Alive, Free of MI or Stroke (Primary Outcome) Total follow-up patient-yrs Mean follow-up 2.7 yrs/patient Annual event rate = 3.6% Cumulative % Months Log Rank P = 0.57 RR = 0.98, 95% CI 0.90, 1.06 CI for equivalence 0.83, 1.20 Verapamil SR–based group Atenolol-based group JAMA ;

Time (Months) Diastolic Systolic Verapamil * (n)11,267 Atenolol † (n) 11, Mean Blood Pressure P = 0.41 Change in BP (mm Hg) Systolic Diastolic 24 Months P = 0.26 *Verapamil SR–based group †Atenolol–based group JAMA ; <140/90mmHg (70%)

CAMELOT: Study Design A Morbidity and Mortality Study Patients with documented CAD on standard-of-care therapies* (n=1997) Clinical events (morbidity and mortality) 2 Yr Placebo run-in (2-6 wk)  Placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind, comparative, parallel trial Enalapril mg Amlodipine 5-10 mg Placebo PCI indicates percutaneous coronary intervention. Initial sample size was 3000 patients. This was reduced in an amendment to *Patients stratified by PCI/stent status.

Placebo run-in (2-6 wk) Enalapril mg Amlodipine 5-10 mg NORMALISE Substudy of CAMELOT: Study Design CAMELOT patients (n=431) 2 Yr An IVUS Study of Coronary Artery Plaque IVUSIVUSIVUSIVUS Plaque progression/ regression Plaque progression/ regression Placebo Multicenter, randomized, double-blind IVUS substudy of CAMELOT QCAQCAQCAQCA IVUSIVUSIVUSIVUS QCAQCAQCAQCA N = 274 Initial sample size was 750 patients. This was reduced in an amendment to 360, after 431 patients had undergone their initial IVUS. Ultimately, 274 patients received their second IVUS.

CAMELOT Results Event Rates Cumulative events, proportion Months Placebo Enalapril Amlodipine No. at risk Placebo Enalapril Amlodipine % Risk reduction for Amlodipine vs placebo (P=0.003) 19% Risk reduction for Amlodipine vs enalapril (P=0.10) 15% Risk reduction for enalapril vs placebo (P=0.16) 31%

NORMALISE Results— IVUS All Patients (n=274) Placebo (n=95) Enalapril (n=88) Amlodipine (n=91) P value Enalapril vs placebo* P value Amlodipine vs placebo* P value Enalapril vs Amlodipine* Baseline percent atheroma volume Mean (SD) (9.3)(9.8)(10.5) Follow-up percent atheroma volume Mean (SD) (9.6)(10.4)(10.8) Change in percent atheroma volume Mean (SD) (4.4)(3.7)(3.9) P value compared with baseline †  10mmHg  No Progression  >10mmHg  Regression

Ο σχεδιασμός της μελέτης (2) Placebo μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής για την καρδιαγγειακή προστασία n=3,840 Νιφεδιπίνη GITS 30–60mg μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής για την καρδιαγγειακή προστασία n=3, ´Eτη Τέλος μελέτης Ασθενείς με σταθερή στηθαγχή ηλικίας  35 ετών n=7,665 6

Ισόρροπη κατανομή ασθενών κατά την ένταξη Nifedipine GITS Εικονικό φάρμακο Μέση (SD) ηλικία (έτη)63.5 (9.3)63.4 (9.3) Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (%, n)52 (1,974)50 (1,924) CABG/PTCA (%, n)20 (766)20 (759) Θετικό test κοπώσεως (%, n)16 (616)17 (646) Στηθαγχικές κρίσεις (%, n)93 (3,544)92 (3,526) Σακχαρώδης διαβήτης (%, n)15 (565)14 (545) Μέση (SD) συστολική πίεση (mmHg)137.3 (18.8)137.6 (18.6) Μέση (SD) διαστολική πίεση (mmHg)79.9 (9.4)79.8 (9.5) Μέση (SD) καρδιακή συχνότητα (bpm)64.3 (10.3)64.4 (10.3) Μέσο (SD) κλάσμα εξώθησης48.3 (6.4)48.2 (6.4)

Η νιφεδιπίνη GITS μειώνει σημαντικά τα αγγειακά επεισόδια Η προσθήκη της νιφεδιπίνης στην ήδη πολύ καλή φαρμακευτική αγωγή μείωσε τα αγγειακά επεισόδια ή επεμβάσεις κατά 9%. Αγγειακά επεισόδια:, Θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα μυοκαρδίου, ανθεκτική στηθάγχη, εγκεφαλικό,επαναγγείωση των περιφερικών αγγείων και επεμβατικές πράξεις PCI & CABG 9% Επιπλέον Μείωση κινδύνου

Το Adalat CR αύξησε σημαντικά την ελεύθερη από καρδιαγγειακά επεισόδια και επεμβάσεις επιβίωση Death, MI, RA, HF, stroke, PREV p=0.54 Νιφεδίνη GITS Εικονικό φάρμακο Θάνατος, καρδιαγγειακό επεισόδιο ή επέμβαση (θάνατος, ΕΜ, Καρδιακή ανεπάρκεια, Ανθεκτική στηθάγχη, Εγκεφαλικό επεισόδιο, CAG, PCI, CABG)p= Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας p=0.41 Θάνατος, Ε.Μ., Εγκεφαλικό p=0.86 Θάνατος, ΕΜ, Ανθ.Στ, Καρδιακή ανεπάρκεια, Εγκεφαλικό, Επαναγγείωση. p= %

Η νιφεδιπίνη GITS βελτιώνει τα σημαντικά καρδιαγγειακά επεισόδια Τελικό σημείο Hazard ratio (95% CI) p 1.07 (0.91–1.25) 1.04 (0.88–1.24) 0.86 (0.69–1.07) 0.71 (0.54–0.94) 0.78 (0.58–1.05) 1.25 (0.98–1.59) Θάνατος Έμφραγμα τουμυοκαρδίου Ανθεκτική στηθάγχη Καρδιακή ανεπάρκεια Εγκεφαλικό Περιφερική επαναγείωση Υπέρ της νιφεδιπίνης GITS Υπέρ του placebo

Οφέλη από τη χορήγηση της Νιφεδιπίνης GITS H αντιστηθαγχική δράση της νιφεδιπίνης GITS βελτιώνει την ανοχή στην σωματική άσκηση 29% Μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας P=0,015 Αποτελεσματικός και ασφαλής έλεγχος της Α.Π. Μειώνει τον αριθμό των ισχαιμικών επεισοδίων

ΑCTION ΙΙ Τι γίνεται με όσους ασθενείς έχουν χρόνια σταθερή στηθάγχη και είναι νορμοτασικοί; Ποιά είναι ακριβώς τα κλινικά οφέλη για τους ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη και υπέρταση;

ΝορμοτασικοίΥπερτασικοί Συνολικός αριθμός ασθενών Μέση (SD) ηλικία (έτη) Φύλο (άνδρες) ,8 (9.3) 83% ,1 (9.3) 76% Αγγειογραφικά τεκμηριωμένη Σ.Ν.32%33% Θετική δοκιμασία κοπώσεως15%18% Στηθαγχικές κρίσεις Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου 92% 11% 92% 15% Επιπλέον παράγοντες κινδύνου Καπνιστές Ολική χοληστερόλη ≥ 200 mg/dl Δείκτης μάζας σώματος ≥ 30 kg/m 2 Oτιδήποτε από τα παραπάνω Σακχαρώδης διαβήτης (%) 20% 61% 19% 73% 12% 16% 66% 26% 77% 17% Μέση συστολική πίεση (mmHg) Μέση διαστολική πίεση (mmHg) Μέση καρδιακή συχνότητα (bpm) H Αction συνεχίζεται

Μεταβολές στην Αρτηριακή Πίεση Η διαφορά Αρτηριακής Πίεσης μεταξύ των δύο ομάδων είναι: 6,6mmHg για τη συστολική & 3,5mmHg για τη διαστολική αντίστοιχα Περιγραφή της Α.Π.των υπερτασικών ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης Σ.Α.Π. αρχικά Σ.Α.Π. ατο τέλος της μελέτης ΔιαφοράΔ.Α.Π. αρχικάΔ.Α.Π.στο τέλος της μελέτης Διαφορά Νιφεδιπίνη GITS 151,3mmHg136,8mmHg-14,5mmHg p<0,001 84,8mmHg77,8mmHg-7,0mmHg p<0,001 Ομάδα ελέγχου151,5mmHg143,6mmHg-7,9 mmHg p<0,001 84,8mmHg81,3mmHg-3,5mmHg p<0,001 J Hypertension 2005;2:

H χορήγηση της νιφεδιπίνης GITS δεν συνδέεται με αντανακλαστική ταχυκαρδία Η καρδιακή συχνότητα στην ομάδα της Νιφεδιπίνης GITS αυξήθηκε μόνο κατά 1 bpm συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου

3,977 ασθενείς – μία μεγάλη υποομάδα Σ.Α.Π.  140mmHg ή Δ.Α.Π.  90mmHg Το κύριο τελικό σημείο ήταν κοινό και για την μεγάλη υποομάδα των ασθενών με υπέρταση (p=0.015) 13% Επιπλέον μείωση κινδύνου Στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο τελικό σημείο στην υποομάδα των ασθενών με χρόνια σταθερή στηθάγχη και αρτηριακή υπέρταση

Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει τα νέα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας 38% Σημαντική μείωση του αριθμού των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάτκειας στην ομάδα των υπερτασικών ασθενών Η νιφεδιπίνη GITS είναι ο μόνος ΑΑ.που απέδειξε την πρόληψη περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας Η μειώση ήταν μεγαλύτερη για την ομάδα των υπερτασικών ασθενών Υπερτασικοί ασθενείς 29% Το σύνολο των ασθενών J Hypertension 2005;2:

Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει σημαντικά τα AEE που προκαλούν αναπηρία Στατιστικά σημαντική μείωση των εγκεφαλικών επεισοδίων Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στην ομάδα των υπερτασικών 33% Υπερτασικοί ασθενείς της μελέτης Το σύνολο των ασθενών της μελέτης 22% J Hypertension 2005;2:

Κλινικά οφέλη από τη χορήγηση νιφεδιπίνης gits σε ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη και υπέρταση 38% μείωση των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας 28% μείωση οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου 33% μείωση των εγκεφαλικών που προκαλούν αναπηρία 16% μείωση της ανάγκης για νέες στεφανιογραφίες Η νιφεδιπίνη GITS προσφέρει πολλά επιπλέον μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη J Hypertension 2005;2:

ΑCTION ΙΙ Τι γίνεται με όσους ασθενείς έχουν χρόνια σταθερή στηθάγχη και είναι νορμοτασικοί;

ΝορμοτασικοίΥπερτασικοί Συνολικός αριθμός ασθενών Μέση (SD) ηλικία (έτη) Φύλο (άνδρες) ,8 (9.3) 83% ,1 (9.3) 76% Αγγειογραφικά τεκμηριωμένη Σ.Ν.32%33% Θετική δοκιμασία κοπώσεως15%18% Στηθαγχικές κρίσεις Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου 92% 11% 92% 15% Επιπλέον παράγοντες κινδύνου Καπνιστές Ολική χοληστερόλη ≥ 200 mg/dl Δείκτης μάζας σώματος ≥ 30 kg/m 2 Oτιδήποτε από τα παραπάνω Σακχαρώδης διαβήτης (%) 20% 61% 19% 73% 12% 16% 66% 26% 77% 17% Μέση συστολική πίεση (mmHg) Μέση διαστολική πίεση (mmHg) Μέση καρδιακή συχνότητα (bpm) H Αction συνεχίζεται

Η νιφεδιπίνη GITS εμποδίζει την άνοδο της Α.Π. Περιγραφή της Α.Π.των νορμοτασικών ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης Σ.Α.Π. αρχικά Σ.Α.Π. ατο τέλος της μελέτης ΔιαφοράΔ.Α.Π. αρχικάΔ.Α.Π.στο τέλος της μελέτης Διαφορά Ομάδα νιφεδιπίνης GITS 122,3mmHg124,2 mmHg1,9mmHg p<0,001 74,6mmHg74,1mmHg-0,5mmHg p<0,001 Ομάδα ελέγχου 122,4mmHg128,2mmHg5,8 mmHg p<0,001 74,3mmHg76,2mmHg1,9mmHg p<0,001 Η διαφορά Αρτηριακής Πίεσης μεταξύ των δύο ομάδων είναι: 3,9mmHg για τη συστολική & 2,4mmHg για τη διαστολική αντίστοιχα J Hypertension 2005;2:

Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει σημαντικά τα ΑΕΕ και στους νορμοτασικούς ασθενείς Στατιστικά σημαντική μείωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων συμπεριλαμβανομένων και των παροδικών 30%30% Νορμοτασικοί ασθενείς της μελέτης J Hypertension 2005;2:

Μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη από τη χορήγηση νιφεδιπίνης GITS σε νορμoτασικούς ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη Μείωση κατά 30% οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου Μείωση κατά 32% της ανάγκης για νέες αορτοστεφανιαίες παρακάμψεις με τοποθέτηση μοσχεύματος (CABG) Μείωση κατά 21% της ανάγκης για νέες στεφανιογραφίες J Hypertension 2005;2:

ΑΜΕΑ

The renin-angiotensin system

High renin levels lead to generation of angiotensin II

Effects of chronic ACE inhibition on the renin-angiotensin system

Dissociation during ACE inhibition

Effects of ACE inhibition on the kallikrein-kinin system

Interaction between angiotensin II and the sympathetic NS

Interaction between response to diuretics and ACE inhibition

To σύστημα ρενίνης-αγγειoτασίνης- αλδοστερόνης (RAAS) Εναλλακτικές Ιστικές οδοί (καθεψίνη G, χυμάση κλπ) Αγγειοτασινογόνο Αγγειoτασίνη I Αγγειοτασίνη II ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ Βραδυκινίνη Αδρανή προιόντα MEA AT 1 υποδοχείς στα αγγεία AT 1 Υποδοχείς στα Επινεφρίδια Νεφροί Ρενίνη Αρνητικό feedback Αυξημένηαρτηριακήπίεση Κατακράτηση Νατρίου Αλδοστερόνη

The four Sites of Action of Inhibitors of the Renin-Angiotensin System 3 4 Convertingenzymeinhibitor ATIAATIA A II receptor Non-ACE pathways Non-ACE pathways A II ACE A I

Kύριες δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ ΦλοιόςεπινεφριδίωνΝεφροίΕντεροΚεντρικόΝευρικόΣύστημαΠεριφερικόΝευρικόΣύστημαΛείες μυϊκές ίνες αγγείωνΚαρδιά Αλδοστερόνη Διέγερση του Συμπαθητικού  Συσταλτικότης  Συσταλτικότης Επαναρρόφηση νερού και άλατος από τα αθροιστικά σωληνάρια Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση νερού και άλατος νερού και άλατος Διατήρηση ή αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού Διατήρηση ή αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού Δίψα, “όρεξη για αλάτι” ΕκκρισηΒαζοπρεσσίνης ΟλικέςπεριφερικέςαντιστάσειςΟλικέςπεριφερικέςαντιστάσεις Αγγειοσύσπαση ΚαρδιακήΠαροχήΚαρδιακήΠαροχή

Πλεονεκτήματα των α-ΜΕΑ Αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην Υπέρταση και σε μελέτες έκβασης Ουδέτερο μεταβολικό προφίλ, καλή ανεκτικότητα Κατάλληλοι για ποικίλα προφίλ ασθενών υψηλού κινδύνου Νεφροπροστατευτική δράση (π.χ. ασθενείς με Σ. Διαβήτη) Προστασία στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας (Remodelling) Καρδιακή ανεπάρκεια Στεφανιαία νόσος ΑΕΕ Αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην Υπέρταση και σε μελέτες έκβασης Ουδέτερο μεταβολικό προφίλ, καλή ανεκτικότητα Κατάλληλοι για ποικίλα προφίλ ασθενών υψηλού κινδύνου Νεφροπροστατευτική δράση (π.χ. ασθενείς με Σ. Διαβήτη) Προστασία στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας (Remodelling) Καρδιακή ανεπάρκεια Στεφανιαία νόσος ΑΕΕ

ΜΕΛΕΤΗ HOPE : ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ Combined Primary Outcome* Cardio- vascular Death Myocardial Infarction StrokeNon- Cardiovascular Death Total Mortality Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342: RR=22% P<0.001 RR=26% P<0.001 RR=20% P<0.001 RR=32% P<0.001 RR=16% P=0.005 RR=0% P=NS RR=Relative risk reduction Events per patient group (%) *The occurrence of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death

MICRO-HOPE Events Per Patient Group for Primary Endpoint* and Components HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355: Combined primary endpoint* Myocardial infarction Stroke Cardiovascular death RR=25% P<0.001 RR=22% P=0.01 RR=33% P=0.007 RR=37% P<0.001 Events per patient group (%) RR=Relative risk reduction *The occurrence of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death

ABCD Trial CV Outcomes and Death in Hypertensive Subgroup Fatal or non-fatal MI Non-fatal MI Congestive heart failure Death from CV causes Death from any cause MI=myocardial infarction CV=cardiovascular Estacio RO, et al. N Engl J Med. 1998;338: Schrier RW, Estacio RO. N Engl J Med. 2000;343:1969. P=0.03 Number of events P=NS Nisoldipine (n=235) Enalapril (n=235)

ΜΕΙΩΣΗ ΣΧΕΤΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕ ΑΜΕΑ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ABCD, CAPPP and FACET % relative risk reduction Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23: Acute Myocardial Infarction Cardiovascular Event Stroke All-cause Mortality P<0.001 P=0.01 NS

ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ 2ου ΑΕΕ -ΠΕΡΙΝΔΟΠΡΙΛΗ Όλοι οι ασθενείς

Μείζονα αγγειακά συμβάματα ΑΕΕ, έμφραγμα μυοκαρδίου ή θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας

ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΑΜΕΑ vs Placebo *Includes HOPE, PART2, QUIET, and SCAT. Diamonds represent the 95% CI for pooled estimates of effect and are centered on pooled relative risk. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000;356:1955–1964. Stroke (0.57–0.85) CHD (0.72–0.89) HF (0.68–1.04) Major CV events (0.73–0.86) CV death (0.64–0.85) Total mortality (0.76–0.94) Relative risk Favors AΜΕΑFavors placebo No. of events* ACE inhibitors (n=6060) Placebo (n=6064) Relative risk (95% CI)

ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ACE Inhibitors vs Diuretics or Beta Blockers *Includes STOP-2, UKPDS-HDS, and CAPPP. Diamonds represent the 95% CI for pooled estimates of effect and are centered on pooled relative risk. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000;356:1955–1964. Stroke (0.92–1.19) CHD (0.88–1.14) HF (0.77–1.09) Major CV events (0.93–1.08) CV death (0.87–1.15) Total mortality (0.93–1.14) Relative risk Favors ACEIsFavors diuretics or BBs No. of events* ACE inhibitors (n=8097) Diuretics or beta blockers (n=8064) Relative risk (95% CI)

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ AMEA ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΓΕΥΣΗ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ ΕΞΑΝΘΗΜΑ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΓΓΕΙΟΝΕΥΡΩΤΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΒΗΧΑΣ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

Side effects of ACE inhibitors

Mειονεκτήματα των α-ΜΕΑ Ανεπιθύμητες ενέργειες επίμονος ξηρός βήχας (μέχρι 20%)επίμονος ξηρός βήχας (μέχρι 20%) υπόταση α΄δόσηςυπόταση α΄δόσης ήπια επιδείνωση αρχικά του ρυθμού σπειραματικής διήθησης των νεφρών (GFR) - (ανάγκη ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας)ήπια επιδείνωση αρχικά του ρυθμού σπειραματικής διήθησης των νεφρών (GFR) - (ανάγκη ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας) αγγειονευρωτικό οίδημααγγειονευρωτικό οίδημα υπερκαλιαιμίαυπερκαλιαιμία (προσοχή στη συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών π.χ. Moduretic) (προσοχή στη συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών π.χ. Moduretic) Αντενδείκνυνται : στη κύησηστη κύηση σε αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίαςσε αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας

Cough Associated with ACE Inhibitor Therapy More commonly reported by women Mechanisms may involve prostaglandins, kinins, and/or substance P Does not result in pulmonary dysfunction Can develop within a week of beginning therapy or have a delayed onset Usually disappears without 1-4 days after withdrawal Usually recurs with reintroduction of the same or another ACE inhibitor Does not appear to be dose related Israili, Z.H et al. Ann Intern Med.117(3): , 1992

ΑΜΕΑ Benazepril 20-40mg (1) Captopril mg (2-3) Enalapril 5-40mg (1-2) Fosinopril 10-40mg (1) Lisinopril 10-40mg (1) Perindopril 4-15mg (1) Quinapril 20-80mg (1) Ramipril 5-20mg (1) Trandolapril 2-8mg (1)

ACE inhibition vs. Angiotensin II Antagonism ACE Inhibitors Conversion of angiotensin I to angiotensin II –exert antihypertensive effects Prevents degradation of kinins –increase therapeutic actions –cause unwanted side-effect, e.g. cough Angiotensine II antagonists Selectively blocks AT 1 receptor subtype –specific blood pressure control Avoids unwanted side-effects (Stroth U. Unger T. European Society of Hypertension, 1997

The four Sites of Action of Inhibitors of the Renin-Angiotensin System Kidney juxtaglomerular apparatus 12 Betablocker ReninInhibitionReninInhibition Renin substrate Renin substrate Renin

The four Sites of Action of Inhibitors of the Renin-Angiotensin System 3 4 Convertingenzymeinhibitor ATIAATIA A II receptor Non-ACE pathways Non-ACE pathways A II ACE A I

Είναι πάντα λειτουργικοί. Εκφράζονται-λειτουργούν στη διάρκεια stress-βλάβης. Άγνωστος ο ρόλος τους μετά την εμβρυϊκή ζωή. ΔΡΑΣΕΙΣ αγγειοσύσπαση επαναρρόφηση Νa + στα ουροφ.σωληνάρια προαγωγή κυτ.υπερπλασίας (μιτωτική δράση) πολλαπλασιασμός λείων μυικών κυττάρων δυσλειτουργία ενδοθηλίου διέγερση εναπόθεσης συνδετικού ιστού και LDL στο μέσο χιτώνα των αγγείων ΔΡΑΣΕΙΣ αγγειοδιαστολή ελάττωση επαναρρόφησης Νa + στα ουροφ.σωληνάρια αναστολή της κυτ.υπερπλασίας (αντιμιτωτική δράση)

Πλεονεκτήματα των AIIA Αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην ΥπέρτασηΑποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην Υπέρταση Πληρέστερος αποκλεισμός του συστήματος RAASΠληρέστερος αποκλεισμός του συστήματος RAAS Ασφάλεια και ανεκτικότητα παρόμοια με του PlaceboΑσφάλεια και ανεκτικότητα παρόμοια με του Placebo Κατάλληλοι για ποικίλα προφίλ ασθενώνΚατάλληλοι για ποικίλα προφίλ ασθενών Χορήγηση άπαξ ημερησίως*Χορήγηση άπαξ ημερησίως*

ARBs Losartan mg Valsartan mg Irbesartan mg Eprosartan mg Telmisartan 40-80mg Candesartan 8-32mg Olmesartan 20-40mg

RENAAL Results: Primary Composite Endpoint 43.5% 47.1% LosartanPlacebo (16%  ) P =.02 (Adapted from Brenner B, et al. N Engl J Med. 2001) Doubling of Serum Creatinine, ESRD, and/or Death Patients (%)

IRMA II Change in Urinary Albumin Excretion* % change in urinary albumin excretion Months of Follow-up 150 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan Placebo Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12): ©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. *P<0.001 for difference between both irbesartan groups and placebo

IRMA II Incidence of Progression to Diabetic Nephropathy Incidence of Diabetic Nephropathy (%) Placebo (n) Irbesartan 150 mg (n) Irbesartan 300 mg Months of Follow-up Placebo 150 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan P<0.001 for difference between 300 mg irbesartan group and placebo Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12): ©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

IDNT: ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ 32.6% 41.1% 39.0% IrbesartanAmlodipinePlacebo * *P =.02 vs. placebo; P =.006 vs. amlodipine. 20%  - irb vs. pla 23%  - irb vs. aml (Adapted from Lewis E, et al. N Engl J Med. 2001) Patients (%) Διπλ/σμός κρεατινίνης,Τελική νεφρ. ανεπάρκεια  Θάνατος

Ποσοστό ασθενών που εμφάνισαν το πρώτο σύμβααμα (%) Συνδυασμός καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου Losartan Atenolol Συνολικός Πρωταρχικός Στόχος Μήνες Losartan (n) Atenolol (n) Με Στατιστική Προσαρμογή 13.0% p=0.021 Χωρίς Στατιστική Προσαρμογή 14.6%, p=0.009 Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Αριθμός Ασθενών σε Κίνδυνο

Εγκεφαλικά Επεισόδια Εγκεφαλικά Επεισόδια Losartan Atenolol Με Στατιστική Προσαρμογή 24.9%, p=0.001 Χωρίς Στατιστική Προσαρμογή 25.8%, p= Μήνες Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Losartan Atenolol Θανατηφόρα και μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια Ποσοστό ασθενών που εμφάνισαν το πρώτο σύμβααμα (%) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

LIFE Study ISH Subgroup New-Onset Diabetes Study month Endpoint rate (%) Atenolol Losartan Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228: Unadjusted relative risk reduction=37%; P=0.04 Adjusted relative risk reduction=38%; P=0.04

Συνδυασμός φαρμάκων για επίτευξη στόχου αρτηριακής πίεσης SBP/DBP mm Hg SBP/DBP mm Hg Enrolment Final 59% 32% 37% 32% 26%  90 mm Hg  85 mm Hg  80mm Hg 161/98 142/83 140/81142/83144/85 Monotherapy Combination therapy Hansson et al 1998

Ο συνήθης αριθμός αντιυπερτασικών σκευασμάτων που απαιτούνται για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων, όπως αυτά ορίσθηκαν στις παρακάτω μελέτες (<85 mm Hg-Diast) (<75 mm Hg-Diast) (<92 mm Hg MAP (<80 mm Hg-Diast) (<92 mm Hg MAP) Αριθμός αντι- υπερτασικών σκευασμάτων που απαιτούνται BAKRIS et al., Am J of Kidney Diseases, Vol 36, No 3, 2000: pp Σκευάσματα που απαιτούνται για την Αντιυπερτασική ρύθμιση

Διουρητικά Αποκλειστές AT1 Ανταγωνιστές Ca β-αποκλειστές α-αποκλειστές ΑΜΕΑ Πιθανοί συνδυασμοί των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών σκευασμάτων. Οι πιο δόκιμοι συνδυασμοί αντιστοιχούν στις παχιές γραμμές. ΑΜΕΑ, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Αποκλειστές ΑΤ1, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Εντός των πλαισίων αναφέρονται εκείνες οι κατηγορίες αντιυπερτασικών για τις οποίες έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικές, σύμφωνα με τα δεδομένα ελεγχόμενων μελετών παρέμβασης.

Η πλειονότητα των υπερτασικών χρειάζεται συνδυασμένη θεραπεία για ρύθμιση της ΑΠ. Το ερώτημα «ποιο φάρμακο είναι καλύτερο» για την έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής είναι απαρχαιωμένο. Eur H J 2003;24: Η πλειονότητα των υπερτασικών χρειάζεται συνδυασμένη θεραπεία για ρύθμιση της ΑΠ. Το ερώτημα «ποιο φάρμακο είναι καλύτερο» για την έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής είναι απαρχαιωμένο. Eur H J 2003;24:

Στην πράξη ο αριθμός των υπερτασικών που απαιτεί θεραπεία προοδευτικά αυξάνεται όχι μόνο γιατί αυξάνεται η επιβίωση και η ΑΥ σχετίζεται με την ηλικία, αλλά και γιατί τα όρια της ΑΠ για τη διάγνωση και τη θεραπευτική προσέγγιση αναμένεται να μειωθούν τα επόμενα χρόνια. Το ερώτημα «αν το φύλο, η φυλή, η γενετική δομή πρέπει να συνυπολογίζονται στη συνταγογράφιση των αντιυπερτασικών» απαιτεί μεγάλη προσοχή. Eur H J 2003;24: Στην πράξη ο αριθμός των υπερτασικών που απαιτεί θεραπεία προοδευτικά αυξάνεται όχι μόνο γιατί αυξάνεται η επιβίωση και η ΑΥ σχετίζεται με την ηλικία, αλλά και γιατί τα όρια της ΑΠ για τη διάγνωση και τη θεραπευτική προσέγγιση αναμένεται να μειωθούν τα επόμενα χρόνια. Το ερώτημα «αν το φύλο, η φυλή, η γενετική δομή πρέπει να συνυπολογίζονται στη συνταγογράφιση των αντιυπερτασικών» απαιτεί μεγάλη προσοχή. Eur H J 2003;24:

Όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα φαίνεται να έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Ίσως οι μελετητές θα πρέπει να ξεφύγουν από το ερώτημα «ποιο φάρμακο είναι καλύτερο» και να ασχοληθούν με νεώτερα θέματα. Eur H J 2003;24: Όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα φαίνεται να έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Ίσως οι μελετητές θα πρέπει να ξεφύγουν από το ερώτημα «ποιο φάρμακο είναι καλύτερο» και να ασχοληθούν με νεώτερα θέματα. Eur H J 2003;24:

Διουρητικά Αποκλειστές AT1 Ανταγωνιστές Ca β-αποκλειστές α-αποκλειστές ΑΜΕΑ Πιθανοί συνδυασμοί των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών σκευασμάτων. Οι πιο δόκιμοι συνδυασμοί αντιστοιχούν στις παχιές γραμμές. ΑΜΕΑ, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Αποκλειστές ΑΤ1, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Εντός των πλαισίων αναφέρονται εκείνες οι κατηγορίες αντιυπερτασικών για τις οποίες έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικές, σύμφωνα με τα δεδομένα ελεγχόμενων μελετών παρέμβασης.