ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ-ΚΑΤΑΝΟΜΗ-ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ-ΚΑΤΑΝΟΜΗ-ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Μ. ΣΤΕΦΑΝΙΔΟΥ – ΛΟΥΤΣΙΔΟΥ Αναπλ. Καθηγήτρια Ιατρικής

KYTTΑΡΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ H τρισδιάστατη δομή της ζωικής κυτταρικής μεμβράνης. Οι πρωτεΐνες (α) είναι διάσπαρτες στη διπλοστιβάδα των φωσφολιπιδίων (β).

Τρόποι μεταφοράς των τοξικών ουσιών Τρόποι μεταφοράς των τοξικών ουσιών 1. Διάχυση ή παθητική μεταφορά Δεν καταναλίσκεται ενέργεια Οφείλεται στην κίνηση Brown To μη ιονισμένο (λιποδιαλυτό) κλάσμα διέρχεται την κυτταρική μεμβράνη (παράδειγμα η αιθυλική αλκοόλη).

Ο βαθμός ιονισμού μιας ουσίας εξαρτάται : από το pH του διαλύματος από την pKa της ουσίας.

Εξισώσεις Henderson-Hasselbach Οξέα pka-pH = log [μη ιονισμένο] [ιονισμένο] Βάσεις pka-pH = log [ιονισμένο] [μη ιονισμένο] Συμπέρασμα: Tα οργανικά οξέα διαχέονται ευκολότερα όταν το pH του μέσου είναι όξινο. Οι οργανικές βάσεις διαχέονται ευκολότερα όταν το pH του μέσου είναι αλκαλικό.

των τοξικών ουσιών Τρόποι μεταφοράς 2. Ενεργός μεταφορά Γίνεται με κατανάλωση ενέργειας. Μεγάλη σημασία στην Τοξικολογία Αποτοξινωτικοί μηχανισμοί του οργανισμού: ΚΝΣ, Ήπαρ, Νεφροί.

Απορρόφηση Απορρόφηση ονομάζεται η πορεία της τοξικής ουσίας από την πύλη εισόδου της στον οργανισμό μέχρι την άφιξή της στην κυκλοφορία του αίματος.

Πορεία φαρμάκων και δηλητηρίων στον οργανισμό

ΟΔΟΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ Πύλες εισόδου των τοξικών ουσιών στον οργανισμό

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ στοματική κοιλότητα οισοφάγος στόμαχος (όξινο pH, απορρόφηση όξινων ουσιών) λεπτό έντερο – δωδεκαδάκτυλο παχύ έντερο – ορθό

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ Ασθενείς βάσεις, ασθενή οξέα απορροφώνται με διάχυση στο τμήμα του γαστρεντερικού που βρίσκονται υπό τη λιπόφιλη μορφή (μη ιονισμένη). Εξίσωση Henderson-Hasselbach Γαστρικό υγρό pH =2 Εντερικό υγρό pH =6 Συμπεραίνεται ότι η διαφορά της απορρόφησης μιας ουσίας στις δύο αυτές περιοχές είναι σημαντική.

Μετατροπή των τοξικών ουσιών στον στόμαχο και στο έντερο Μετατροπή των τοξικών ουσιών στον στόμαχο και στο έντερο δηλητήριο φιδιού ΝΟ3- σε νερό πηγαδιού Νιτροζαμίνες

Παράγοντες από τους οποίους εξαρτάται η απορρόφηση μιας ουσίας από το γαστρεντερικό λιποδιαλυτότητα της ουσίας μέγεθος σωματιδίων ηλικία pH της ουσίας (στόμαχος pH =2, απορρόφηση ασθενών οξέων και όχι ασθενών βάσεων) κινητικότητα του εντέρου Η μεγαλύτερη απορρόφηση των τοξικών ουσιών γίνεται στο λεπτό έντερο (12δάκτυλο).

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Η απορρόφηση των τοξικών ουσιών από τους πνεύμονες γίνεται με διάχυση. Αέρια, πτητικά υγρά, οργανικοί διαλύτες, αεροσόλ, στερεά σωματίδια (πυρίτιο, αμίαντος) CO, NO2, SO2 Πολεμικά αέρια (χλώριο, φωσγένιο, αζωθυπερίτης, λεβισίτης) Αέρια θαλάμου αερίων (ΗCN)

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Ατμοί διαλυτών (C6H6, CCl4) Σωματίδια μεγέθους > 5 μm επικάθονται στο ρινοφάρυγγα Σωματίδια μεγέθους 2- 5 μm επικάθονται στην τραχεία και στους βρόγχους Σωματίδια μεγέθους < 1 μm επικάθονται στις πνευμονικές κυψελίδες.

Μηχανισμοί απομάκρυνσης των τοξικών ουσιών από το αναπνευστικό Μηχανισμοί απομάκρυνσης των τοξικών ουσιών από το αναπνευστικό Κροσσωτό επιθήλιο (τραχεία – βρόγχοι) Φαγοκυττάρωση (μονοπύρηνα- μακροφάγα) Λέμφος.

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Οι στιβάδες του δέρματος αποτελούν φραγμό για την απορρόφηση των περισσοτέρων ουσιών

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Τομή ανθρωπίνου δέρματος

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ CCl4 Ζιζανιοκτόνο paraquat Οργανοφωσφορικοί εστέρες Χλωριωμένοι υδρογονάνθρακες Νικοτίνη, Hg, I2, σαλικυλικό μεθύλιο

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Α΄φάση διαδερμικής απορρόφησης Διάχυση της τοξικής ουσίας μέσω της επιδερμίδας (κερατίνη στιβάδα) Β΄φάση διαδερμικής απορρόφησης Διάχυση της τοξικής ουσίας μέσω του χορίου

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Η διαδερμική απορρόφηση εξαρτάται από: τη φύση της τοξικής ουσίας τη λιποδιαλυτότητα της τοξικής ουσίας την ακεραιότητα της κερατίνης στιβάδας την ενυδάτωση της κερατίνης στιβάδας α) με προσθήκη Η20 β) με προσθήκη διαλυτών (DMSO) το είδος του οργανισμού (το DDT απορροφάται από τα έντομα ευκολότερα σε σύγκριση με το δέρμα του ανθρώπου).

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΜΕΣΩ ΑΛΛΩΝ ΟΔΩΝ ενδοπεριτοναϊκή υποδόρια ενδομυική ενδοφλέβια – εισέρχεται η ουσία στην κυκλοφορία του αίματος, χωρίς να απαιτείται το στάδιο της απορρόφησης.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ: Η διάσπαση των φυσιολογικών συστατικών του οργανισμού (α) με ενζυμικές αντιδράσεις (β) προς άλλες ενώσεις, (γ)με ταυτόχρονη παραγωγή ενέργειας. ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ: Δεν ισχύουν τα (α) και (γ), το δε (β) μπορεί να συμβαίνει. Ως βιομετατροπή ορίζεται το σύνολο των βιοχημικών διεργασιών μέσω των οποίων μια ξενοβιοτική ουσία εισερχόμενη στον οργανισμό υπόκειται σε διάφορες χημικές μετατροπές που έχουν ως τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμό υδατοδιαλυτών προϊόντων, χημικά διαφόρων από τη μητρική ουσία. Τα τελευταία αυτά προϊόντα απεκκρίνονται ευχερέστερα από τον οργανισσμό.

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Εξαρτάται από: την ικανότητα της ουσίας να διαπερνά τις κυτταρικές μεμβράνες (όργανα- στόχοι και προστατευτικοί μηχανισμοί του οργανισμού) χημική συγγένεια της ουσίας με τους ιστούς του οργανισμού (CO, paraquat)

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Αιματoεγκεφαλικός φραγμός Ο εγκέφαλος είναι η λιγότερο διαβατή περιοχή του οργανισμού. Ο φλοιός και ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης είναι οι περισσότερο διαβατοί ιστοί στον εγκέφαλο. Ο αιματoεγκεφαλικός φραγμός είναι ατελής στη νεογνική και παιδική ηλικία (π.χ. διέλευση μορφίνης, Pb).

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Ο φραγμός του πλακούντα Μεταφορά θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου, με ενεργό μεταφορά, μέσω του πλακούντα. Μεταφορά τοξικών ουσιών, με διάχυση, μέσω του πλακούντα. Ο πλακούντας είναι διαβατός από: Ιούς (ερυθρά, ηπατίτιδα, AIDS) Μικροοργανισμούς Ερυθρά αιμοσφαίρια Σφαιρίνες (αντισώματα).

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Παράγοντες που επηρεάζουν τη διαβατότητα το στάδιο της κυήσεως το είδος του θηλαστικού η λιποδιαλυτότητα της ουσίας (μη ιονισμένο κλάσμα) το ποσοστό της ουσίας το μη συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες Ο πλακούντας διαθέτει μηχανισμούς βιομετατροπής των τοξικών ουσιών

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Α) Πρωτεΐνες του πλάσματος Αλβουμίνη, σερουλοπλασμίνη, γ-σφαιρίνες, τρανσφερίνη Αλβουμίνη – φάρμακο με δεσμό Η2 ή με δυνάμεις van der Waals H σύνδεση των τοξικών ουσιών με τις πρωτεΐνες έχει ιδιαίτερο τοξικολογικό ενδιαφέρον. Β) Ήπαρ, νεφροί

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Γ) Υποδόριο λίπος DDT στα ουδέτερα λιποειδή. Προστατευτικός ρόλος του υποδόριου λίπους Κατανάλωση λίπους οδηγεί σε δηλητηρίαση στα ζώα Δ) Οστά Pb (90%), Sr, F Αύξηση οστεολυτικής δραστηριότητας (παραθορμόνη), που συνεπάγεται κινητοποίηση των τοξικών ουσιών από το σκελετό στο αίμα

ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ(ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ)

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Νεφροί Ήπαρ Χολή Πνεύμονες Ιδρώτας Δάκρυα Σίελος Τρίχες Γάλα θηλασμού

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Τρεις μηχανισμοί: 1. Παθητική σπειραματική διήθηση ( διήθηση από το αίμα, μέσω των πόρων στο αγγειώδες σπείραμα του νεφρού) 2. Παθητική σωληναριακή διάχυση (διάχυση από το αίμα προς τα ουροφόρα σωληνάρια) 3. Ενεργητική σωληναριακή έκκριση (ενεργός μεταφορά στο υγρό των εσπειραμένων σωληναρίων)

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ 1ος μηχανισμός Απέκκριση ή επαναπορρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια και είσοδος στην κυκλοφορία. Οι λιποδιαλυτές ουσίες επαναπορροφώνται Οι υδατοδιαλυτές ουσίες, οι πολικές και τα ιόντα απεκκρίνονται στα ούρα. 2ος μηχανισμός Απέκκριση των οργανικών βάσεων

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ 3ος μηχανισμός Ο μηχανισμός αυτός διαθέτει δύο εκκριτικές πορείες ενεργούς μεταφοράς, με ανταγωνισμό για την απέκκριση - για οξέα (ΡΑΗ) - για βάσεις (ΝΜΝ) Απέκκριση πενικιλλίνης με ενεργό μεταφορά και ανταγωνισμός από την προβενεσίδη.

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Η απέκκριση των τοξικών ουσιών εξαρτάται από: Τη λιποφιλικότητα της ουσίας Την pΚa της ουσίας Το pH της τοξικής ουσίας Το pH των ούρων. Τον όγκο κατανομής της τοξικής ουσίας Την ηλικία του ατόμου Τη νεφρική κάθαρση της τοξικής ουσίας.

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗ ΧΟΛΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗ ΧΟΛΗ Χολή – Χοληφόρα αγγεία – Λεπτό έντερο – Παχύ έντερο, επομένως οι ουσίες που απεκκρίνονται στη χολή καταλήγουν στα κόπρανα Απέκκριση στη χολή πολικών ενώσεων με ΜΒ 300 (π.χ. οι συνεζευγμένες με γλουταθειόνη). Τα βακτηρίδια του εντέρου μετατρέπουν την τοξική ουσία σε περισσότερο λιποδιαλυτή, με αποτέλεσμα τη διέγερση της εντεροηπατικής κυκλοφορίας και την αύξηση της τοξικότητας της ουσίας. ΗΠΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ – ΜΕΙΩΣΗ ΧΟΛΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ – ΑΥΞΗΣΗ t1/2 ΤΗΣ ΟΥΣΙΑΣ – ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗ ΧΟΛΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗ ΧΟΛΗ

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗ ΧΟΛΗ αυξάνει τον t1/2 της ουσίας οδηγεί στην παραγωγή τοξικών μεταβολιτών στον γαστρεντερικό σωλήνα αυξάνει την παραμονή της ουσίας στο ήπαρ, μέσω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας της ουσίας μπορεί να κορεσθεί και να οδηγήσει σε ηπατική βλάβη. Η απέκκριση μιας ουσίας μέσω της χολής είναι καθοριστική για την τοξικότητά της.

ΑΛΛΕΣ ΟΔΟΙ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ α) πνεύμονες (αιθανόλη, αιθέρας, υδροκυάνιο – με διάχυση) β) γαστρεντερικός σωλήνας γ) εγκεφαλονωτιαίο υγρό (με ενεργό μεταφορά) δ) γάλα θηλασμού (pH 6,5) (DDT, Pb, λιποδιαλυτές τοξικές ουσίες, αλκαλικές ουσίες – με διάχυση) ε) ιδρώτας (με διάχυση) στ)σίελος, τρίχες.