3 ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας Βλάστη Κοζάνης, Σεπτεμβρίου 2009 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ (ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ) Δρ. Παντελής Α. Σαραφίδης Τμήμα Νεφρολογίας-Υπέρτασης Α΄ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Κάτω υπό συνθήκες φυσιολογικής πρόσληψης Na +, η κλασματική απέκκριση Na + παραμένει κάτω από 1% Το ποσό της διηθούμενης ποσότητας Na + που επαναρροφάται διαφέρει σημαντικά μεταξύ των τμημάτων του νεφρώνα Νεφρική Επαναρρόφηση Na + Βασικές αρχές φυσιολογίας

Δράση της Na + -K + -ΑTPασης Νεφρική Επαναρρόφηση Na + Βασικές αρχές φυσιολογίας

From Knauf & Mutschler Klin. Wochenschr : % 20% 5% 4.5% 0.5% Volume 1.5 L/day Urine Na 100 mEq/L Na Excretion 155 mEq/day 100% GFR 180 L/day Plasma Na 145 mEq/L Filtered Load 26,100 mEq/day CA Inhibitors Proximal tubule Loop Diuretics Loop of Henle Thiazides Distal tubule Antikaliuretics Collecting duct Thick Ascending Limb

Σημεία Δράσης Διουρητικών

Ταξινόμηση Διουρητικών Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης Ακεταζολαμίδη Ωσμωτικώς δρώντα διουρητικά Μαννιτόλη Διουρητικά της αγκύλης Φουροσεμίδη Τορσεμίδη Βουμετανίδη Εθακρινικό οξύ Θειαζιδικά και συγγενή Θειαζίδες Υδροχλωροθειαζίδη Χλωροθειαζίδη Βενδροφλουμεθειαζίδη Τριχλωρμεθειαζίδη Θειαζιδικά ανάλογα Χλωροθαλιδόνη Ινδαπαμίδη Μετοναζόλη Καλιοσυντηρητικά διουρητικά Παράγωγα της πτεριδίνης Αμιλορίδη Τριαμτερένη Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Σπιρονολακτόνη Επλερενόνη

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Το Na + μετακινείται ακολουθώντας την ηλεκτροχημική του βαθμίδωση Η Na + /K + ATPάση διατηρεί τη βαθμίδωση Το ύδωρ μετακινείται παθητικά Επαναρρόφηση του 67% του φορτίου Na + και ύδατος

Επαναρρόφηση Na + στο Εγγύς Σωληνάριο Channel Cotranspor t Countertransport Na+/K+ pump X = glucose, amino acids, phosphate, etc.

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Ακεταζολαμίδη Παραγωγή από το αντιβιοτικό σουλφανιλαμίδη, αφού αυτή βρέθηκε να προκαλεί διούρηση με μεταβολική οξέωση

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Μηχανισμός και σημείο δράσης Αναστολή της καρβονικής ανυδράσης της ψηκτροειδούς παρυφής και του εσωτερικού των επιθηλιακών κυττάρων στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Μηχανισμός δράσης – Φαρμακολογικά αποτελέσματα Αναστολή της καταλυτικής δράσης της καρβονικής ανυδράσης της ψηκτροειδούς παρυφής και του εσωτερικού των επιθηλιακών κυττάρων στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Αναστολή της επαναρρόφησης Na +, HCO 3 - και ύδατος στο εγγύς σωληνάριο Αυξημένη ανταλλαγή Na + με K + στο άπω σωληνάριo

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Κλινικές ενδείξεις Γλαύκωμα (ακεταζολαμίδη, μεθαζολαμίδη, βρινζολαμίδη δορζολαμίδη) Μεταβολική αλκάλωση Οξεία νόσος των όρεων Μορφές επιληψίας Αντίσταση σε διουρητικά άλλης κατηγορίας Αλκαλοποίηση των ούρων

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της ακεταζολαμίδης Μέγιστή δράση (% του διηθημένου φορτίου Na + ) 3-5 % Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) 13 (παράταση σε ΧΝΑ) Διάρκεια δράσης (ώρες) 16 Ημερήσια δοσολογία (δοσολογικό σχήμα) mg (2 φορές ημερησίως)

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Ηλεκτρολυτικές και Οξεοβασικές διαταραχές Υποογκαιμία Υποκαλιαιμία Υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Ηλεκτρολυτικές και Οξεοβασικές διαταραχές Ηλικιωμένοι ασθενείς με γλαύκωμα: mg ακεταζολαμίδης vs μάρτυρες - 55% των ασθενών με ακεταζολαμίδη μεταβολική οξέωση - 41% των ασθενών με ακεταζολαμίδη pH <7,29 - tCO 2 19,6±4,1 vs 24,3±5,2 mEq/L Aσθενείς με γλαύκωμα που ελάμβαναν ακεταζολαμίδη ή μεθαζολαμίδη - 44% συμπτώματα δυσφορίας, κόπωσης και ανορεξίας, τα οποία υποχώρησαν με την προσθήκη διττανθρακικών - επίπεδα tCO 2 ήταν σημαντικά χαμηλότερα στους συμπτωματικούς ασθενείς σε σχέση με τους ασυμπτωματικους - ηλικιωμένοι σε υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν τη σχετιζόμενη με την ακεταζολαμίδη μεταβολική οξέωση

Αναστολείς της Καρβονικής Ανυδράσης Παρενέργειες – Αντενδείξεις Παρενέργειες: Ζάλη, περιστοματικές αιμωδίες, αδυναμία, σύγχυση Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις σουλφοναμίδες Μεταβολική οξέωση Κύηση Ηπατική ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια

Μηχανισμοί συμπύκνωσης των ούρων

Ωσμωτικώς Δρώντα διουρητικά Μηχανισμός και σημείο δράσης Διηθούνται ελεύθερα από τα σπειράματα - επαναρροφώνται ελάχιστα Δεν παρεμβαίνουν στα σωληναριακά συστήματα μεταφοράς ηλεκτρολυτών Είναι αδρανή και δεν διασπώνται στα σωληνάρια Ασκούν ωσμωτική δράση κατά μήκος όλου του νεφρικού σωληναρίου, ανεξάρτητα από την κατάσταση ενυδάτωσης Καταστρέφουν την ωσμωτική βαθμίδωση των διαλυτών ουσιών της μυελώδους μοίρας του νεφρού Η αυξημένη ωσμωτικότητα του σωληναριακού υγρού διαταράσσει τη φυσιολογική επαναρρόφηση ύδατος, και…...αραιώνει το ενδοσωληναριακό υγρό, διαταράσσοντας την επαναρρόφηση Na + και Cl - στο εγγύς σωληνάριο και στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Η αυξημένη προσφορά Na+ στα απομακρυσμένα τμήματα του ουροφόρου σωληναρίου επιτρέπει την αυξημένη ανταλλαγή και απώλεια Κ +

Ωσμωτικώς Δρώντα διουρητικά Μηχανισμός δράσης – Φαρμακολογικά αποτελέσματα Δρουν ως ωσμωτικά μόρια εντός του σωληναριακού αυλού, χωρίς να αλληλεπιδρούν με τα σωληναριακά συστήματα μεταφοράς ηλεκτρολυτών. Διαταραχή της επαναρρόφησης ύδατος, Na +, Cl -, και HCO 3 - στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και στο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle. Αυξημένη ανταλλαγή Na + με K + στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο.

Αυξημένη απώλεια K + λόγω: Αύξηση ροής ούρων - φορτίου Na + στα απώτερα τμήματα Ενεργοποίηση ΣΡΑ - αύξηση παραγωγής αλδοστερόνης Αύξηση ανταλλαγής Na + με K + στο αθροιστικό σωληνάριο Κύρια κύτταρα του φλοιϊκού τμήματος του αθροιστικού σωληναρίου

Ωσμωτικώς Δρώντα διουρητικά Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της μαννιτόλης Μέγιστή δράση (% του διηθημένου φορτίου Na + ) % Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) 1 (έως και 36 ώρες σε ΧΝΑ τελικού σταδίου) Διάρκεια δράσης (ώρες) 2 Ημερήσια δοσολογία (δοσολογικό σχήμα) g (συνεχής ενδοφλέβια έγχυση ή ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος 20% κάθε 3-4 ώρες)

Ωσμωτικώς δρώντα διουρητικά Κλινικές χρήσεις Μείωση της αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης / του εγκεφαλικού οιδήματος σε ασθενείς με: λοιμώξεις του ΚΝΣ μετά από νευροχειρουργικές επεμβάσεις μετά από κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις Μείωση της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης Πρόληψη της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (?)

Ωσμωτικώς δρώντα διουρητικά: Ηλεκτρολυτικές και οξεοβασικές διαταραχές Υποογκαιμία Υποκαλιαιμία Υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση

Ωσμωτικώς δρώντα διουρητικά Μαννιτόλη Ανεπιθύμητες ενέργειες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Πονοκέφαλος Ναυτία Έμετος Πυρετός Σύγχυση Λήθαργος Αντενδείξεις Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Υποογκαιμία Μη αναστρέψιμη ανουρία

Αγκύλη του Henle Παχύ κατιόν σκέλος διαπερατό από το νερό, αλλά όχι από το Na + Παχύ ανιόν σκέλος μη διαπερατό από το νερό – επαναρρόφηση του 20% του διηθούμενου φορτίου Na + Οι διαφορές στις διαπερατότητες ύδατος και διαλυτών ουσιών είναι υπεύθυνες για τον μηχανισμό του αντίρροπου πολλαπλασιασμού…. …και τη δημιουργία του υπέρτονου διάμεσου χώρου (ωσμωτική βαθμίδωση) της μυελώδους μοίρας

Μεταφορά ηλεκτρολυτών στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle

Διουρητικά της αγκύλης Furosemide (prototype) Bumetanide Torsemide Ethacrynic acid

Διουρητικά της αγκύλης Μηχανισμός δράσης Είσοδος στο εγγύς σωλ. μέσω του συστήματος μεταφοράς των οργανικών οξέων Αναστολή του συμμεταφορέα Na- K-2Cl της αυλικής μεμβράνης στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle (συναγωνισμός με τα ιόντα Cl - για τη θέση σύνδεσης)

Διουρητικά της αγκύλης Μηχανισμός δράσης – Φαρμακολογικά αποτελέσματα Αναστολή του συμμεταφορέα Na + - K + - 2Cl - της κορυφαίας μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων στο παχύ τμήμα της αγκύλης του Henle Αναστολή της επαναρρόφησης Na +, K + και Cl - στην αγκύλη του Henle Αυξημένη ανταλλαγή Na + με K + στο άπω σωληνάριο Αναστολή της επαναρρόφησης Ca ++ και Mg ++ Διαταραχή της μέγιστης συμπυκνωτικής και αραιωτικής ικανότητας του νεφρού

Διουρητικά της αγκύλης Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά Διουρητικό Μέγιστη δράση (% αποβολή του διηθημένου φορτίου Na+) Χρόνος ημίσιας ζωής (ώρες) Διάρκεια δράσης (ώρες) Ημερήσια δοσολογία (Δοσολογικό σχήμα) Φουροσεμίδη 20-25%1, mg (2 ή 3 φορές ημερησίως) Τορσεμίδη 20-25% mg (1 ή 2 φορές ημερησίως) Βουμετανίδη 20-25%0,3 - 1, ,5 - 5 mg (2 ή 3 φορές ημερησίως) Εθακρινικό οξύ 20-25% mg (2 ή 3 φορές ημερησίως)

Κλινικές καταστάσεις μειωμένης ανταπόκρισης στα διουρητικά της αγκύλης Νεφρική Ανεπάρκεια Νεφρωσικό σύνδρομοΗπατική Κίρρωση Καρδιακή Ανεπάρκεια Μηχανισμός της μειωμένης ανταπόκρισης στα διουρητικά Μειωμένη μεταφορά στο σημείο δράσης 1.Μειωμένη νεφρική ανταπόκριση 2.Σύνδεση του διουρητικού με τη λευκωματίνη των ούρων Μειωμένη νεφρική ανταπόκρισ η Μειωμένη Νεφρική ανταπόκριση Θεραπευτικοί χειρισμοί για επίτευξη ανταπόκρισης 1.Αυξημένη συχνότητα χορήγησης αποτελ/κών δόσεων 2.Δόση ικανή για επίτευξη αποτελ/κού ποσού διουρητικού στο σημείο δράσης 1.Αυξημένη συχνότητα χορήγησης αποτελ/κών δόσεων 2.Δόση ικανή για επίτευξη αποτελ/κού ποσού διουρητικού στο σημείο δράσης Αυξημένη συχνότητα χορήγησης αποτελ/κών δόσεων Αυξημένη συχνότητα χορήγησης αποτελ/κών δόσεων

Μέγιστες δόσεις των διουρητικών της αγκύλης σε κλινικές καταστάσεις μειωμένης ανταπόκρισης Διουρητικοί παράγοντες (mg) Νεφρική ΑνεπάρκειαΝεφρωσικό σύνδρομο Ηπατική Κίρρωση Καρδιακή Ανεπάρκεια Μέτρια (CrCl ml/min) Βαριά (CrCl <20 ml/min) Φουροσεμίδη IV Φουροσεμίδη PO Βουμετανίδη IV+PO Εθακρινικό οξύ IV+PO Τορσεμίδη IV + PO

Διουρητικά της αγκύλης Κλινικές Ενδείξεις 1.Οιδηματικές διαταραχές (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο) 2.Νεφρική ανεπάρκεια 3.Υπέρταση στη χρόνια νεφρική νόσο 4.Υπερασβεστιαιμία 5.Υπονατριαιμία 6.Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH 7.Νεφρική σωληναριακή οξέωση

Διουρητικά της αγκύλης Ηλεκτρολυτικές και Οξεοβασικές διαταραχές Υποογκαιμία Υποκαλιαιμία Υπονατριαιμία Υπομαγνησιαιμία Υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση

Διουρητικά της αγκύλης Ανεπιθύμητες ενέργειες: Υπεργλυκαιμία Δυσλιπιδαιμία Υπερουριχαιμία Ναυτία Ωτοτοξικότητα Αλλεργική διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις σουλφοναμίδες Κύηση Ουρική αρθρίτιδα Μη αναστρέψιμη ανουρία

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Επαναρρόφηση του 5% του φορτίου Na + Τμήμα αδιαπέραστο για το ύδωρ

Μεταφορά ηλεκτρολυτών στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο

Θειαζιδικά διουρητικά Αναπτύχθηκαν από χημικές τροποποιήσεις του σουλφοναμιδικού πυρήνα της ακεταζολαμίδης σε μια προσπάθεια για την δημιουργία ενός διουρητικού που προκαλεί απώλεια NaCl και όχι NaHCO 3 στα ούρα

Θειαζιδικά διουρητικά Μηχανισμός και σημείο δράσης Σημείο δράσηςΜηχανισμός Δράσης Θειαζίδες Υδροχλωροθειαζίδη Χλωροθειαζίδη Βενδροφλουμεθειαζίδη Τριχλωρμεθειαζίδη Άπω εσπειραμένο σωληνάριο Αναστολή του συμμεταφορέα Na + - Cl - της αυλικής μεμβράνης Θειαζιδικά ανάλογα Χλωροθαλιδόνη Ινδαπαμίδη Μετοναζόλη Κουινεθαζόνη Άπω εσπειραμένο σωληνάριο Αναστολή του συμμεταφορέα Na + - Cl - της αυλικής μεμβράνης

Ενεργητική μεταφορά στον αυλό του εγγύς σωληναρίου Σύνδεση στον ηλεκτρικά ουδέτερο συμμεταφορέα NaCl Αναστολή της επαναρρόφησης Na + και Cl - Θειαζιδικά διουρητικά Μηχανισμός δράσης

Θειαζιδικά διουρητικά Μηχανισμός δράσης – Φαρμακολογικά αποτελέσματα Αναστολή της επαναρρόφησης Na + και Cl - στο άπω σωληνάριο Αναστολή της επαναρρόφησης Mg ++ Αύξηση της επαναρρόφησης Ca ++ Διαταραχή της μέγιστης αραιωτικής ικανότητας του νεφρού Αυξημένη ανταλλαγή Na + με K + στο αθροιστικό σωληνάριο Αναστολή του συμμεταφορέα Na + -Cl - της κορυφαίας μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο

Θειαζιδικά διουρητικά Κλινικές ενδείξεις Αρτηριακή υπέρταση Υπερασβεστιουρία Άποιος διαβήτης Ήπιες οιδηματικές καταστάσεις Αντίσταση σε διουρητικά της αγκύλης

Θειαζιδικά Διουρητικά Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά ΔιουρητικόΜέγιστη δράση (% αποβολή διηθ. Na+) Χρόνος ημίσ ε ιας ζωής (h) Διάρκεια δράσης (h) Ημερήσια δοσολογία (Δοσολογικό σχήμα) Υδροχλωροθειαζίδη mg (1/day) Χλωροθειαζίδη mg (1-2/day) βενδροφλουμεθειαζίδη mg (1/day) τριχλωρμεθειαζίδη mg (1/day) Χλωροθαλιδόνη mg (1/day ή 1/ 48h) Ινδαπαμίδη mg (1/day) Μετοναζόνη mg (1/day) Κουινεθαζόνη mg (1/day)

Θειαζιδικά Διουρητικά Ηλεκτρολυτικές και Οξεοβασικές διαταραχές Υποογκαιμία Υποκαλιαιμία Υπονατριαιμία Υπομαγνησιαιμία Ήπια υπερασβεστιαιμία Υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση

Θειαζιδικά Διουρητικά Ανεπιθύμητες ενέργειες: Υπερουριχαιμία Διαταραχή ανοχής γλυκόζης (αντίσταση στην ινσουλίνη, μειωμένη έκκριση ινσουλίνης) Αύξηση ολικής και LDL χοληστερόλης Αύξηση τριγλυκεριδίων Στυτική δυσλειτουργία Ορθοστατική υπόταση Συσσώρευση λιθίου Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις σουλφοναμίδες Ουρική αρθρίτιδα Ηπατική ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια

Yποκαλιαιμία από διουρητικά - Πιο συχνή με θειαζιδικά διουρητικά σε σχέση με διουρητικά της αγκύλης ή άλλων κατηγοριών (Morgan GD Br Med J 1980, Sica DA, J Clin Hypertens 2006) - Πιο συχνή με θειαζιδικά διουρητικά μακράς σε σχέση με ενδιάμεσης διάρκειας δράσης (Schnaper H, Arch Intern Med 1989, Toner J, Br J Clin Pharmacol 1984) - Πιο συχνή με τις υψηλές δόσεις διουρητικών (π.χ. HCTZ mg) σε σχέση με τις μικρότερες δόσεις που χρησιμοποιούνται τα τελευταία χρόνια (π.χ. HCTZ 6,25-25 mg) (Grobbee D, J Hypertens 1995, Weir Μ, Amj J Hypertens 1996, Widmer P, Eur J Clin Pharmacol 1995)

Yποκαλιαιμία από διουρητικά Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες Αύξηση του κινδύνου κοιλιακών αρρυθμιών (έκτακτες κοιλιακές συστολές) Αύξηση του κινδύνου αιφνίδιου θανάτου Αύξηση του κινδύνου εμφάνισης διαταραχής ανοχής γλυκόζης (μείωση έκκρισης και ευαισθησίας στην ινσουλίνη) Παρεμπόδιση της πτώσης της αρτηριακής πίεσης

Yποκαλιαιμία και καρδιακές αρρυθμίες Προδιαθεσικοί παράγοντες Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Ισχαιμία του μυοκαρδίου Θεραπεία με δακτυλίτιδα (η υποκαλιαιμία αυξάνει τον κίνδυνο του τοξικού δακτυλιδισμού) Οξεία επιδείνωση των παραπάνω καταστάσεων που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο Sica DA, J Clin Hypertens 2006

Παράγοντες που δυσχεραίνουν την ερμηνεία της σχέσης υποκαλιαιμίας από διουρητικά και καρδιαγγειακών επιπλοκών σε μεγάλες μελέτες “Post hoc” ανάλυση των ευρημάτων Μη σταθερή συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων Κ + στον ορό και του συνολικού σωματικού ελλείμματος Κ + κατά τη θεραπεία με διουρητικά Στις περισσότερες μελέτες τα επίπεδα του Κ + στον ορό δεν μετρήθηκαν αρκετά συχνά ή κάτω από προκαθορισμένες σταθερές συνθήκες, ώστε να επιτρέπουν την επαρκή γνώση της «μέσης» τιμής Κ + τη στιγμή που εκδηλώνονταν ένα επεισόδιο. Sica DA, J Clin Hypertens 2006

Yπονατριαιμία από διουρητικά - Τα διουρητικά είναι μια πολύ συνήθης αιτία υπονατριαιμίας ειδικά σε εξωτερικούς ασθενείς. - Σύμφωνα με ανασκόπηση 129 περιπτώσεων σοβαρής υπονατριαιμίας από διουρητικά (Sonnenblick et al, Chest 1993) 73% οφείλεται σε θειαζιδικά και συγγενή διουρητικά 6% σε φουροσεμίδη 1% σε σπιρονολακτόνη. - Η προκαλούμενη από τις θειαζίδες υπονατριαιμία αναπτύσσεται συνήθως εντός δύο εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας - από την φουροσεμίδη εμφανίζεται αργότερα. - Εμφανίζεται έως και 4 φορές συχνότερα σε γυναίκες

Yπονατριαιμία από διουρητικά Οι θειαζίδες και τα θειαζιδικά ανάλογα αποκλείουν την επαναρρόφηση Na+ στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο (κύρια περιοχή αραίωσης των ούρων). Τα διουρητικά της αγκύλης διαταράσσουν την επαναρρόφηση Na+, στο παχύ ανιόν τμήμα της αγκύλης του Henle (λιγότερη σημαντική περιοχή αραίωσης) και παράλληλα μειώνουν την ωσμωτικότητα του διάμεσου χώρου της μυελώδους μοίρας (διαταράσσουν παράλληλα την αραιωτική και τη συμπυκνωτική ικανότητα του νεφρού). Οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης και τα ωσμωτικώς δρώντα δρουν κυρίως σε περιοχές που δεν παρεμποδίζουν την αραιωτική ικανότητα του νεφρού. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά δρουν σε περιοχές που δεν παίζουν βασικό ρόλο στην παραγωγή αραιωμένων ούρων. Ωστόσο, η προσθήκη ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού σε θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επιδεινώσει την υπονατριαιμία καθώς μειώνει περαιτέρω τη συνολική ποσότητα Na+ που επαναρροφάται.

Yπονατριαιμία από διουρητικά Παράγοντες κινδύνου 1.Μεγάλη ηλικία 2.Θήλυ φύλο 3.Μικρή μάζα σώματος 4.Δίαιτα φτωχή σε νάτριο 5.Διαταραχές της συμπεριφοράς που μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της πρόσληψης ύδατος (Ψυχογεννητική πολυδιψία, ψύχωση) 6.Απώλεια όγκου υγρών με μεγάλη απώλεια νατρίου (π.χ. μετά από διέγερση της δίψας που οδηγεί σε μεγάλη πρόσληψη ύδατος και της ADH με αποτέλεσμα την κατακράτηση ύδατος) 7.Μειωμένη ικανότητα κάθαρσης ελεύθερου ύδατος (π.χ. σε διαταραγμένη νεφρική λειτουργία) 8.Συνυπάρχουσα απώλεια καλίου ή μαγνησίου 9.Συνυπάρχουσα ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών ή υποθυρεοειδισμός 10.Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν που μεταβάλλουν την ομοιοστασία του ύδατος

Φάρμακα που τροποποιούν την ομοιοστασία του ύδατος Αντικαταθλιπτικά φάρμακα Αντιεπιληπτικά φάρμακα Αντιψυχωσικά φάρμακα Μη-Στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή οπιοειδή Αντινεοπλασματικά φάρμακα (αλκαλοειδή της vinca, cisplatin) Χλωροπροπαμίδη

Yπονατριαιμία από διουρητικά Πιθανοί μηχανισμοί (α) απευθείας αναστολή της ικανότητας αραίωσης των ούρων (β) υπέρμετρη νεφρική απώλεια δραστικών διαλυτών ουσιών (Na+ και K+) σε σύγκριση με την απώλεια ύδατος (δράση διουρητικών + δράση ADH) (γ) φυσιολογική διέγερση της έκκρισης ADH από την προκαλούμενη από τα διουρητικά απώλεια όγκου (δ) διέγερση του αισθήματος της δίψας (ε) συνυπάρχουσα υποκαλιαιμία που οδηγεί σε μικρή διακυτταρική ανταλλαγή κατιόντων με το Κ+ και και το Na+ (στ) η υπερβολική έκκριση ADH εξαιτίας επαναρρύθμισης του ωσμωστάτη σε φυσιολογική αραιωτική ικανότητα με χαμηλές συγκεντρώσεις Na+ στον ορό (ζ) επηρεασμένη νεφρική λειτουργία που οδηγεί σε μειωμένη κάθαρση ελεύθερου ύδατος παρουσία φυσιολογικής καταστολή της ADH (η) απώλεια μαγνησίου. Liamis G, Milionis H & Elisaf M, Am J Kidn Dis 2008

Αθροιστικό σωληνάριο Επαναρρόφηση του 2-3% του διηθούμενου Na + μέσω διαύλων Na + που ελέγχονται από την αλδοστερόνη Σημαντικό σημείο έκκρισης K + Σημαντικό σημείο έκκρισης Η + Η διαπερατότητα του ύδατος ελέγχεται από την αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) Η οδηγός δύναμη για τη διαπερατότητα του ύδατος είναι η ωσμωτική βαθμίδωση που δημιουργείται από το μηχανισμό των αντιρρόπων ροών

Μεταφορά ηλεκτρολυτών στο αθροιστικό σωληνάριο

Κάλιο- συντηρητικά διουρητικά

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Μηχανισμός και σημείο δράσης Σημείο Δράσης Μηχανισμός Δράσης Παράγωγα της πτεριδίνης Αμιλορίδη Τριαμτερένη Φλοϊικό τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου Αναστολή των επιθηλιακών διαύλων Na + Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Σπιρονολακτόνη Επλερενόνη Φλοϊικό τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου Αποκλεισμός των υποδοχέων της αλδοστερόνης

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Νεφρικές φαρμακολογικές δράσεις Αναστολή της επαναρρόφησης Na + στα αθροιστικά σωληνάρια Αναστολή της έκκρισης K + (και H + ) στα αθροιστικά σωληνάρια. Αναστολή της σωληναριακής έκκρισης Mg ++

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά Καλιοσυντηρητι- κά διουρητικά Μέγιστη δράση (% διηθ. Na) Χρόνος ημίσειας ζωής (h) Διάρκεια δράσης (h) Ημερήσια δοσολογία Αμιλορίδη mg (μία φορά/ημ) Τριαμτερένη 2-33 (ενεργός μεταβ/της =3) mg (1 φορά/ημ) Σπιρονολακτόνη 2-31,5 (ενεργοί μεταβ/τες =15) mg (1 φορά/ημ) Επλερενόνη mg (1 φορά/ημ)

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Κλινικές χρήσεις Ανάλογα πτεριδίνης Υπέρταση με απώλεια καλίου ή/και μαγνησίου Σύνδρομο Liddle Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός Υπέρταση με απώλεια καλίου ή/και μαγνησίου Δευτεροπαθής αλδοστερονισμός (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο) Καρδιακή ανεπάρκεια Ανθεκτική υπέρταση

Αλδοστερόνη και Καρδιακή Ανεπάρκεια Compound identified by Simpson and Tait (1951) Initial studies in renovascular hypertension Adverse LV remodelling with aldo (Brilla 1990) RALES and EPHESUS trials show benefit to aldo antagonists in CHF (Pitt 1999, 2003) Sylvia Simpson and James Tait Tan, Int J Cardiol 2004

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS - Months after randomization Placebo Spironolactone No. at risk Survival Spironolactone Placebo Probability of survival P<0.001 Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

EPHESUS: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study - RESULTS - Months after randomization Cumulative incidence (%) All-cause mortality Pitt et al.N Engl J Med 2003;348:1309–21. Placebo Eplerenone RR=0.85 (95% CI=0.75–0.96) P=0.008

Aldosterone Blockade in Chronic Kidney Disease with Proteinuria Chrysostomou A, et al, Clin J Am Soc Nephrol 2006

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά: Ανεπιθύμητες ενέργειες - Αντενδείξεις Ναυτία και δερματικά εξανθήματα με την αμιλορίδη ή την τριαμτερένη Νεφρολιθίαση με την τριαμτερένη (1/1500 ασθενείς) Γυναικομαστία & μείωση της libido στους άνδρες, γαλακτόρροια με τη σπιρονολακτόνη Αντενδείξεις: Υπερκαλιαιμία, νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, η κύηση για την τριαμτερένη

Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Ηλεκτρολυτικές και Οξεοβασικές διαταραχές Υπερκαλιαιμία Υπερχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση

Υπερκαλιαιμία με Καλιοσυντηρητικά Διουρητικά Ανεπιθύμητη ενέργεια μόνο των καλιοσυντηρητικών διουρητικών - αυξάνουν τις συγκεντρώσεις Κ+ στον ορό κατά έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (Perazella M, Am J Med, 2000). Δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, εξαιτίας του κινδύνου καρδιακών αρρυθμιών και ανακοπής. Σε 8,6% των ασθενών που ελάμβαναν σπιρονολακτόνη και ως 23% των ασθενών που ελάμβαναν καλιουρητικό διουρητικό στους οποίους προστέθηκε ένα καλιοσυντηρητικό διουρητικό μόνο ή μαζί με συμπληρώματα Κ+ για τη θεραπεία ή την πρόληψη της υποκαλιαιμίας (Widmer P, Eur J Clin Pharmacol 1995) Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά συνεισφέρουν στο 5-15% των ενδονοσοκομειακών περιπτώσεων υπερκαλιαιμίας (Acker C, Arch Int Med 1998).

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας με τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά 1.Μείωση νεφρικής λειτουργίας 2.Υπορενιναιμικός υποαλδοστερονισμός 3.Σακχαρώδης διαβήτης με υψηλά επίπεδα γλυκόζης ή υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό 4.Προχωρημένο στάδιο καρδιακής ανεπάρκειας που συνοδεύεται από μείωση της νεφρικής λειτουργίας 5.Αυξημένες δόσεις καλιοσυντηρητικών διουρητικών 6.Επίπεδα K + στον ορό >4,5 mEq/L πριν από την έναρξη της θεραπείας 7.Ταυτόχρονη λήψη δίαιτας πλούσιας σε κάλιο, συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο 8.Απώλειες όγκου υγρών Σχετιζόμενες με διουρητικά της αγκύλης ή/και θειαζιδικά διουρητικά Απώλειες από το γαστρεντερικό σύστημα 9.Μεγάλη ηλικία (σχετίζεται με το επίπεδο της νεφρικής λειτουργίας) 10.Καυκάσια φυλή 11.Συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα που τροποποιούν την ομοιοστασία του καλίου

Φάρμακα που τροποποιούν την ομοιοστασία του καλίου Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή αναστολείς της κυκλο-οξυγενάσης Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης Αναστολείς ρενίνης β-αποκλειστές Ηπαρίνη Τριμεθοπρίμη Πενταμιδίνη Κυκλοσπορίνη Tacrolimus

“Study World” vs. Real World In the RALES trial:  “Serious” hyperkalemia  Placebo n=10 (1%)  Spironolactone n=14 (2%); p=0.42  Median potassium concentration increased by 0.30 mmol/L  “…(was) not clinically important”  Remember the exclusion criteria!!  Scr>2.5 mg/dl K+>5 mmol/L  Other agents known to interact with spironolactone or increase potassium not allowed Aside from K+ supplements  Physicians could decrease dose to 25mg po QOD if hyperkalemia seen  Close lab monitoring  Mean age 65 y/o +/-12 yrs

EPHESUS: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study - RESULTS - P Gynecomastia Serious hyperkalemia (serum potassium >6 mmol/L) Serious hypokalemia (serum potassium <3.5 mmol/L) Adverse events No. (0.5) (5.5) (8.4) <0.001 (%) Eplerenone (n=3307) No. (0.6) (3.9) (13.1) (%) Placebo (n=3301) Pitt et al.N Engl J Med 2003;348:1309–21.

“Study World” vs. Real World Juurling DN, et al, NEJM 2004

“Study World” vs. Real World Juurling DN, et al, NEJM 2004

Why is the “Real World” Risk of Hyperkalemia So Much Higher Than in Outcome Studies? ● no exclusions based on serum K+ or Scr ● some patients at risk at baseline? ● not monitored as closely outside of study setting ● no exclusions based on severity of CHF ● excessive doses used in some patients ● use of ther agents known to interact with spironolactone or increase potassium ● patients > 65yrs at high risk

Practical Recommendations for Heart Failure Treatment: Putting Guidelines into Practice — SPIRONOLACTONE— Spironolactone – How to Use Start at 25 mg once daily Check blood chemistry at 1, 4, 8 and 12 weeks; 6, 9 and 12 months; 6 monthly thereafter If K + rises to between 5.5 and 6.0 mmol/L, or creatinine rises to 2.5 mg/dL (221 µmol/L), reduce dose to 25 mg on alternate days and monitor blood chemistry closely If K + rises to >6.0 mmol/L, or creatinine to >4.0 mg/dL (354 µmol/L), stop spironolactone and seek specialist advice

Practical Recommendations for Heart Failure Treatment: Putting Guidelines into Practice — EPLERENONE—

Ευχαριστώ !