Η σημασία της εκτίμησης της βλάβης στα όργανα-στόχους στην καθημερινή κλινική πράξη Ανδρέας Πιτταράς Καρδιολόγος Hypertension specialist ESH Υπερτασικό Ιατρείου Τζάνειο νοσοκομείο Υπερηχοκαρδιογραφικό εργαστήριο ΝΜΥΑ ΙΚΑ

Νόσοι και παθολογικές καταστάσεις αποδιδόμενες στην Υπέρταση Γάγγραινα κάτω άκρων Καρδιακήανεπάρκεια Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας Έμφραγμαμυοκαρδίου Υπερτασικήεγκεφαλοπάθεια Στεφανιαίανόσος Εγκεφαλικήαιμορραγία Προεκλαμψία/Εκλαμψία Εγκεφαλικόεπεισόδιο Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τύφλωση Ρήξηαρτηριακούανευρύσματος Προσαρμογή από Dustan HP et al. Arch Intern Med. 1996;156; ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Η ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΕΙΝΑΙ ΕΝΑΣ ΜΕΙΖΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΣΙΜΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ΣΝ, ΑΕΕ, Περιφερική αρτηριοπάθεια, Καρδιακή ανεπάρκεια Η συσχέτιση με τον κίνδυνο είναι συνεχής και βαθμιαία Τα οφέλη από τη μείωση της ΑΠ με φαρμακολογική θεραπεία είναι βαθμιαία και συνεχή

“ The greatest danger to a man with high blood pressure lies in its discovery, because then some fool is certain to try and reduce it !!!”. «Ο μεγαλύτερος κίνδυνος στον άνδρα με υψηλή αρτηριακή πίεση κείται στην ανακάλυψη της, γιατί τότε κάποιοι ηλίθιοι είναι σίγουρο ότι θα προσπαθήσουν να την μειώσουν!!!!» Hay BMJ 1931; 2:43-47

Age-adjusted annual incidence of CHD per 1000 Based on 30 year follow-up of Framingham Heart Study subjects free of coronary heart disease (CHD) at baseline Συστολική ΑΠ (mmHg) ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΓΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΣΤΟΥΣ ΑΝΔΡΕΣ Διαστολική ΑΠ (mmHg) Ηλικία Age Ηλικία Age Framingham Heart Study, 30-year Follow-up. NHLBI, 1987.

Age-adjusted annual CVD event rate per 1000 Wilking JAMA. 1988;260: ΑνδρεςΓυναίκες Μεμονωμένη συστολική αρτηριακή υπέρταση (ISH ) στή μελέτη Framingham ISH BP 160/<95 mmHg BP <140/95 mmHg CVD=cardiovascular disease ISH=isolated systolic hypertension P<0.001 for difference between both men and women with ISH and blood pressure (BP) <140/95 mmHg

Relative risk of CHD mortality He J, et at. Am Heart J. 1999;138: Copyright 1999, Mosby Inc. <112 <71 ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ & ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤ. ΠΙΕΣΗ : «MRFIT» Decile >151 >98 (lowest 10%)(highest 10%) SBP (mmHg) DBP (mmHg) Συστολική αρτηριακή πίεση (SBP) Διαστολική αρτηριακή πίεση (DBP)

Relative risk of stroke death <112 <71 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΘΑΝΑΤΟΥ ΑΠΟ ΑΕΕ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΣΑΠ & ΔΑΠ ΣΤΗ «MRFIT» Decile >151 >98 (lowest 10%)(highest 10%) SBP (mmHg) DBP (mmHg) Συστολική αρτηριακή πίεση (SBP) Διαστολική αρτηριακή πίεση (DBP) He J, et at. Am Heart J. 1999;138: Copyright 1999, Mosby Inc.

Incidence of cardiovascular disease 120 ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΑΝΤΙΚΑΤΟΠΤΡΙΖΕΙ ΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΩΝ ? ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Systolic blood pressure (mmHg)

Αντιυπερτασική αγωγή και καρδιαγγειακά επεισόδια Combined results from hypertension treatment trials* Decrease in events—treated compared to controls** *17 randomized, placebo-controlled treatment trials (48,000 subjects) —14 diuretic and 3 beta blocker based trials **All differences are statistically significant. Herbert P, Moser M, et al. Arch Intern Med. 1993;153: Moser M, Herbert PR. J Am Coll Cardiol. 1996;27(5): Percent

ΤΟ ΠΑΡΑΔΟΞΟ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΡΟΣΔΟΚΙΕΣ & ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ % μείωση των συμβάντων για 6mmHg μείωση της ΔΑΠ Στεφ. νόσος ΑΕΕ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟ ΟΦΕΛΟΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΣΤΕΦ. ΝΟΣΟΥ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟ ΟΦΕΛΟΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΣΤΕΦ. ΝΟΣΟΥ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Καθυστερημένη έναρξη – ανεπαρκής διάρκεια θεραπείας Μεταβολικές ανεπιθύμητες δράσεις φαρμάκων Σχετική θεραπευτική αποτυχία Υποεκτίμηση του ΣΡΑΑ Επιμονή στη μονοθεραπεία, μη εξοικείωση σε συνδυασμό φαρμάκων Αποτυχία συνεκτίμησης πολλαπλών παραγόντων κινδύνου Αποτυχία κλινικής εκτίμησης βλάβης σε όργανα στόχους

Στόχοι της αντιϋπερτασικής αγωγής στην κλινική πράξη  Αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ  Δράση/εφαρμογή σ’όσο το δυνατόν μεγαλύτερο % ασθενών  Υψηλή ποιότητα ζωής : ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με του εικονικού φαρμάκου (placebo)  Ασήμαντες ή ανύπαρκτες αλληλεπιδράσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα  Ασήμαντες ή ανύπαρκτες δυσμενείς επιδράσεεις σε συνυπάρχοντα νοσήματα (πχ άσθμα, στεφ,νόσος, σ.διαβήτης, κ.ανεπάρκεια κλπ)  Ευνοϊκή δράση στα όργανα-στόχους (οργανοπροστασία)  Ευνοϊκή επίδραση στη καρδιαγγειακή (και γενική) νοσηρότητα και θνησιμότητα

Απαιτήσεις Αντιυπερτασικής Θεραπείας Αποτελεσματική μείωση ΑΠ 24-ωρη δράση Ελάχιστες παρενέργειες Ουδέτερη μεταβολικά Οργανοπροστασία Μείωση θνητότητας Σπειραματοσκλήρυνση Πρωτεινουρία ΑΕΕ Ελαστικότητα,Ενδοτικότητα Ενδοθήλιο, Αθηρωμάτωση Παχος έσω-μέσου χιτώνα Υπερτροφία Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιά Νεφροί Αγγεία Εγκέφαλος

Το Υπερτασικό τοπίο σήμερα... lΠόσοι είναι σήμερα οι διαγνωσμένοι Υπερτασικοί ασθενείς ? lΕίναι ρυθμισμένοι ? lΑρκεί μονοθεραπεία ή συνδυασμός φαρμάκων ? lΕξατομικευμένη αντιυπερτασική αγωγή ? lΜακροπρόθεσμη ρύθμιση ? lΣωστη ληψη μηνυματων απο οδηγιες ? l Εκτιμάται κλινικά η κάθε ζημιά σε όργανα στόχους - Συνεκτιμάται ΣΑΠ, ΣΔ, Νεφροπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας ?

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ-ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΑΠΟΥΣΙΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑ ΠΑΘΗΣΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΟΧΙ ΙΑΣΗ ΜΗ ΑΜΕΣΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΑΠΟ ΔΙΑΚΟΠΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ ΑΝΑΣΤΑΤΩΣΗ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΖΩΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΩΝ

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΑΚΡΑ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΠΟΛΥΠΛΟΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΥΨΗΛΟ ΚΟΣΤΟΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΛΛΑΓΗ ΤΡΟΠΟΥ ΖΩΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΕΛΛΕΙΨΗ ΧΡΟΝΟΥ ΓΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗ ΧΡΟΝΟΣ ΑΝΑΜΟΝΗΣ ΣΤΟ ΙΑΤΡΕΙΟ

Συνύπαρξη νόσων σε Υπερτασικούς Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30%Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30% Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20%Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20% Δυσλιπιδαιμία 25-35%Δυσλιπιδαιμία 25-35% Σ. Διαβήτης 10-15%Σ. Διαβήτης 10-15% Αρρυθμίες 10-15%Αρρυθμίες 10-15% Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40%Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40% Νεφρική βλάβη 3 - 5%Νεφρική βλάβη 3 - 5% Άσθμα 5 -10%Άσθμα 5 -10% Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15%Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15% Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20%Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20% Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30%Ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) 20-30% Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20%Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια (CHF) 10-20% Δυσλιπιδαιμία 25-35%Δυσλιπιδαιμία 25-35% Σ. Διαβήτης 10-15%Σ. Διαβήτης 10-15% Αρρυθμίες 10-15%Αρρυθμίες 10-15% Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40%Υπερτροφία της Αρ. Κοιλίας 10-40% Νεφρική βλάβη 3 - 5%Νεφρική βλάβη 3 - 5% Άσθμα 5 -10%Άσθμα 5 -10% Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15%Περιφερική αρτηριοπάθεια 10-15% Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20%Χωρίς άλλη νόσο (ανεπίπλεκτη) ~ 20% Am J Med 1996; 101 (Suppl 4A) : 50S - 55S

Σχετικός κίνδυνος στεφανιαίας νόσου σε συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου Υπέρταση + Υπερλιπιδαιμία + Κάπνισμα + Διαβήτης + ΥΑΚ Υπέρταση+ Υπερλιπιδαιμία + Κάπνισμα Υπέρταση+ Υπερλιπιδαιμία Υπέρταση μόνο Kannel (1992) 10-year probability (%)

Ποσοστά ενημέρωσης, θεραπείας και ρύθμισης υπερτασικών στις ΗΠΑ* 10% 31% 51% 29% 55% 73% 27% 54% 68% ΕνήμεροιΘεραπευμένοι Ρυθμισμένοι Ρυθμισμένοι † % Πληθυσμού *Data represent percentage of adults 18 to 74 years of age who have systolic blood pressure  140 mm Hg, diastolic blood pressure  90 mm Hg, or are taking antihypertensive medication. † Systolic blood pressure <140 mm Hg and diastolic blood pressure <90 mm Hg. Adapted from JNC VI. Arch Intern Med. 1997;157:

ΒΛΕΠΟΥΜΕ ME ΤA ΙΔΙA ΓΥΑΛΙΑ ? ΒΛΕΠΟΥΜΕ ME ΤA ΙΔΙA ΓΥΑΛΙΑ ? ΗΤΝ

Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου Άλλοι ΠΚ και ατομικό ιστορικό Φυσιολογική ΣΑΠ ή ΔΑΠ Υψηλή Φυσιολ/κή ΣΑΠ ή ΔΑΠ Στάδιο 1 ΣΑΠ ή ΔΑΠ Στάδιο 2 ΣΑΠ ή ΔΑΠ Στάδιο 3 ΣΑΠ  180 ή ΔΑΠ  110 Άνευ λοιπών ΠΚ Χαμηλός κίνδυνος Ήπιος κίνδυνος Μέτριος κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος 1-2 ΠΚ Ήπιος κίνδυνος Μέτριος κίνδυνος Πολύ υψηλός κίνδυνος >3 ΠΚ ή ΒΟΣ ή διαβήτης Μέτριος κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος Πολύ υψηλός κίνδυνος ΣΚΚ Υψηλός κίνδυνος Πολύ υψηλός κίνδυνος ESC/ESH 2003

Ιδιαίτεροι Πληθυσμοί Υπερτασικών και Όρια-Στόχοι της ΑΠ Διαβήτης < 130/85 < 130/85Διαβήτης < 130/85 < 130/85 Νεφρική βλάβη < 130/85 < 130/80Νεφρική βλάβη < 130/85 < 130/80 Πρωτεϊνουρία (>1g/24ωρο) 1g/24ωρο) < 125/75 < 125/75 Ηλικιωμένοι < 140/90 < 140/90Ηλικιωμένοι < 140/90 < 140/90 Ανεπίπλεκτη Υπέρταση < 140/90 < 130/85Ανεπίπλεκτη Υπέρταση < 140/90 < 130/85 Καρδιακή ανεπάρκεια <130/85 <130/85Καρδιακή ανεπάρκεια <130/85 <130/85 ΙSH / WHO ΙSH / WHO JNC - VI JNC - VI

Νοσηρότητα - Βλάβη Οργάνων Στόχων Καρδιά: υπερτροφία (καρδιακή ανεπάρκεια), έμφραγμα, στηθάγχη Αγγεία: αθηροσκλήρωση (στεφανιαία νόσος, καρωτιδική στένωση, περιφερική αρτηριοπάθεια, αορτικά ανευρύσματα) Εγκέφαλος: μικροανευρύσματα, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (αιμορραγικά, θρομβωτικά, εμβολικά) Νεφροί: νεφροσκλήρωση, νεφρική ανεπάρκεια Μάτια: αμφιβληστροειδοπάθεια

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση του υπερτασικού ατόμου Στάδιο ΑΥ Συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου Βλάβες οργάνων στόχων Σακχαρώδης διαβήτης Σχετιζόμενες κλινικές καταστάσεις ESC/ESH 2003

Εργαστηριακές Εξετάσεις ρουτίνας στο υπερτασικό άτομο Γλυκόζη πλάσματος (κατά προτίμηση νηστείας) Ολική χοληστερόλη ορού HDL Τριγλυκερίδια ορού νηστείας Ουρικό οξύ Κρεατινίνη ορού Κάλιο ορού Αιμοσφαιρίνη και Αιματοκρίτης Γενική εξέταση ούρων ΗΚΓ + LDL + Ασβέστιο ορού - ουρικό οξύ ESC/ESH 2003 JNC VII

Προτεινόμενες εργαστηριακές εξετάσεις στον υπερτασικό Echo καρδιάς U/S καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Μικροαλβουμινουρία (απαραίτητη εξέταση σε διαβητικούς ασθενείς) Ποσοτικός προσδιορισμός πρωτεϊνουρίας (εάν το stick ούρων είναι θετικό) Βυθοσκόπηση (σε σοβαρού βαθμού ΑΥ) ESC/ESH 2003

Εκτεταμένος εργαστηριακός έλεγχος (πεδίο ειδικών) Επιπλεγμένη ΑΥ: εκτίμηση εγκεφαλικής, καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας Διερεύνηση δευτεροπαθούς ΑΥ: Μέτρηση ρενίνης, αλδοστερόνης, κορτικοστεροειδών, κατεχολαμινών, αγγειογραφία, υπερηχογράφημα νεφρών και επινεφριδίων, αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ESC/ESH 2003

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ (ΒΟΣ)  ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ (ΗΚΓ: Sokolow–Lyons > 38 mm; Cornell > 2440 mm* ms; Υπερηχοκαρδιογράφημα: LVMI M  125, W  110 g/m 2 )  Υπερηχογραφική εκτίμηση πάχους αρτηριακού τοιχώματος  (Καρωτιδικό IMT  0.9 mm) ή Αθηροσκληρωτική πλάκα  Μικρή αύξηση κρεατινίνης ορού Ανδρες: 1.3–1.5, Γυναίκες :1.2–1.4 mg/dl  Μικρολευκωματινουρία ( 30–300 mg/24 h ; albumin–creatinine ratio M  22, W  31 mg/g; M  2.5, W  3.5 mg/mmol)

Determinants for LV Hypertrophy Υπόβαθρο Ηλικία Φύλο Φυλή Παχυσαρκία Αλάτι Αλκοόλ Λοιπές παθήσεις Αιμοδυναμικές παράμετροι Αρτ. Πίεση Φόρτιση όγκου Αρτηριακή δομή Γλοιότητα αίματος Μη-αιμοδυναμικές παράμετροι Τροφικοί παράγοντες: -Συμπαθητικό ΝΣ -RAAS -Ινσουλίνη Γενετικοί παράγοντες και άλλα ενδοκυττάρια σήματα

Η Αγγειοτασίνη II Διαδραματίζει Πρωταρχικό Ρόλο στη Βλάβη των Οργάνων Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 997  1008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37  S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 1605  1612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19  S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125  130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 1682  1704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 34  40, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179  188 Αιι ΑΤ1 υποδοχέας Αθηροσκλήρυνση* Αγγειοσύσπαση Αγγειακή υπερτροφία Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας Ίνωση Αναδιαμόρφωση Απόπτωση Εγκεφαλικό Θάνατος Υπέρταση Καρδιακή ανεπάρκεια Έμφραγμα μυοκαρδίου Νεφρική ανεπάρκεια  Ρυθμός σπειραματικής διήθησης  Πρωτεϊνουρία  Απελευθέρωση αλδοστερόνης Σπειραματική σκλήρυνση *Προκλινικά δεδομένα

8-ετής επίπτωση ΑΕΕ & ΤΙΑ ως προς τη μάζα αρ. κοιλίας (Gr/m) MEN I: <98 II: III: IV: >144 WOMEN I: <76 II: III: IV: >112 Bikkina M. JAMA 1994;272:33-36

Επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας σύμφωνα με την κατάσταση LVM Cupples LA et al. In: Kannel WB et al, eds. The Framingham Study. NHLBI; 1987: NIH Publication No No LVHΟριακή LVH Ηλικία Annual Rate/1000 Pts ΑΝΔΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ No LVH Οριακή LVH Ηλικία Annual Rate/1000 Pts Ανδρες Γυναίκες

Levy et al, Circulation, 1994: 90; Baseline Repolarization Abnormalities Two-year age-adjusted Incidence (%) NoneMildSevere Ανδρες Γυναίκες Καρδιαγγειακά επεισόδια & LVH

LVH & Καρδιαγγειακά συμβάματα ΜελέτηΝLVH g/m²LVH(+)LVH(-) Casale > Levy > Koren > Silberberg > Partrey IVS>1.4cm Pittaras 2000, >125RR: 2.0

Επίπτωση NSVT σε υπερτασικούς με LVH Loaldi 61 10% Aronow % Papademetriou % Mclenahon 50 28% Pringle 90 12% Μελέτη Ν NSVT Σύνολο %

Mild LVH in HTN: Is it really arrhythmogenic? Mild LVH in HTN: Is it really arrhythmogenic? Mild LVH among ambulatory hypertensives does not carry an additive arrhythmogenic risk and can be successfully reversed with the appropriate antihypertensive therapy, with no need of additional antiarrhythmic management. Gatzoulis K. et.al Am.J.Hypertension 2000

Echocardiography non invasive, repeteable, easy, medium cost LVM (g) = 0.8* [1.04*(D+T) 3 - D 3 ] +0.6 (ASE) LVM (g) = 1.04* [(D+T) 3 - D 3 ] (Penn Conv.) IVS PW EDD Electrocardiography non invasive, repeteable, easy, low cost Sokolow-Lyon index = (SV1 + RV5-6 > 38mm) Cornell modified index = > 2440 mm* ms Strain = greater risk

Γενικά ΗΚΓφικά ευρήματα Η ΥΑΚ μπορεί να προκαλέσει 5 μείζονες ΗΚΓφικες μεταβολές: 1.Αύξηση QRS voltage 2.Αύξηση διάρκειας QRS 3.Αριστερή στροφή του άξονα 4.Διαταραχές επαναπολώσεως (ST-Τ)- Strain 5.Διαταραχές αριστερού κόλπου 6. Κολπικές αρρυθμίες ( PACs, Afib, PAT) 7. Κοιλιακές αρρυθμίες (PVCs, CPLTs, NSVT) Holter

ΗΚΓφικά ΚΡΙΤΗΡΙΑ Sokolow R I +S III  2.5mV 21% - 89% Estes  5 points 15%- 100% Framingham LV strain+1vcriter 9% -100% LV strain 16%- 98% Cornell volt S V3 +R aVL> 2.8/2.0mV 16%- 97% Minnesota 3-1 Voltage 15%- 92% SV3+RaVL>2.4/2.0mV or LV strain or Estes>5 34%- 93% Schillaci G. Am.J.Card. 1994;74 Ευαισθ. Ειδικότ.

ΗΚΓ & ECHO ΚΡΙΤΗΡΙΑ Sokolow RI+SIII  2.5mV 21% 89% Estes  5 points 15% 100% Framingham LV strain+1vcriter 9% 100% LV strain 16% 98% Cornell volt SV3+RaVL>2.8/2.0mV 16% 97% Minnesota 3-1 Voltage 15% 92% SV3+RaVL>2.4/2.0mV or LV strain or Estes>5 34% 93% ECHO 85-93% 84-97% Schillaci G. Am.J.Card. 1994;74 Ευαισθησία Ειδικότητα

Υπερηχογράφημα Πλεονεκτήματα Εκτίμηση ανατομίας και λειτουργικότητας αρ. κοιλίας Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα Μειονεκτήματα Κόστος Standardization of procedure Επαναληψιμότητα μετρήσεων ΗΚΓ Πλεονεκτήματα Υψηλή ειδικότητα Ισχαιμία αρ. κοιλίας Διαταραχές αγωγιμότητος Αρρυθμίες Μειονεκτήματα Χαμηλή ευαισθησία Δεν παρέχει επιπλέον πληροφορίες για ανατομία και λειτουργικότητα αρ. κοιλίας

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ LVH Η επίπτωση κυμαίνεται ευρέως εξαρτώμενη από τη μέθοδο και τη σοβαρότητα της υπέρτασης –ΗΚΓφική LVH: 1 to 8% –Ηχοκαρδιογραφική LVH: έως 60% (Adapted from Vasan RS, Levy D. Arch Intern Med. 1996:156: Mitchell GF et al Med Clin N. Am 1997:81(5); )

ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΗΚΓ LVH ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ FRAMINGHAM Kannel W. Am.J.Card.1987

Prevalence of LVH as a Function of 30-Year Average Systolic Blood Pressure Lauer MS et al. J Am Coll Cardiol. 1991;18: < Year Average Systolic Blood Pressure Age-adjusted Prevalence of LVH Women Men

12% Στάδιο Υπέρτασης Στάδιο Υπέρτασης Στάδιο 1: ΣΑΠ = 140–159; ΔΑΠ = 90–99 8% Στάδιο 3: ΣΑΠ  180; ΔΑΠ  110 Στάδιο 2: ΑΠ = 160–179/100– % Υπερτασικοί (%) 90% 30% Επίπτωση της ΥΑΚ στην υπέρταση Tedesco MA et al. Clin Cardiol 2001;24:603–7. Schmieder RE et al. J Hum Hyperten 2000;14:597–604. Kahan T. J Hypertens 1998;16(suppl 7):23–29. Tedesco MA et al. Clin Cardiol 2001;24:603–7. Schmieder RE et al. J Hum Hyperten 2000;14:597–604. Kahan T. J Hypertens 1998;16(suppl 7):23–29.

Echocardiography non invasive, repeteable, easy, medium cost LVM (g) = 0.8* [1.04*(D+T) 3 - D 3 ] +0.6 (ASE) LVM (g) = 1.04* [(D+T) 3 - D 3 ] (Penn Conv.) IVS PW EDD Electrocardiography non invasive, repeteable, easy, low cost Sokolow-Lyon index = (SV1 + RV5-6 > 38mm) Cornell modified index = > 2440 mm* ms Strain = greater risk

CRITERIADESCRIPTION LVM / BSA (g/m 2 ) > 125 (males and females) LVM / h (g/m 2.7 ) > 51 (males and females) LVM / BSA (g/m 2 ) > 117 (males); > 104 (females) LVM / BSA (g/m 2 ) > 125 (males); > 110 (females) LVM / BSA (g/m 2 ) > 131 (males); > 100 (females) LVM /h (g/m) > 143 (males) > 102 (females) LVM /h (g/m) > 149 (males); > 114 (females) LVM / h (g/m 2.7 ) > 50 (males); > 47 (females) Echocardiographic criteria for LVH ESH 2003 Guidelines LVM / BSA (g/m 2 ) > 125 (males) ESH 2003 Guidelines: LVM / BSA (g/m 2 ) > 125 (males) > 110 (females) > 110 (females)

N° of patients with LVH at baseline with and without CV events, according to changes of LV mass during follow up  2, p=0.001

Cardiac hypertrophy Concentric Eccentric Normal Pressure overload Volume overload   CSA  CSA  L Adapted from Gerdes, M

ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ & ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ LVMI Relative wall thickness Event Rate Koren Ann.Intern.Med 1991;114:345

Incidence of CV events (n/100pts/yr) Ganau A et al. J Am Coll Cardiol 1992

Cardiovascular events-free survival curves for patients divided into tertiles LVMI, according to the presence of concentric or eccentric geometry Muiesan, Agabiti Rosei et al, Hypertension 2004 in press )

Εξέλιξη από την ΗΤΝ στην καρδιακή ανεπάρκεια Years Normal LV Subclinical Clinical heart LV structure remodeling LV dysfunction failure & function Καρδιακή ανεπάρκεια Obesity Diabetes HTN Smoking Dyslipidemia Diabetes Adapted from Vasan RS et al. Arch Intern Med. 1996,156: MI LVH Διαστολική Δυσλειτ/γία Years/months Συστολική Δυσλειτ/γία Θάνατος

Diastolic filling by Doppler echocardiography

LVH &Διαστολική Δυσλειτουργία E A Ε:0.86 ± 0.16 m/s Α:0.56 ±0.13 m/s Ε/Α:1.6 ± 0.5 DT:199 ± 32 ms IVRT:73 ± 13 ms

Προγνωστική σημασία μεταβολών διαστολικής πλήρωσης Reference n° patients Mean Follow -up (yrs) Diastolic dysfunction Relative riskEvents Aurigemma et al., (CHS) 5.2 E/A < 0.7 or > (95% CI, ) 3.5 (95% CI, ) CHF Bella et al., (SHS) 3 E/A < 0.6 E/A > (95% CI, , p=0.31) 2.8 (95% CI, , p<0.05) Cardiac death Schillaci et al, ( PIUMA study) 4.4 E/A < median value, adjusted for age and HR 1.57 (95% CI, , p<0.01) Non fatal CV events

New methods in echocardiography Tissue Characterization (Fibrosis vs hypertrophy)Tissue Characterization (Fibrosis vs hypertrophy) - Videodensitometry - Integrated backscatter Coronary reserve and myocardial ischemiaCoronary reserve and myocardial ischemia - Echo contrast media - Doppler of AD flow transesophageal or transtoracic -Echo stress TEE

Υπερηχοκαρδιογράφημα για εκτίμηση LVH Σε όλους τους χαμηλού κινδύνου ασθενείς ?

Can echocardiography identify mildly hypertensive patients at high risk, left untreated based on current guidelines? Eric Abergel, Gilles Chatellier, Christiane Battaglia and Joel Menard J Hypertens 1999, 17: “ Conclusion Rigorous application of the WHO/ISH clinical guidelines in a group of mild hypertensive patients led to the treatment of patients with slightly higher LV mass and more concentric LV geometry than were found in those not treated. However, a high-risk subgroup, with concentric remodelling, was not identified and left untreated.”

Echocardiography in Low Risk Hypertensives APROS STUDY RISK RE-CLASSIFICATION Cuspidi et al, J Hypertension 2002

Echocardiography for LVH assessment in high risk hypertensive patients? better risk assessment treatment selection evaluation of long term treatment efficacy

REGRESSION OF LVH BY ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT PATHOPHYSIOLOGICAL AND CLINICAL CONSEQUENCES Coronary blood flow  increased coronary reserve Autonomic nervous system activity  improved  adrenergic activity  vagal tone  beta-receptor responsiveness  cardiopulmonary reflex

Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with LVH 524 patients, 52% males, Follow-up mean duration 5.1 years, ECG voltage and repolarization criteria for LVH, 269 CV events Two-year age adjusted incidence of CV events (%) greater in patients with increase of voltage and /or repolarization criteria for LVH Levy et al, Circulation patients at high risk (HOPE study) mean follow-up 5 yrs Sokolow criteria for LVH 925 events (12.3%) in 7539 patients with LVH regression or prevention vs 117 (15.8%) in 742 patients with LVH development/persistence Mathew J et al. Circulation hypertensives (LIFE Study), mean follow up 4.5 yrs, Sokolow and Cornell criteria for LVH 13 % CV events risk reduction in patients treated with losartan (15.3 % mean decrease of ECG LVH) in respect to patients treated with atenolol (9 % decrease in EKG LVH)Dahlöf B et al Lancet 2002

ΥΠΟΣΤΡΕΦΕΙ Η ΥΑΚ ΜΕ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Η ΜΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ?

Καρδιαγγειακά συμβάματα 2 χρόνων με ΗΚΓφικές αλλαγές LVH change Levy D. Circulation 1994;90:

<275g g >350g The TOMHS Study The VA Study Acebutolol Amlodipine Chlorothalidone Doxazosin Enalapril Placebo Captopril HCLTH. AtenololClonidineDiltiazemprazosin LVMLVM Liebson et al Circulation 1995 Goltdiener et al Circulation 1997

LIVE STUDY Gosse P. J.Hypert. 2000; P<0.05

Μελέτη PRESERVE Υποστροφή LVH Nιφεδιπίνη vs Εναλαπρίλη LVM I

Μετανάλυση Μελετών Υποστροφής LVH στην Υπέρταση Schmieder 2001

Μετα-ανάλυση μελετών υποστροφής ΥΑΚ στην υπέρταση Schmieder RE et al. Am J Med 2003; 115: Diuretics  -blockers Ca- antagonist Ca- antagonist ACE- inhibitors ACE- inhibitors ARBs -8% -6% -11% -10% -13% LV mass reduction (%) LV mass reduction (%) 80 Μελέτες; 4,113 ασθενείς

ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΥΑΚ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ Koren et al Am J Hypertens Yurenev et al Am J Hypertens Levy et al Circulation 1994 Muiesan et al Hypertension 1995 Devereux et al Am J Hypertens Miser et al JACC 1996 Koren et al Am J Hypertens Yurenev et al Am J Hypertens Levy et al Circulation 1994 Muiesan et al Hypertension 1995 Devereux et al Am J Hypertens Miser et al JACC 1996

Time to event (weeks) Verdecchia P et al. Circulation 1998;97:48–54. Probability of event-free survival (%) Probability of event-free survival (%) Regressors Non- Regressors Non- Regressors Non-regressors (n = 60) Regressors (n = 52) p = Rate of events (per 100 patient-years) Rate of events (per 100 patient-years) Regression of LVH predicts prognosis

Προγνωστική αξία των μεταβολών της μάζας ΑΚ (Echo) No LVH LVH LVHLVH Persistently Normal LV Mass LV Hypertrophy RegressionPersistently Increased LV Mass Koran M. et al 5/98 (5,1%) 1/28 (3,6%) 4/16 (25%) Mulasan ML. et al 4/78 (5,1%) 4/32 (12,5%) 13/34 (23%) Verdcchia P. et al 15/278 (5,4%) 3/48 (6,2%) 12/68 (21%) Cipriano C. et al 6/125 (4,8%) 5/52 (9,6%) 16/109 (15%) Total 30/579 (5,2%) 13/160(8,1%)45/217(20,7%)

Impact of Changes in LVH on Development of Heart Failure in HOPE Comparison study of ramipril (n=336) vs placebo (n=406). Mathew J et al. Circulation. 2001;104: Days of Follow-Up P< Heart Failure Development/persistence of LVH Regression/prevention of LVH

Υποστροφή LVH και Αρρυθμίες Μείωση Αρρυθμιών Gonzales-Fernadez et al Am J Hypert Χωρίς μεταβολές Mayet et al Am J Hypert Manolis et al Am J Hypert. 1998

Proportion of patients with first event (%) Proportion of patients with first event (%) Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = Time (months) Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography p < % 10.2% 15.3% 9.0% Atenolol Losartan Atenolol Losartan Dahlöf B et al. Lancet 2002;359:995–1003. LIFE: LVH regression and primary endpoint Atenolol Losartan Cornell Voltage-Duration Product Sokolow-Lyon Voltage Composite of CV Death, stroke and MI

LIFE STUDY – ECHO LVM CHANGES AND OUTCOME For – 25 g/m 2 (1 SD) regression of LVMI there was an independent 20% reduction in the primary composite endpoint, after adjustment for treatment, baseline LVMI, and baseline and treatment BP (HR 0,80, 95% CI , p= 0.009) - May 15, 2002 Devereux et al- presented at ASH meeting 2002

2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension Evaluation of target organ damage “ Other diagnostic cardiac procedures, such as nuclear magnetic resonance, cardiac scintigraphy, exercise testing and coronary angiography are reserved for specific indications (diagnosis of coronary artery disease, cardiomyopathy,… ) Journal of Hypertension 2003, 21:1011–1053

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ (ΒΟΣ)  ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ (electrocardiogram: Sokolow–Lyons > 38 mm; Cornell > 2440 mm* ms; echocardiogram: LVMI M  125, W  110 g/m 2 )  Υπερηχογραφική εκτίμηση πάχυνσης ΙΜΤ καρωτίδων (carotid IMT  0.9 mm) or atherosclerotic plaque  Slight increase in serum creatinine (M 115–133, W 107– 124 μmol/l; M 1.3–1.5, W 1.2–1.4 mg/dl)  Microalbuminuria (30–300 mg/24 h; albumin–creatinine ratio M  22, W  31 mg/g; M  2.5, W  3.5 mg/mmol)

Normal arterial wall Tunica adventitia Tunica media Tunica intima Endothelium Subendothelial connective tissue Internal elastic membrane Smooth muscle cells Elastic/collagen fibers External elastic membrane

Main steps in the atherosclerotic process (in vivo) a Normal intima (rabbit)Thickened intima (rabbit) Soma et al, 1994

Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis) a Smooth cell proliferation... and migration into the intima

Δισδιάστατη Υπερηχογραφία SkinΕxternalInternal Bifurcation Nearwall Far wall Ultrasoun d pulse Κanters et al. Stroke. 1997;28:

Έσω καρωτίδα (IC)Έξω καρωτίδα (EC) Δέρμα Κοντινό τοίχωμα Μακρινό τοίχωμα 1.0 cm cm 1.0 cm CBM max Μέσος όρος του μέγιστου IMT από 4 μακρινά τοιχώματα (+ 4 κοντινά τοιχώματα) σε CC και Bif, αμφοτερόπλευρα Διχασμός (Bif) Κοινή καρωτίδα (CC) Ορισμός του πάχους του έσω –μεσου χιτωνα (ΙΜΤ)

Συσχέτιση μεταξύ ΟΕΜ ή ΑΕΕ και πάχους της καρωτίδας Πάχος έσω-μέσου χιτώνα (IMT), πεμπτημόρια (quintiles) (συνδυασμένη μέτρηση των μέγιστων CCA και ICA) Ποσοστό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή Α.Ε.Ε. ανά 1000 έτη ασθενών O’Leary et al,

Instable plaque

Μελέτη PREVENT  PART-2 SECURE  BCAPS  MIDAS ns VHAS ns INSIGHT  DAPHNE ELSA  Ασθένεια CHD VD Υψ.Κίνδ. VD HT Θεραπευτικές αγωγές Αμλοδιπίνη έναντι Placebo Ραμιπρίλη έναντι Placebo Μετοπρολόλη έναντι Placebo Ισραδιπίνη έναντι HCTZ Βεραπαμίλη έναντι Χλωροθαλιδόνης Νιφεδιπίνη GITS έναντι Cο-Αμιλοζίδης Δοξαζοσίνη έναντι HCTZ Λασιδιπινη - Ατενολολη Μέτρηση IMT M max CC-IMT M max Bif M max CC-IMT C + Fem IMT-CBM Ασθενείς (n) Πρόσφατες Μελέτες Αντιυπερτασικών Παραγόντων στο Καρωτιδικό IMT

PREVENT: Επίδραση Αμλοδιπίνης στο ΙΜΤ των Καρωτίδων AmlodipinePlacebo P=.007 Μean Change (mm) at 3 Years Pitt et al.Circulation. 2000;102:

PREVENT: Επιδράσεις της Αμλοδιπίνης στην Καρδιαγγειακή Νοσηρότητα και Θνησιμότητα RRR 95% Αναλογική RRR 95% Αναλογική *Amlo + Pl%HR ‡ CI ‡ P ‡ διαφορά *Amlo + Pl%HR ‡ CI ‡ P ‡ διαφορά Θνησιμότητα από όλα τα αίτια ,74 0,26-2,120,57 Μείζονα αγγειακά επεισόδια ,82 0,47-1,420,47 Αλλα πιστοποιηθέντα μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια (CHF, ασταθής στηθάγχη) ,65 0,47-0,910,01 Μείζονες αγγειακές επεμβάσεις § ,57 0,41-0,8 0,001 Οποιοδήποτε πιστοποιηθέν μείζον αγγειακό επεισόδιο ή επέμβαση ,69 0,52-0,920,01 *Amlo = Amlodipine, n=417; +Pl=Placebo, n=408; ‡ From proportional hazards models; P values presented only for prespecified composite event outcomes; § Includes angioplasties, stents, and atherectomies. Pitt et al. Circulation. 2000; 102: ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Πανεπιστήμια των Μιλάνο Πάδοβα Μπρέσια Μπολώνια Αγκώνα Πίζα Ρώμη Νάπολη Μαδρίτη Βαρκελώνη Αθήνα Γλασκώβη Σέφιλντ Μόναχο Βερολίνο Φραγκφούρτη Mένστερ Αμβούργο Παρίσι Γκρενόμπλ Νανσύ Στοκχόλμη Λουντ H κλινική μελέτη ELSA Κέντρα αναφοράς (n = 23)

Αποτελέσματα Πρωταρχικού Τελικού Σημείου (4 ετής εξέλιξη CBM Max ) Μέση μεταβολή (mm) Ατενολόλη Λασιδιπίνη P<0,001 Ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη 0.06 ELSA

Αποτελέσματα Πρωταρχικού Τελικού Σημείου (ετήσια εξέλιξη CBM Max ) mm Ατενολόλη Λασιδιπίνη p=0,0073 Ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη

ELSA:Ανάλυση συμβαμάτων Myocardial infarction Relative risk of adverse events in lacidipine- and atenolol-treated patients Stroke All death Hospitalised angina Other minor CV events All serious AEs Events (N) LacidipineAtenolol Major CV events CV death Lacidipine betterAtenolol better 1.0 Relative risk (95% CI)

INSIGHT: Η επίδραση της Νιφεδιπίνης στο IMT Follow-up (years) IMT Change from baseline (mm) HCTZ/ Amiloride Nifedipine GITS πρόοδος υποστροφή Simon et al. Circulation (June, 2001)

SECURE (ramipril) - primary outcome Lonn E ACC 49 th Session, Anaheim, USA, March 2000 p = 0.028

Antihypertensive treatment and IMT changes Results of double blind randomized trials StudyIMTPatientsFollow-upEffect of treatment MIDAS Mean max 12 sites EH3Isradipine=HCTZ VHAS Mean max IMT 6 sites Thickening Plaque EH4 Verapamil=chlorthalidone Verapamil better than chlorthalidone ELSA Mean max IMT 4 sites EH4 Lacidipine better than atenolol INSIGHT IMTMean IMT CCEH4 Nifedipine better than HCTZ+amiloride PHYLLISCBmax EH + Hyperchol 3Fosinopril better than HCTZ

Θα πρέπει να μετράμε το ΙΜΤ σε κάθε υπερτασικό ασθενή? further standardization of method definition of prognostic value of vascular structure improvement are needed

Cuspidi et al, J Hypertens 2002 Echocardiography and US TSA in Low Risk Hypertensives APROS STUDY RISK RE-CLASSIFICATION

Cuspidi et al, J Hypertens 2002 Υπερηχογράφημα Καρδιάς & Καρωτίδων σε υπερτασικούς χαμηλού κινδύνου Μελέτη APROS επαναπροσδιορισμού κινδύνου

Any further evaluation of vascular damage?

Pressure waves in young and old subjects

Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of Primary Coronary Events in Hypertensive Patients Hypertension. 2002;39:10-15

Changes in carotid-femoral PWV observed with different antihypertensive agents Delerme et al 1998 A: acute and short term drug administration (<28 d) B; long term drug administration (> 28 d)

Changes in carotid-femoral PWV observed with different antihypertensive agents Delerme et al 1998 A: acute and short term drug administration (<28 d) B; long term drug administration (> 28 d)

Aortic Pulse Wave Velocity Predicts Cardiovascular Mortality in Subjects >70 Years of Age Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:

Περιφερική αγγειοπάθεια  PAD είναι ισοδύναμη σε κίνδυνο με την ισχαιμική καρδιοπάθεια.  Οποιαδήποτε κατηγορία αντιυπερτασικών μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους περισσότερους ασθενείς με PAD.  Επιθετική αντιμετώπιση των λοιπών παραγόντων κινδύνου.  Ασπιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται JNC VII

ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ & ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ? ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ & ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ?

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ (ΒΟΣ)  ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ (electrocardiogram: Sokolow–Lyons > 38 mm; Cornell > 2440 mm* ms; echocardiogram: LVMI M  125, W  110 g/m 2 )  Υπερηχογραφική εκτίμηση πάχους αρτηριακού τοιχώματος  (carotid IMT  0.9 mm) or atherosclerotic plaque  Μικρή αύξηση κρεατινίνης ορού Ανδρες: 1.3–1.5, Γυναίκες :1.2–1.4 mg/dl  Μικρολευκωματινουρία ( 30–300 mg/24 h ; albumin–creatinine ratio M  22, W  31 mg/g; M  2.5, W  3.5 mg/mmol)

Διαβήτης Νεφροπάθεια

Diabetes 50% Hypertension 27% Glomerulonephritis 13% Other 10% Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report

Διαβήτης:Η συχνότερη αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Διαβήτης 50.1% Hypertension 27% Glomerulonephritis 13% Other 10% United States Renal Data System. Annual data report No. of patients Projection 95% CI r 2 =99.8% 243, , ,240 No. of dialysis patients (thousands)

Pre-existing condition % achieved BP goals (mmHg) Essential Hypertension 27%<140/90 Diabetes11%<130/85 Renal Disease and proteinuria >1.0 gram/24 h <10%<125/75 Coresh J, et al. Arch Intern Med. 2001;161(9):

Σακχαρώδης διαβήτης ως προγνωστικός παράγων κινδύνου στην ΑΥ Γλυκόζη πλάσματος νηστείας 7.0 mmol/l (126 mg/dl) Μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος >11.0 mmol/l (198 mg/dl) ESC/ESH 2003

Υπέρταση και χρόνια νεφροπάθεια: Αιμοδυναμικές διαταραχές Mean BP Ολικές συστηματικές Αγγειακές αντιστάσεις = X Αύξηση καρδιακής παροχής Ενδαγγειακός όγκος  Σπειραματική διήθηση  Απέκκριση Νατρίου  Εξωκυττάρια υγρά  Δραστικότητα νεφρ. νεύρωση Μυοκαρδιακής απόδοση  Αδρενεργικής δραστηρ/τας Αυξημένη αγγειοσύσπαση  Adrenergic Stimuli  Angiotensin II  Endothelin  Endothelium-derived Contracting Factors  Thromboxane Καρδιακή Παροχή Μειωμένη αγγειοδια- στολη  Prostacyclin  Nitric oxide  EDHF* Textor SC. Atlas of Diseases of the Kidney, *Endothelium-derived Hyperpolarizing Factors

Imbalance in Factors Affecting Vascular Tone and Structure Nephron destruction and renal failure Angiotensin II Catecholamines Endothelin-1 ROS Cytokines EDCF Nitric Oxide Prostacyclin Bradykinin EDHF Constrictors/ Growth Promoters Dilators/ Growth Inhibitors Vascular tone and structure EDHF= endothelium- derived hyperpolarizing factors ROS= reactive oxygen species EDCF= endothelium- derived constricting factors

Glomerular hypertension Hyperfiltration Glomerular barrier dysfunction Proteinuria Mesangial cell hyperplasia Intrarenal inflammatory processes Endothelial dysfunction VSMC proliferation Normal Kidney Mechanisms of Renal Damage in HTN Mechanisms B l o o d P r e s s u r e

Σπειραματική υπέρταση Υπερδιήθηση Δυσλειτουργία σπειραματικού ηθμού Πρωτεινουρία Υπερπλασία μεσαγγειακών κυττάρων Ενδονεφρική φλεγμονώδης διεργασία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Συγκέντρωση λείων μυικών κυττάρων Φυσιολογικός Νεφρός Μηχανισμοί νεφρικής βλάβης στην υπέρταση Αρτηριακή Πίεση

Functional Μείωση GFR Πρωτεινουρία Structural Glomular basement membrane changes Expanded mesangial matrix Glomerulosclerosi s Tubulo-interstitial fibrosis B l o o d P r e s s u r e Νεφρική βλάβη στην υπέρταση Consequences Renal Failure

End- Stage Progression Initiation “At Risk” Cardiovascular disease CHF Arteriosclerotic cardiovascular disease events Coronary artery disease Left ventricular hypertrophy Coronary artery disease Left ventricular hypertrophy Elderly, DM,  BP Chronic renal disease ESRD Chronic renal insufficiency (  GFR) Albuminuria Proteinuria Elderly, DM,  BP Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31. Cardiovascular and renal disease continuum

Management of Chronic Renal Disease (CRD) New Definition of Renal Insufficiency –Serum creatinine >1.4 mg/dL (men) –Serum creatinine >1.2 mg/dL (women) –Creatinine clearance <60 mL/min New Treatment Goal for Blood Pressure in Patients with Renal Insufficiency –Blood pressure <130/80 mmHg

CARDIOVASCULAR HEALTH STUDY Fried et al, JΑΜΑ 1998 Κρεατινίνη και Θνητότητα

Καρδιαγγειακά συμβάντα και νεφρική νόσος Cr (cl)  65 mL/min (n=3394) Cr (cl) >65 mL/min (n=5888) Primary outcome † * Total mortality * CV mortality * MI * Hospitalization for CHF * Mann J. et al. Ann Intern Med 2001;134:629 Incidence (%) *P<0.05. † Combined CV death, MI, or stroke.

CARDIOVASCULAR HEALTH STUDY Fried et al, Jama 1998 Creatinine and mortality

Ορισμοί Μικρολευκωματινουρίας & Λευκωματινουρίας ΠαράμετροςΦ.Τ Mικρολευκω ματινουρία Λευκωματινου ρία Urine AER (  g/min) < >200 Urine AER (mg/24h) < >300 Urine albumin/ Cr # ratio (mg/gm) < >300 AER=Albumin excretion rate CR # =creatinine

Συχνότητα πρωτεινουρίας (ΗΠΑ) Adults With Proteinuria Quantitation Total adults ( millions) % of adults in US Increased urine ratio albumin/creatinine (>30 mg/gm) Proteinuria (>300mg/24h) Microalbuminuria ( mg/24h) Keane WF, Eknoyan G. Am J Kidney Dis. 1999;33(5):

Εμφάνιση υπέρτασης σε διαβητικούς τύπου ΙΙ Εμφάνιση Υπέρτασης (%) Normoalbuminuria (UAE  30 mg/day) Microalbuminuria (UAE mg/day) Macroalbuminuria (UAE  300 mg/day) All patients Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17: Hypertension defined as  140/90 mm Hg. UAE = urinary albumin excretion n=323 n=151n=75n=549

Μικρολευκωματινουρία σαν παράγοντας κινδύνου για θάνατο σε διαβήτη τύπου ΙΙ Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5: Ετη μετά τη διάγνωση Επιβίωση Urinary albumin concentration (  g/mL) 

Πρωτεινουρία και κινδυνος για ΑΕΕ & καρδιακά επεισόδια σε διαβήτη τύπου ΙΙ U-Prot, urinary protein concentration. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033– ΑΕΕΚαρδιακά επεισόδια P<0.001 Incidence (%) Survival curves for CV mortality Months A B C Overall: P< A: U-Prot <150B: U-Prot 150–300C: U-Prot >300 mg/L

Αυξημένη θνητότητα σε Υπέρταση και Λευκωματινουρία σε διαβήτη τύπου ΙΙ Status of hypertension (H) and proteinuria (P) in type 2 diabetes Standardized Mortality Ratio 1, P- H- P- H+ P+ H- P+ H+ P- H- P- H+ P+ H- P+ H+ Ανδρες Γυναίκες Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:

Cumulative incidence of ESRD (%) Years from diagnosis of persistent proteinuria Κατάληξη σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου σε διαβήτη τύπου ΙΙ μετά τη διάγνωση της πρωτεινουρίας Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:

Definitions of Microalbuminuria and Macroalbuminuria ParameterNormal Micro- albuminuria Macro- albuminuria Urine AER (  g/min) < >200 Urine AER (mg/24h) < >300 Urine albumin/ Cr # ratio (mg/gm) < >300 AER=Albumin excretion rate CR # =creatinine

Microalbuminuria as a Risk Factor for Death in Type 2 Diabetes Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5: Years after diagnosis Survival Urinary albumin concentration (  g/mL) 

Κίνδυνος ΣΝ σχετιζόμενος με την ΣΑΠ και την μικροαλβουμινουρία Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: N=2,085; 10 year follow-up

Ελεγχος για Μικρολευκωματινουρία ADA recommends screening for microalbuminuria in all type 2 diabetics at the time of diagnosis of diabetes, and annually thereafter –30% - 40% prevalence of microalbuminuria in type 2 diabetes –Microalbuminuria a marker of small blood vessel disease in both the kidney and the heart Η Μικρολευκωματινουρία εξελίσεται σε πρωτεινουρία στο 50% των διαβητικών τύπου ΙΙ σε χρόνια

Proteinuria and Risk of Stroke and CHD Events in Type 2 Diabetes U-Prot, urinary protein concentration. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033– StrokeCHD events P<0.001 Incidence (%) Survival curves for CV mortality Months A B C Overall: P< A: U-Prot <150 mg/LB: U-Prot 150–300 mg/LC: U-Prot >300 mg/L

Cumulativ e incidence of ESRD (%) Years from diagnosis of persistent proteinuria Development of ESRD in Type 2 Diabetes After Diagnosis of Proteinuria Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:

Stratification of hypertensive patients by absolute level of CV risk Leoncini et al J Hypertens 2002; 20: 1315 %

Λειτουργικές μεταβολές* Φυσική ιστορία της τύπου ΙΙ διαβητικής νεφροπάθειας Λευκωματινουρία Νεφρ. Ανεπάρκεια Τελ. σταδίου Κλινικός Διαβήτης τύπου ΙΙ Δομικές μεταβολές † Αύξηση Αρτηρ. Πίεσης Αύξηση Κρεατινίνης Καρδιαγγειακός Θάνατος Μικρολευκωματινουρία Εμφάνιση Διαβήτη Ετη * Renal hemodynamics altered, glomerular hyperfiltration  † Glomerular basement membrane thickening , mesangial expansion , microvascular changes +/-.

The Renin System and Therapeutic Intervention Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II ACE-inhibitor X X Angiotensin Receptor Blocker Angiotensin Converting Enzyme Angiotensin Converting Enzyme X X Bradykinin Degradation Products Vasodilation Vasoconstriction Renin Na/fluid retentionSMC proliferation Glomerulosclerosis Antiproliferation AT 1 Receptor AT 2 Receptor X X

Ο ρόλος της αγγειοτασίνης ΙΙ στη νεφρική ανεπάρκεια  Adhesion molecules  Chemotactic factors  Cell growth  Apoptosis  TGF-, CTGF  PAI-1  Glomerular capillary pressure  Single nephron GFR Macrophage infiltration ΑγγειοτασίνηII Mechanical stress Mesangial changes Oxidative stress Proteinuria NF-B activation Glomerulosclerosis & Tubulo-interstitial fibrosis Renal disease Nephron loss Adapted from B. Berk, 2001

Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151: Διάταση του απαγωγού αρτηριόλιου μόνο Νεφρώνας Κάψα Bowman’s Προσαγωγό Αρτηριόλιο Απαγωγό Αρτηριόλιο  Σπειραματικής πίεσης  Ρυθμού απέκκρισης αλβουμίνης Μηχανισμός αποκλεισμού ΣΡΑΑ στη Διαβητική νεφροπάθεια

PRIME IRMA 2 IDNT Πρόληψη Προστασία ESRD Πρώιμο στάδιο Οψιμο στάδιο Τελικό στάδιο Μικρολευκωματινουρία ΜικρολευκωματινουρίαΛευκωματινουρία PRIME:Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations IRMA 2:Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria IDNT:Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial ESRD:End-stage renal disease PRIME:Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations IRMA 2:Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria IDNT:Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial ESRD:End-stage renal disease Καρδιαγγειακή Θνητότητα & Θνησιμότητα PRIME Χρονική εξέλιξη της τύπου ΙΙ διαβητικής νεφροπάθειας

Double-blind Treatment Screening/Enrollm ent IRMA 2 Study design 590 patients with type 2 diabetes, MAU (albumin excretion rate 20 – 200  g/min), normal renal function, and hypertension 590 patients with type 2 diabetes, MAU (albumin excretion rate 20 – 200  g/min), normal renal function, and hypertension Up to 5 weeks Irbesartan 150 mg Follow-up: 2 years Placebo Irbesartan 300 mg Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.

Follow-up (months) Subjects (%) Subjects (%) Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 70% RRR p < % RRR p < IRMA 2 Πρωταρχικός στόχος: Χρόνος εμφάνισης Λευκωματουρίας Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.

Subjects (%) Control (n = 201) 150 mg (n = 195) 300 mg (n = 194) Irbesartan 24% 34% 21% IRMA 2 Φυσιολογικοποίηση απέκκρισης λευκώματος Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8. p = 0.006

Subjects (%) Follow-up (months) Irbesartan Amlodipine Control IDNT πρωταρχικός στόχος Χρόνος διπλασιασμού κρεατινίνης, Νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ή Θάνατος RRR = 23% p = p = NS RRR = 20% p = 0.02 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60. RRR: Relative Risk Reduction

Follow-up (months) Subject s (%) Subject s (%) Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 70% RRR p < % RRR p < IRMA 2 Primary endpoint: Time to overt proteinuria Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.

Subjects (%) Control (n = 201) 150 mg (n = 195) 300 mg (n = 194) Irbesartan 24% 34% 21% IRMA 2 Normalization of UAER Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8. p = 0.006

IRMA-2 Change in UAER Anderson S et al. Diabetes Care 2003;26: Change in UAE (%) Irbesartan 150 mgIrbesartan 300 mg Placebo Months 0 0

Proteinuria levels predict stroke and CHD events in type 2 diabetes U-Prot = Urinary protein concentration Stroke CHD events p < Incidence (%) Survival curves (CV mortality) Time (months) Overall: p < U-Prot < 150 mg/L U-Prot mg/L U-Prot > 300 mg/L Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033–9. > 300 <

IDNT Study design Double-blind Treatment Screening/Enrollment 1,715 patients with type 2 diabetes, proteinuria  900 mg/d, and hypertension Up to 5 weeks Placebo* Irbesartan* Amlodipine* Minimum follow-up: approximately 2 years (average 3 years) Collaborative Study Group. Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant 2000;15:487–97. *Adjunctive antihypertensive therapies (excluding ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and calcium channel blockers) added to each arm to achieve equal blood pressure reduction *Adjunctive antihypertensive therapies (excluding ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and calcium channel blockers) added to each arm to achieve equal blood pressure reduction

Subjects (%) Follow-up (months) Irbesartan Amlodipin e Control IDNT primary endpoint Time to doubling of serum creatinine, ESRD, or death RRR = 23% p = p = NS RRR = 20% p = 0.02 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60. RRR: Relative Risk Reduction

IDNT Time to doubling of serum creatinine Follow-up (months) Irbesartan Amlodipin e Control RRR = 37% p < p = NS RRR = 33% p = Subjects (%) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60.

Irbesartan Control + amlodipine IDNT Time to ESRD RRR = 23% p = Follow-up (months) 60 Subjects (%) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60. Data on file, Sanofi-Synthelabo/Bristol-Myers Squibb. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60. Data on file, Sanofi-Synthelabo/Bristol-Myers Squibb.

RENAAL Results: Primary Composite Endpoint 43.5% 47.1% LosartanPlacebo (16%  ) P =.02 (Adapted from Brenner B, et al. N Engl J Med. 2001) Doubling of Serum Creatinine, ESRD, and/or Death Patients (%)

Follow-up (mo) Subjects (%) Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg IRMA 2 Primary Endpoint Time to Overt Proteinuria Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:

Subject s (%) Follow-up (mo) IDNT Primary Endpoint Time to Doubling of Serum Creatinine, ESRD, or Death Irbesartan Amlodipine Control Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345: RRR 20% P=0.02 P=NS RRR 23% P=0.006

MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Weeks UAER % change from baselin e Amlodipine Valsartan P < % -44%

Χρόνια νεφροπάθεια: Θεραπεία πρώτης γραμμής Renal Insufficiency Cl cr <60 mL/min Cr Serum >1.4 mg/dL* Μικρολευκωματι- νουρία Σακχαρώδης διαβήτης ΑΙΙ ή ΑΜΕΑ Εναρξη και Προοδευτική Τιτλοποίηση Δόσης στη μέγιστη ανεκτή 130/80 Λευκωματινουρία *for women, CR Serum >1.2 mg/dL

Weeks Serum Creatinine (mg/dL) Baseline A A B B C C Έναρξη ΑΜΕΑ ή ARB Έναρξη ΑΜΕΑ ή ARB Bakris GL, Weir M. Arch Intern Med. 2000;160(5): Reprinted by permission, American Medical Association. Ασθενείς με χρόνια νεφροπάθεια και υπέρταση έχουν μικρές μεταβολές στην κρεατινίνη με θεραπεία με ΑΜΕΑ ή ΑΙΙ αναστολείς