Φυματίωση από Ανθεκτικά Μυκοβακτηρίδια: Αντιμετώπιση ενός σοβαρού προβλήματος Aσπασία Κατράγκου Weill Cornell Medical Center, Presbyterian Hospital, New York, USA

Δεν έχω να αναφέρω οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων Δεν έχω να αναφέρω οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων με χορηρούς εταιρείες

INH RIF FQ INJ MDR Pre-XDR XDR RESISTANT FQ= φθοροκινολόνη

Eπιστρέφοντας στην εποχή «πριν τα αντιβιοτικά»! MDR-TB 1990 XDR-TB 2006 Super DR-TB 2009 Ευαίσθητη στα αντιφυματικά ΤΒ* *ή περιορισμένη αντοχή, αντιμετώπιση με αγωγή 4 φαρμάκων . Αντοχή στην ΙΝΗ & RIF Αντοχή στα 2ης γραμμής φάρμακα Αντοχή σε όλα τα διαθέσιμα φάρμακα Θεραπευτικές εναλλακτικές περιορίζονται σημαντικά Δεν υπάρχουν θεραπευτικές επιλογές Αντιμετώπιση με 2ης γραμμής φάρμακα

Η φυματίωση (ΤΒ) παγκόσμια Αριθμός περιστατικών, 2012 Αριθμός θανάτων, 2012 940,000* (0.8–1.1 εκατ., 0.5 εκατ. γυναίκες) 8.6 εκατομμύρια (8.3–9 εκατομμύρια) ~ 450,000 (300,000-600,000) Όλες οι μορφές TB Πολυ-ανθεκτική HIV-σχετιζόμενες TB 1.1 εκατομ. (1.0–1.2 εκατομ.) 320,000 (300,000–340,000) Source: WHO Global Tuberculosis Control Report 2013 (www.who.int/tb/publications/global_report/2011/gtbr11_full.pdf) ~ 170,000 ~ 500,000 ~ 70,000 Παιδική TB * Eξαιρούνται οι περιπτώσεις που οφείλονται σε HIV/TB

Proportion of MDR among new TB cases Latest available data, 1994-2012 Ποσοστό MDR μεταξύ νέων TB περιπτώσεων Τελευταία διαθέσιμα δεδομένα, 1994-2012 Παγκόσμια, MDR, 2012: 3.6% νέων περιπτώσεων 20% επαναθεραπεία The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.  WHO 2013. All rights reserved

Countries that had reported at least one XDR-TB case by Oct 2013 92 χώρες τουλάχιστον ένα περιστατικό 9.6% των MDR-TB περιπτώσεων The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.  WHO 2013. All rights reserved

Η φυματίωση (ΤΒ) στην Ελλάδα Κατανομή συχνότητας των δηλωθέντων κρουσμάτων φυματίωσης ανά εθνικότητα, Ελλάδα, 2004-2010 Κέντρο Ελέγχου & Πρόληψης Νοσημάτων (ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ.) Τμήμα Επιδημιολογικής Επιτήρησης και Παρέμβασης

Ποσοστά ΤΒ αντοχής στην Ελλάδα (έλληνες/αλλοδαποί), 1995-2009 Euroserveillance 2010;15(28):pii=19614 Eθνικό Εργαστήριο Αναφοράς Μυκοβακηριδίων, Νοσοκομείο Σωτηρία 9 9

Η κατάσταση της φυματίωσης παγκόσμια The global TB situation (2) Η κατάσταση της φυματίωσης παγκόσμια

Πρόοδος στον τομέα της διάγνωσης

Διαγνωστικό τεστ ευαισθησίας για ΙΝΗ & RIF νέες (κόκκινο) και επαναθεραπεία (μπλε) TB περιπτώσεις ανά περιοχή, 2012

Outcomes of MDR-TB treatment MDR-TB cohorts 2007-2010, global* Έκβαση θεραπείας σε ασεθνείς με MDR-TB που ξεκίνησαν θεραπεία το 2007-10, παγκόσμια καταγραφή WHO *number of cases observed shown on the right

Lancet Infect Dis 2012; Feb 27 14 14

World Health Organization Guidelines Paediatr Resp Rev 2011; 12:31 ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ Ομάδα 1 Πρωτεύοντα ΙΝΗ RIF PRZ EMB (Rifabutin) Ομάδα 2 Eνέσιμα Αμικασίνη Καναμυκίνη Καπρεομυκίνη Ομάδα 3 Κινολόνες Μοξιφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Οφλοξασίνη Ομάδα 4 Βακτηριοστατικά Εθειοναμίδη Προθειοναμίδη Κυκλοσερίνη Τεριζιδόνη PAS Θειοακεταζόνη Ομάδα 5 Αμοξυκιλλίνη/κλαβ Κλαριθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Λινεζολίδη Ιμιπενέμη/σιλαστ. World Health Organization Guidelines Paediatr Resp Rev 2011; 12:31 Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 501 15

Ανεπιθύμητες Ενέργειες Φάρμακο Ανεπιθύμητη ενέργεια Παρακολούθηση Ομάδας 1: Iσονιαζίδη Ριφαμπικίνη Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη Ηπατοτοξικότητα, οπτική νευρίτιδα, αρθραλγία, εξάνθημα Kλινική παρακολούθηση, έλεγχος οπτικής οξύτητας, τρανσαμινάσες Ομάδα 2: Στρεπτομυκίνη Αμικασίνη Νεφρο-, ωτο-τοξικότητα Κρεατινίνη, γενική ούρων, έλεγχος ακοής Oμάδα 3: Λεβοφλοξασίνη ΓΕΣ διαταραχές, αϋπνία, αρθραλγία Κλινική παρακολούθηση Oμάδα 4: Κυκλοσερίνη PAS ΓΕΣ διατραραχές, υποθυρεοειδισμός TSH, T4 Oμάδα 5: Λινεζολίδη Περιφερική νευροπάθεια Καταστολή μυελού Παγκρεατίτιδα Γαλακτική οξέωση Γενική αίματος (αιμοπετάλια) Αμυλάση Γαλακτικό οξύ (επί ενδείξεων) 16 16

Βήμα 1 Κινολόνες Ενέσιμα συν συν Όποιο έχει ευαισθησία Ένα από αυτά Ξεκίνα με οποιοδήποτε Πρώτης γραμμής αντι-φυματικό που το στέλεχος έχει ευαισθησία Προσθήκη μίας κινολόνης και ενός ενέσιμου ανάλογα με το τεστ ευαισθησίας Κινολόνες Levofloxacin Moxifloxacin Ενέσιμα Amikacin Capreomycin Streptomycin Kanamycin Ένα από αυτά Pyrazinamide Ethambutol συν συν

Διαλέξτε 1 ή περισσότερα Βήμα 1 Όποιο έχει ευαισθησία Ξεκίνα με οποιοδήποτε Πρώτης γραμμής αντι-φυματικό που το στέλεχος έχει ευαισθησία Προσθήκη μίας κινολόνης Και ενός ενέσιμου ανάλογα με το τεστ ευαισθησίας Κινολόνες Levofloxacin Moxifloxacin Ενέσιμα Amikacin Capreomycin Streptomycin Kanamycin Ένα από αυτά Pyrazinamide Ethambutol συν συν Βήμα 2 Διαλέξτε 1 ή περισσότερα Δεύτερης γραμμής φάρμακα Cycloserine Ethionamide PAS Πρόσθεσε 2ης γραμμής φάρμακα μέχρι να έχεις 4-6 φάρμακα που το στέλεχος έχει ευαισθησία (και που δεν έχουν χρησιμοποιηθεί πριν)

Διαλέξτε 1 ή περισσότερα Βήμα 1 Όποιο έχει ευαισθησία Ξεκίνα με οποιοδήποτε Πρώτης γραμμής αντι-φυματικό που το στέλεχος έχει ευαισθησία Προσθήκη μίας κινολόνης Και ενός ενέσιμου ανάλογα με το τεστ ευαισθησίας Κινολόνες Levofloxacin Moxifloxacin Ενέσιμα Amikacin Capreomycin Streptomycin Kanamycin Ένα από αυτά Pyrazinamide Ethambutol συν συν Βήμα 2 Διαλέξτε 1 ή περισσότερα Δεύτερης γραμμής φάρμακα Cycloserine Ethionamide PAS Πρόσθεσε 2ης γραμμής φάρμακα μέχρι να έχεις 4-6 φάρμακα που το στέλεχος έχει ευαισθησία (και που δεν έχουν χρησιμοποιηθεί πριν) Βήμα 3 3ης γραμμής φάρμακα Imipenem Linezolid Macrolides Amoxicillin/Clavulanate Σκεφτείτε τη χρήση των παρακάτω Εάν δεν υπάρχουν 4-6 φάρμακα διαθέσιμα σκεφτείτε 3ης γραμμής φάρμακα σε συνεννόηση με MDRTB ειδικούς

Αρχές θεραπείας MDR/XDR-φυματίωσης Ποτέ μην προσθέτετε ένα μόνο φάρμακο σε ένα σχήμα που αποτυγχάνει Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίησή της χρησιμοποιείστε τουλάχιστον 4 νέα φάρμακα που δείχνουν in vitro δραστικότητα έναντι του μυκοβακτηριδίου Μην «κρατάτε» δραστικά φάρμακα για «αργότερα» Μη θεραπεύετε MDR/XDR φυματίωση με διακοπτόμενη αγωγή

Στόχοι για την ανάπτυξη νέων θεραπειών έναντι της ΜDR-TB Πιο αποτελεσματική θεραπεία Βελτιωμένη Ασφάλεια/Ανοχή Μικρότερη διάρκεια θεραπείας Πιο απλά σχήματα θεραπείας

Nέα αντι-ΤΒ φάρμακα σε κλινικές μελέτες

Διεθνείς Οδηγίες σχετικά με την προφυλακτική αντι-ΤΒ θεραπεία σε παιδιά που έχουν εκτεθεί σε πολυανθεκτική ΤΒ (ΜDR-TB) UK-NICE, WHO Χωρίς προφυλακτική θεραπεία Παρακολούθηση S. Africa Ισονιαζίδη (15 mg/kg) σε ασυμπτωματικά παιδιά <5 ετών CDC,ATS, IDSA Χορήγηση 2 φαρμάκων στα οποία το στέλεχος της «πηγής» είναι ευαίσθητο 23 23 23

Παιδί που έχει εκτεθεί σε «πηγή» MDR-TB όχι Πιθανή η νόσηση με MDR στέλεχος Ενδεχόμενο έναρξης προφυλακτικής MDR θεραπείας Παρακολούθηση για >=12 μήνες, ανεξάρτητα από την απόφαση για έναρξη θεραπείας Πιθανή η νόσηση με ευαίσθητο στέλεχος Θεραπεία με ισονιαζίδη (10 mg/kg/d) για 6 μήνες Έχει το παιδί ενεργό νόσο; Ιστορικό Κλινική εξέταση Ακτινογραφία θώρακος Εκτίμηση του κινδύνου για ενεργό λοίμωξη TST/IGRA Βαρύτητα νόσου της «πηγής» Εγγύτητα και είδος επαφής Διάρκεια επαφής Εκτίμηση του κινδύνου για εξέλιξη της λοίμωξης Ηλικία παιδιού HIV και ανοσοκαταστολή Κατάσταση θρέψης Εκτίμηση του κινδύνου για λοίμωξη με MDR στέλεχος Τοπικός επιπολασμός φυματίωσης Πιθανότητα έκθεσης σε άλλες «πηγές» ΤΒ Είδος συναναστροφής με τις «πηγές» ΤΒ Παιδί που έχει εκτεθεί σε «πηγή» MDR-TB ναι Έναρξη θεραπείας Λήψη καλλιεργειών Έναρξη θεραπείας για MDR TB νόσο 24 24 Lancet Infect Dis 2012; Feb 27

Ρόλος BCG Αποτελεσματικό στην πρόληψη σοβαρών μορφών φυματίωσης στα νεογνά Δεν προλαμβάνει τη συγγενή ή τη μετάπτωσή της σε ενεργό μορφή Ελαττώνει τον κίνδυνο κατά 50% Διάρκεια προστασίας άγνωστη (πιθανώς βραχεία) Δε χορηγείται στην εγκυμοσύνη Συνιστάται σε όλα τα νεογνά σε ενδημικές χώρες Σε μη-ενδημικές συνιστάται στα νεογνά μητέρων με ιστορικό φυματίωσης Colditz GA et al Pediatrics 1995; 96: 29 Graham A et al JAMA 1994; 271: 698

Tα 3 στάδια της φυματίωσης και ο ρόλος των εμβολίων Ottenhoff THM et al. Plos Pathog 2012;8:e1002607

Σ Τ Ρ Α Η Γ Ι Κ Ε Μ Β Ο Λ ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΟΥ Υ Kaufmann SH, et al Lancet 2010; 375: 2110

Nέα αντι-ΤΒ εμβόλια σε κλινικές μελέτες Φάση II Φάση III Φάση IIβ Φάση I AdAg85A McMaster University Hybrid-I+CAF01 SSI, TBVI H56+IC31 SSI, Aeras, Intercell Hyvac 4/ AERAS-404 +IC31 SSI, sanofi-pasteur, Aeras, Intercell ID93/GLA-SE Infectious Disease Research Institute (IDRI), Aeras M72+AS01 GSK, Aeras VPM 1002 Max Planck, Vakzine Projekt Mgmt, TBVI Hybrid-1+IC31 SSI, TBVI, EDCTP, Intercell RUTI Archivel Farma, S.L. MVA85A/ AERAS-485 Oxford-Emergent Tuberculosis Consortium (OETC), Aeras, EDCTP, Wellcome Trust AERAS-402/ Crucell Ad35 Crucell, Aeras, EDCTP, NIH Mw [M. indicus pranii (MIP)] Dept of Biotechnology (India), M/s. Cadila Prime Boost Post-infection Immunotherapy TB Vaccine Types Viral-vectored: MVA85A, AERAS-402, AdAg85A Protein/adjuvant: M72, Hybrid-1, Hyvac 4, H56, ID93 rBCG: VPM 1002 Killed WC or Extract: Mw, RUTI Source: Tuberculosis Vaccine Candidates – 2011 28 28

«Θεραπευτικά» εμβόλια συμπληρωματική ανοσοενισχυτική θεραπεία Coler et al Journal Infect Dis 2013; 207: 1242-52

Συμπερασματικά.... Η αντιμετώπιση ενός σοβαρού προβλήματος Διαγνωστικά Φάρμακα Εμβόλια 13-42% 10-27% 39-52% 71-94% Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 13980

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952 “The conquest of the “Great White Plague”, undreamt of less than 10 years ago, is now virtually within sight” The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952 Selman A. Waksman http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1952/waksman-lecture.html

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!