Στρατηγικές αντιμετώπισης ζευγαριών με πολλαπλές αποτυχίες IVF Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών

πολλαπλές αποτυχίες IVF ορισμοί Αποτυχία επίτευξης κύησης έπειτα από 3-6 κύκλους IVF όπου μεταφέρθηκαν >10 έμβρυα καλής ποιότητας Αποτυχία επίτευξης κύησης έπειτα από αθροιστική μεταφορά ≥ 8 εμβρύων 8 κυττάρων ≥ 5 εμβρύων σταδίου βλαστοκύστης Αποτυχία επίτευξης κύησης έπειτα από τρείς προσπάθειες IVF

πολλαπλές αποτυχίες IVF αιτιολογία ανατομικοί παράγοντες παθολογία σαλπίγγων: υδροσάλπιγγες παθολογία μήτρας: ινομυώματα μήτρας παθολογία ενδομητρικής κοιλότητας τεχνική εμβρυομεταφοράς υποδεκτικότης & συγχρονισμός ενδομητρίου- εμβρύων ανοσολογικοί και θρομβοφιλικοί παράγοντες εμβρυϊκοί παράγοντες

ανατομικοί παράγοντες πολλαπλές αποτυχίες IVF ανατομικοί παράγοντες

υδροσάλπιγγες Η παρουσία υδροσαλπίγγων έχει συνδεθεί με πτωχότερα αποτελέσματα κύκλων IVF τοξικά συστατικά στο υγρό διαταραχή στην υποδεκτικότητα ενδομητρίου μηχανική διαταραχή στην εμφύτευση λόγω του υγρού διαταραχή στην ανάπτυξη του εμβρύου λόγω έλλειψης θρεπτικών και ενεργειακών παραγόντων

υδροσάλπιγγες αναδρομικές μελέτες οι μετα-αναλύσεις υπέδειξαν χαμηλότερα ποσοστά επιτυχίας μετά IVF υψηλότερα ποσοστά αποβολών & έκτοπων Strandell A et al: Hydrosalpinx reduces in-vitro fertilization/embryo transfer pregnancy rates. Hum Reprod 1994;9:861-3. Andersen AN, et al: Low implantation rate after in-vitro fertilization inpatients with hydrosalpinges diagnosed by ultrasonography. Hum Reprod 1994;9:1935-8. 3. Vandromme J et al: Hydrosalpinges in in-vitro fertilization: an unfavourable prognostic feature. Hum Reprod 1995;10:576-9. 4. Fleming C et al: Impaired implantation after in vitro fertilisation treatment associated with hydrosalpinx. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:268-72. 5. Akman MA et al: Hydrosalpinx affects the implantation of previously cryopreserved embryos. Hum Reprod 1996;11:1013-4. 6. Katz E et al: Deleterious effect of the presence of hydrosalpinx on implantation and pregnancy rates with in vitro fertilization. Fertil Steril 1996;66:122-5. 7. Nackley et al: The significance of hydrosalpinx in in vitro fertilization. Fertil Steril 1998;69:373-84. 8. Wainer R et al : Does hydrosalpinx reduce the pregnancy rate after in vitro fertilization? Fertil Steril 1997;68:1022-6. οι μετα-αναλύσεις ενίσχυσαν τα συμπεράσματα 1. Camus E et al. Pregnancy rates after in-vitro fertilization in cases of tubal infertility with and without hydrosalpinx: a meta- analysis of published comparative studies. Hum Reprod 1999;14:1243-9. 1004 γυναίκες με υδροσάλπιγγα vs. 4588 γυναίκες με απόφραξη σαλπίγγων: χαμηλότερα ποσοστά εμφύτευσης, κύησης, τοκετών (OR 0.63, 0.64, 0.58 αντίστοιχα) 2. Zeyneloglu HB, Arici A, Olive DL. Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after in vitro fertilization- embryo transfer. Fertil Steril 1998;70:492-9.

204 γυναίκες με υδροσάλπιγγες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: προοπτικές μελέτες για την ευνοϊκή επίδραση της αφαίρεσης υδροσαλπίγγων στην IVF σχετικά μικρή μελέτη έδειξε τάση βελτίωσης ποσοστών εμφύτευσης & κύησης Dechaud H, et al: Does previous salpingectomy improve implantation and pregnancy rates in patients with severe tubal factor infertility who are undergoing in vitro fertilization? A pilot prospective randomized study. Fertil Steril 1998;69:1020-5. 204 γυναίκες με υδροσάλπιγγες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: σαλπιγγεκτομία προ IVF vs. απευθείας IVF κλινικές κυήσεις: 36.6% vs. 23.6% (τάση βελτίωσης) κλινικές κυήσεις επί USS ορατών: 45.7% vs. 22.5% (στατ. σημαντική βελτίωση) τοκετοί: 28.6% vs. 16.3% (στατ. σημαντική βελτίωση) εμφυτεύσεις: 25.6% vs. 12.3% (στατ. σημαντική βελτίωση) Strandell A et al: Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. Hum Reprod 1999;14:2762-9.

υδροσάλπιγγες 115 γυναίκες με υδροσάλπιγγες τυχαιοποιήθηκαν σε 3 groups A: λαπαροσκοπική απολίνωση σαλπίγγων προ IVF Β: λαπαροσκοπική σαλπιγγεκτομία προ IVF C: κατευθείαν IVF η χειρουργική αντιμετώπιση των υδροσαλπίγγων βελτιώνει σε στατιστικά σημαντικό βαθμό τα ποσοστά κλινικών και συνεχιζομένων πέραν των 12 εβδομάδων κυήσεων η απολίνωση αποτελεί ισοδύναμη εναλλακτική λύση

υδροσάλπιγγες συμπεράσματα η παρουσία υδροσαλπίγγων αποτελεί γενικά δυσμενή προγνωστικό παράγοντα για τις γυναίκες που ακολουθούν IVF επιπλέον δυσμενείς παράγοντες είναι η ύπαρξη αμφοτεροπλεύρων ή/και υπερηχογραφικώς ορατών υδροσαλπίγγων αν και δεν υπάρχουν μελέτες στοχευμένες ειδικά σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες η δυσμενής επίδραση υδροσαλπίγγων θεωρείται δεδομένη δεν θα πρέπει να διστάζουμε να ζητούμε την πραγματοποίηση υστεροσαλπιγγογραφίας

ινομυώματα συχνότητα επίπτωση στην αναπαραγωγή 20-50% των γυναικών άνω των 30 ετών αύξηση συχνότητας με την ηλικία επίπτωση στην αναπαραγωγή αποβολές 1ου τριμήνου πρόωρος τοκετός ανώμαλες προβολές – σχήματα απόφραξη πυελικής εξόδου αιμορραγίες λοχείας

ινομυώματα επίπτωση στην γονιμότητα αντικρουόμενες απόψεις 45% των εγκύων με ινομύωμα αναφέρουν υπογονιμότητα μηχανισμοί ανατομική διαταραχή της κοιλότητας λειτουργική διαταραχή ενδομητρίου και αγγείωσής του διαταραχή έκκρισης αυξητικών/αγγειογενετικών παραγόντων διαταραχή βιοχημικού περιβάλλοντος διαταραχή στη συσταλτικότητα μυομητρίου μηχανική διαταραχή μετακίνησης σπερματοζωαρίων-ζυγώτη σύλληψης ωαρίου από την σάλπιγγα απόφραξη σάλπιγγας

ινομυώματα χειρουργική αφαίρεση ινομυωμάτων και γονιμότητα αυξημένες πιθανότητες αυτόματης σύλληψης μετά την επέμβαση: 54%-59.5% 1 . Buttram VC, et al. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology and management. Fertil Steril 1981;36:433–5. 2. Katz VL, et al. Complications of uterine leiomyomas in pregnancy. Obstet Gynecol 1989;73:593– 6. 3. Vollenhoven BJ et al. Uterine fibroids: a clinical review. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:285-98 4. Hasan F, Arumugan K, Sivanesaratnam V. Uterine leiomyomata in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 1990;34:45– 8. 5. Jacobson FN, Enzer N. Uterine myomas and endometrium. Obstet Gynecol 1956;7:206 –10. 6. Deligdish L, Lowenthal M. Endometrial changes associated with myomata of the uterus. J Clin Pathol 1970;23:676–80. 7. Settladge DSF, Motoshima M, Tredway DR. Sperm transport from the external os to the fallopian tubes in women: a time and quantitation tudy. Fertil Steril 1972;24:655– 8. 8. Hunt JE, Wallach EE. Uterine factor in infertility: an overview. Clin Obstet Gynecol 1974;17:44– 64. 9. Iosif CS, Akerland M. Fibromyomas and uterine activity. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62:165–7. 10. Richards PA, Richards PDG, Tiltman AJ. The ultrastructure of fibromatous myometrium and its relation to infertility. Hum Reprod Update 1998;4:520–5. 11. Ingersoll FM. Fertility following myomectomy. Fertil Steril 1963;14: 596–602. 12. Deligdish L, Lowenthal M. Endometrial changes associated with myomata of the uterus. 13. Buttram VC, Reiter RC. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology, and management. Fertil Steril 1981;36:433–45. υπάρχουν όμως και επιπλοκές συμφύσεις πυέλου συμφύσεις ενδομητρίου βλάβη στις σάλπιγγες υποτροπή>25%

ινομυώματα αναδρομική μελέτη: IVF κύκλοι σε γυναίκες με ή χωρίς ινομυώματα (106 vs. 318) ποσοστά κύησης/εμφύτευσης σημαντικώς μικρότερα επί ΕΤΙ και ΥΒΙ σε σχέση με ΥΟΙ και ομάδα ελέγχου οι διαφορές ακόμα πιο μεγάλες επί ανεξηγήτου υπογονιμότητας οι αποβολές ήταν διπλάσιες επί ΕΤΙ oι συγγραφείς προτείνουν ΑΦΑΙΡΕΣΗ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΩΝ ΙΔΙΩΣ ΕΠΙ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΑΠΟΤΥΧΙΩΝ IVF μειονέκτημα: όχι ανάλυση ανάλογα αριθμού/μεγέθους ινομυωμάτων Eldar-Geva et al. Effect of intramural, subserosal, and submucosal uterine fibroids on the outcome of assisted reproductive technology treatment. Fertil Steril 1998;70:698-91 ΕΤ: ενδοτοιχωματικό ινομύωμα , ΥΒΙ: υποβλεννογόνιο ινομύωμα, ΥΟΙ: υπορογόνιο ινομύωμα

ινομυώματα αναδρομική μελέτη IVF κύκλοι σε γυναίκες με ή χωρίς ΕΤΙ/ΥΟΙ (245 vs. 245) ποσοστά κύησης/εμφύτευσης συγκρίσιμα στο σύνολο επί ΕΤ ινομυωμάτων > 4 cm ποσ. κύησης: σημαντικώς χαμηλότερα ποσ. εμφύτευσης: χαμηλότερα (τάση) οι συγγραφείς προτείνουν ΤΗΝ ΑΦΑΙΡΕΣΗ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΩΝ > 4 cm ΠΡΟ IVF ΚΥΚΛΟΥ Oliveira et al.. Impact of subserosal and intramural uterine fibroids that do not distort the endometrial cavity on the outcome of in vitro fertilization–intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2004; 81: 582-7 ΕΤ: ενδοτοιχωματικό ινομύωμα , ΥΒΙ: υποβλεννογόνιο ινομύωμα, ΥΟΙ: υπορογόνιο ινομύωμα

ινομυώματα αναδρομική μελέτη (δεν έγινε ανάλυση ανάλογα με την εντόπιση) IVF κύκλοι σε γυναίκες με ΕΤΙ/ΥΡΙ ινομύωμα vs. χωρίς ινομυώματα ποσοστά κύησης σημαντικώς χαμηλότερα επί ινομυωμάτων Stovall et al. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles. Hum Reprod 1998;13:192–7. προοπτική μελέτη (η ομάδα ελέγχου περιέλαβε γυναίκες μικρότερης ηλικίας) IVF κύκλοι σε γυναίκες με ΕΤΙ ινομύωμα vs. χωρίς ινομυώματα ποσοστά κύησης σημαντικώς χαμηλότερα επί ΕΤΙ Hart R et al. A prospective controlled study of the effect of intramural uterine fibroids on the outcomes of assisted conception. Hum Reprod 2001;16:2411–7. τάση για χαμηλότερα ποσοστά κύησης και τοκετού επί ινομυωμάτων Ramzy et al. Uterine myomata and outcome of assisted reproduction. Hum Reprod 1998;13:198–202. Surrey et al. Impact of intramural leiomyomata in patients with a normal endometrial cavity on in vitro fertilization embryo transfer cycle outcome. Fertil Steril 2001;75:405–10. Check JH, Choe JK, Lee G, Dietterich C. Intramural leiomyoma and implantation rates. Hum Reprod 2002;17:1244–8.

ινομυώματα αναδρομική μελέτη: IVF κύκλοι σε γυναίκες με YBI vs. με ΕΤΙ/ΥΡΙ vs. χωρίς ινομυώματα ποσοστά κύησης/εμφύτευσης ανεπηρέαστα επί ΕΤΙ και ΥΡΙ ποσοστά κύησης/εμφύτευσης χαμηλότερα επί ΥΒΙ δεν έγινε ανάλυση ανάλογα με το μέγεθος Fahri et al. Effect of uterine leiomyomata on the results of in vitro fertilization treatment. Hum Reprod 1995;10:2576–8. αναδρομική μελέτη: IVF κύκλοι σε γυναίκες με ινομύωμα vs. μετά αφαίρεση ινομυωμάτων vs. χωρίς ινομυώματα ποσοστά κύησης συγκρίσιμα σε όλες δεν έγινε ανάλυση ανάλογα με την εντόπιση Seoud et al. Effects of myomas or prior myomectomy on in vitro fertilisation (IVF) performance. J Assist Reprod Genet 1992;9:217–21. ΕΤ: ενδοτοιχωματικό ινομύωμα , ΥΒΙ: υποβλεννογόνιο ινομύωμα, ΥΟΙ: υπορογόνιο ινομύωμα

ινομυώματα συμπεράσματα δεν υπάρχουν μελέτες που να στοχεύουν ειδικά σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες IVF υπάρχει ισχυρή ένδειξη για αφαίρεση ινομυωμάτων που παραμορφώνουν την ενδομητρική κοιλότητα πριν την πραγματοποίηση κύκλων IVF υπάρχει σχετική ένδειξη για αφαίρεση ενδοτοιχωματικών ινομυωμάτων, και ιδίως αυτών που είναι > 4 cm. Η ένδειξη αυτή αποκτά ιδιαίτερη βαρύτητα επί πολλαπλών αποτυχιών IVF

διαταραχές ενδομητρικής κοιλότητας ενδομητρικοί πολύποδες μηχανική διαταραχή εμφύτευσης διαταραχή ενδομητρικού περιβάλλοντος αύξηση επιπέδων γλυκοδελίνης: αύξηση NK κυττάρων αποτελέσματα IUI σε 215 γυναίκες με πολύποδα οι 101 έκαναν αφαίρεση πολύποδα και μετά μέχρι 4 IUIs οι 103 έκαναν μέχρι 4 IUIs με τον πολύποδα oι κυήσεις ήταν σημαντικά λιγότερες όταν υπήρχε πολύποδας Perez-Medina et al. Endometrial polyps and their implication in the pregnancy rates of patients undergoing IUI: a prospective randomized study. Hum Reprod 2005; 20: 1632-35.

διαταραχές ενδομητρικής κοιλότητας ενδομητρικοί πολύποδες αποτελέσματα IVF σε 83 γυναίκες με πολύποδα οι 43 έκαναν μεταφορά με τον πολύποδα κυήσεις: 22.4% (έναντι 23.4% γενικά στην IVF) αποβολές: 27.3% (έναντι 10.7% γενικά στην IVF): ΤΑΣΗ οι 34 έκαναν κύκλο κατάψυξης/απόψυξης μετά αφαίρεση πολύποδα κυήσεις: 30.4% (έναντι 22.3% γενικά στην IVF) αποβολές: 14.3% (έναντι 12.1% γενικά στην IVF) οι πολύποδες δεν επηρεάζουν τα ποσοστά κύησης αλλά αυξάνουν τα ποσοστά αποβολών και συνεπώς μειώνουν τα ποσοστά τοκετών Lass A et al. The effect of endometrial polyps on outcomes of in vitro fertilization (IVF) cycles. J Assist Reprod Genet. 1999;16:410-5.

διαταραχές ενδομητρικής κοιλότητας ενδομητρικές συμφύσεις μπορεί να υπάρχουν έστω και αν δεν έχει προηγηθεί επέμβαση προφανής αρνητικός παράγοντας εμφύτευσης χρόνια ενδομητρίτιδα συνήθως ασυμπτωματική – δύσκολη κλινική διάγνωση συνήθως από χλαμύδια ή μυκοπλάσματα (ίσως & άλλα μικρόβια) η μεταφορά τραχηλικών μικροοργανισμών με τους καθετήρες εμβρυομεταφοράς έχει ενοχοποιηθεί σε γυναίκες με ιστορικό πολλαπλών αποτυχιών IVF υποβλεννογόνια ινομυώματα

διαταραχές ενδομητρικής κοιλότητας συγγενείς ανωμαλίες μήτρας διαφράγματα μήτρας συχνότητα: 0.7% - 1.4% των γυναικών έχουν συνδεθεί με υψηλά ποσοστά αποβολών (έως και > 34%) μηχανισμός: διαταραχή αιμάτωσης ή/και δομής ενδομητρίου οι γυναίκες με διάφραγμα που κάνουν IVF φαίνεται να έχουν τα αναμενόμενα ποσοστά κύησης (19-36%)- εμφύτευσης (8.3-22.5%) τοξοειδής διαμόρφωση πυθμένα μήτρας συχνότητα: 0.7% - 1.3% των γυναικών δεν φαίνεται να επηρεάζει τις πιθανότητες σύλληψης & γέννησης

υστεροσκόπηση προοπτική μελέτη: 55 γυναίκες υπεβλήθησαν σε υστεροσκόπηση ≥ 2 αποτυχίες IVF με μεταφορά ≥ 2 εμβρύων καλής ποιότητας φυσιολογική ΥΣΓ εντός του προηγουμένου έτους αποτελέσματα οι 15 από τις 26 ανωμαλίες, δηλαδή το 60%, δεν είχαν εντοπισθεί με το υπερηχογράφημα στον επόμενο κύκλο IVF τα ποσοστά κύησης και εμφύτευσης ήταν σημαντικά αυξημένα στις γυναίκες που βρέθηκε και διορθώθηκε ενδομητρική ανωμαλία Oliveira et al. Uterine cavity findings and hysteroscopic nterventions in patients undergoing in vitro fertilization- embryo transfer who repeatedly cannot conceive. Fertil Steril 2003; 80: 1371-5

υστεροσκόπηση αποτελέσματα 2 περιπτώσεις ΥΒΙ + 10 περιπτώσεις πολυπόδων: 7 κυήσεις / οι 3 απέβαλαν 6 περιπτώσεις συμφύσεων: 3 κυήσεις / η 1 απέβαλε 7 περιπτώσεις ενδομητρίτιδας: 4 κυήσεις / και οι 4 απέβαλαν οι αποβολές αποδόθηκαν από τους συγγραφείς στην μεγάλη ηλικία των γυναικών (37.9±5.8 έτη) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΙΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ ΕΠΙ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΑΠΟΤΥΧΙΩΝ IVF Oliveira et al. Uterine cavity findings and hysteroscopic nterventions in patients undergoing in vitro fertilization- embryo transfer who repeatedly cannot conceive. Fertil Steril 2003; 80: 1371-5

υστεροσκόπηση προοπτική μελέτη: 421 γυναίκες με ≥ 2 αποτυχίες IVF τυχαιοποιήθηκαν ομάδα Α: 211 γυναίκες ΔΕΝ έκαναν υστεροσκόπηση ομάδα Β: 210 γυναίκες έκαναν υστεροσκόπηση ομάδα Β1: 154 γυναίκες με φυσιολογική κοιλότητα ομάδα Β2: 56 γυναίκες με ανωμαλίες κοιλότητας (26%) αποτελέσματα: κλινικές κυήσεις ομάδα Α: 21.6% ομάδα Β1: 32.5% ομάδα Β2: 30.4% Demirol et al. Effect of treatment of intrauterine pathologies with office hysteroscopy in patients with recurrent IVF failure. Reprod Biomed Online. 2004 ;8:590-4 P=0.04 P=0.04 ίδιος σχεδιασμός με ανωτέρω αλλά ανεξάρτητα από αριθμό αποτυχιών κλινικές κυήσεις σε ομάδες Αvs.Β1vs.Β2: 26.2%vs.44.4%vs.39.5% (Avs.B1,B2: p<0.05) Rama Raju et al. Assessment of uterine cavity by hysteroscopy in assisted reproduction programmeand its influence on pregnancy outcome. Arch Gynecol Obstet. 2006 Jun;274(3):160-4

Contracept Fertil Sex. 1999;27:129-32 υστεροσκόπηση 50 γυναίκες με ≥ 2 αποτυχίες IVF: έκαναν υστεροσκόπηση στο 28% βρέθηκε παθολογία Kirsop et al. The role of hysteroscopy in patients having failed IVF/GIFT transfer cycles. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1991;31:263-4 73 γυναίκες με ≥ 2 αποτυχίες IVF: έκαναν υστεροσκόπηση στο 50% βρέθηκε παθολογία ποσοστό κυήσεων μετά αντιμετώπιση: 22% Schiano et al. The value of hysteroscopy after repeated implantation failures with in vitro fertilization. Contracept Fertil Sex. 1999;27:129-32 300 γυναίκες έκαναν υστεροσκόπηση πριν την 1η προσπάθεια στο 40% βρέθηκε μη αναμενόμενη παθολογία Doldi et al. Pathologic findings in hysteroscopy before IVF-ET).Gynecol Endocrinol. 2005 Oct;21(4):235-7

υστεροσκόπηση προσωπική εμπειρία κατά την χρονική περίοδο: 2002 - 2007 αριθμός υστεροσκοπήσεων με ένδειξη ≥ 2 αποτυχίες εμφύτευσης: 1475 συνολικός αριθμός υστεροσκοπήσεων άνευ παθολογικών ευρημάτων με παθολογικά ευρήματα 1475 935 (63.4%) 540 (36.6%) πολύποδες ενδομητρικές συμφύσεις ενδομητρίτιδα ενδοτραχηλικές συμφύσεις διαφράγματα ινομυώματα αριθμός (%συνόλου) 246 (16,67%) 184 (12,47%) 63 (4,27%) 22 (1,49%) 13 (0,88%) 12 (0,81%) μη αναμενόμενες από υπέρηχο (% παθολογίας) 49 (19.9%) (100%) 8 (61.5%) 2 (16.6%) ΤΟ 60.7% ΤΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ ΗΤΑΝ ΜΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ

vaginoscopic hysteroscopy όχι διαστολή τραχήλου - ανεύρεση έξω τραχηλικού στομίου – προώθηση υστεροσκοπίου Bettocchi hysteroscopy system 5mm (K. Storz) Υστεροσκόπιο 30° συστήματος φακών με διάμετρο 2,9 mm. Θήκη ωοειδούς σχήματος μεγίστης διαμέτρου 5mm, κανάλι εισόδου υγρών, κανάλι εξόδου υγρών και κανάλι εργασίας 5 Fr

η τεχνική ΕΤ πρέπει να είναι ιδεώδης εμβρυομεταφορά (ΕΤ) η τεχνική ΕΤ πρέπει να είναι ιδεώδης επί ιστορικού δύσκολων ΕΤ να γίνεται υστεροσκόπηση για αναγνώριση και λύση τραχηλικών συμφύσεων παράγοντες που επηρεάζουν θετικά το αποτέλεσμα ΕΤ υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση τοποθέτηση εμβρύων στην μεσότητα της κοιλότητας ατραυματική τεχνική παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά το αποτέλεσμα ύπαρξη αίματος στην κορυφή του καθετήρα τα έμβρυα παραμένουν για > 2 λεπτά στον καθετήρα Sallam HN. Embryo transfer: factors involved in optimizing the success. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):289-98

εμβρυομεταφορά (ΕΤ) σημείο τοποθέτησης κορυφή εξωτερικού καθετήρα μελέτη που περιέλαβε γυναίκες με ιστορικό αποτυχιών σημαντική αύξηση ποσοστών κύησης στις ηλικίες <40 Anderson et al. Transvaginal ultrasound-guided embryo transfer improves outcome in patients with previous failed IVF cycles. Fertil Steril 2002;77: 769-75

υποδεκτικότης ενδομητρίου πολλαπλές αποτυχίες IVF υποδεκτικότης ενδομητρίου και συγχρονισμός ενδομητρίου- εμβρύων

ενδομήτριο παρουσία λεπτού ενδομητρίου κατά την εμβρυομεταφορά τα αθροιστικά ποσοστά κύησης δεν επηρεάζονται ιδίως όταν μεταφέρονται έμβρυα καλής ποιότητας (De Geyter et al, 2000 και Zhang et al, 2005) η ευρέως επικρατούσα άποψη είναι πως ένα ελάχιστο πάχος ενδομητρίου 4-8mm είναι απαραίτητο για μια επιτυχή εμβρυομεταφορά, ιδίως σε γυναίκες με ιστορικό πολλαπλών αποτυχιών αντιμετώπιση γυναικών με λεπτό ενδομήτριο χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης (Weekstein et al, 1997) χορήγηση σιλδεναφίλης (Sher and Fisch, 2002) χορήγηση οιστραδιόλης ενδοκολπικώς (Tourgeman et al, 2001) χορήγηση πεντοξυφυλλίνης και βιταμίνης Ε (Ledee-Bataille et al, 2002) κατάψυξη εμβρύων και τοποθέτηση σε τεχνητό κύκλο απόψυξης όπου επετεύχθη πάχος ενδομητρίου > 7 mm

μεταφορά βλαστοκύστεων πλησιάζει περισσότερο την ‘φυσική’ αναπαραγωγή, όπου το έμβρυο εισέρχεται στην ενδομητρική κοιλότητα 5 ημέρες μετά την γονιμοποίηση η ενεργοποίηση του εμβρυονικού γενώματος γίνεται στο στάδιο 4-8 κυττάρων, συνεπώς η παράταση της καλλιέργειας ελέγχει την ‘δυναμική’ του πλήρους γενώματος δύο μεγάλες πρόσφατες τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες η μεταφορά βλαστοκύστεων οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των ποσοστών εμφύτευσης και κύησης (Guerif et al, 2004 – Levitas et al, 2004)

μεταφορά βλαστοκύστεων 1: Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD002118. Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted conception. Blake D, Proctor M, Johnson N, Olive D. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Overall this review of the best available evidence based on data from randomized controlled trials, suggests that to date little difference in the major outcome parameters has been demonstrated between early embryo transfer and blastocyst culture. Collectively, the increase in cancellation and the possible decrease in cryopreservation rates suggest that the routine practice of blastocyst culture should be offered to patients with caution. The subgroup of trials employing sequential media, did however demonstrate a substantial improvement in implantation rates and similar pregnancy rates, despite the transfer of less embryos. Whether this trend will culminate in convincing higher live birth rates per woman, has yet to be validated. 2: Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD002118. AUTHORS' CONCLUSIONS: There is no evidence of a difference in live birth or pregnancy outcomes between Day 2 to 3 and Day 5 to 6 transfer of embryos. Blastocyst transfer was associated with an increase in failure to transfer any embryos in a cycle and a decrease in embryo freezing rates. In the absence of data on cumulative live birth rates resulting from fresh and thawed cycles, it is not possible to determine if this represents an advantage or disadvantage. 3: Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002118. Blake DA, Farquhar CM, Johnson N, Proctor M. AUTHORS' CONCLUSIONS: This review provides evidence that there is a significant difference in pregnancy and live birth rates in favour of blastocyst transfer with good prognosis patients with high numbers of eight-cell embryos on Day three being the most favoured in subgroup for whom there is no difference in cycle cancellation. There is emerging evidence to suggest that in selected patients, blastocyst culture maybe applicable for single embryo transfer.

53% 55% ΚΥΚΛΟΙ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ 47% 45% 26,32% 2,4 ΗΛΙΚΙΑ 20-30 ΕΤΩΝ 33%   (+) ΒhCG (%) ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΥΗΣΕΙΣ (%) ΠΟΣΟΣΤΟ ΕΜΦΥΤΕΥ ΣΗΣ ΕΜΒΡΥA ΑΝΑ ΕΤ ΚΥΚΛΟΙ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ 47% 45% 26,32% 2,4 ΗΛΙΚΙΑ 20-30 ΕΤΩΝ 33% 23,40% 2,2 ΗΛΙΚΙΑ 30-35 ΕΤΩΝ 58% 53% 34,29% ΗΛΙΚΙΑ 35-40 ΕΤΩΝ 57,40% 55% 28,32% ΗΛΙΚΙΑ 40-45 ΕΤΩΝ 14,30% 5,66% 2,5 ΗΛΙΚΙΑ 45-50 ΕΤΩΝ 0,00% ΦΥΣΙΚΟΙ ΚΥΚΛΟΙ 23,00% 1 ΒΛΑΣΤΟΚΥΣΤΕΙΣ 58,00% ΑΠΟΨΥΞΕΙΣ 43%

πολλαπλές αποτυχίες IVF ανοσολογικοί και θρομβοφιλικοί παράγοντες

ανοσολογικοί παράγοντες τα δεδομένα από μελέτες είναι αντικρουόμενα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα: όχι σύνδεση με πολλαπλές αποτυχίες Eldar-Geva T, Wood C, Lolatgis N, Rombauts L, Kovacs G, Fuscaldo J, et al. Cumulative pregnancy and live birth rates in women with antiphospholipid antibodies undergoing assisted reproduction. Hum Reprod 1999;14(6):1461-6. Denis AL, Guido M, Adler RD, Bergh PA, Brenner C, Scott RT, Jr. Antiphospholipid antibodies and pregnancy rates and outcome in in vitro fertilization patients. Fertil Steril 1997;67(6):1084-90. Natural Killer cells: όχι ισχυρή ένδειξη συσχέτισης με αποτυχίες (ανασκόπηση όλων των δημοσιευμένων μελετών) Rai R, Sacks G, Trew G. Natural killer cells and reproductive failure--theory, practice and prejudice. Hum Reprod 2005;20(5):1123-6. κοινά HLA αλλήλια: όχι απόδειξη συσχέτισης με αποτυχίες Carp HJ, Toder V, Mashiach S, Rabinovici J. Effect of paternal leukocyte immunization on implantation after biochemical pregnancies and repeated failure of embryo transfer. Am J Reprod Immunol 1994;31(2-3):112-5.

ανοσολογικοί παράγοντες οι προτεινόμενες θεραπείες: υπό αμφισβήτηση χορήγηση IVIG κατά τον κύκλο IVF: όχι αποτελέσματα σε τυχαιοποιημένες μελέτες Stephenson MD, Fluker MR. Treatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous immunoglobulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial. Fertil Steril 2000;74(6):1108-13. χορήγηση κορτιζόνης με ασπιρίνη: όχι βελτίωση αποτελεσμάτων Stern C, Chamley L, Norris H, Hale L, Baker HW. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies. Fertil Steril 2003;80(2):376-83. ανοσοθεραπεία με αντιπατρικά λευκοκύτταρα: όχι βελτίωση αποτελεσμάτων Carp HJ, Toder V, Mashiach S, Rabinovici J. Effect of paternal leukocyte immunization on implantation after biochemical pregnancies and repeated failure of embryo transfer. Am J Reprod Immunol 1994;31(2-3):112-5.

θρομβοφιλικοί παράγοντες ολοένα και περισσότερες ενδείξεις συσχέτισης με πολλαπλές αποτυχίες εμφύτευσης αυξημένη συχνότητα θρομβοφιλικών γονιδίων σε γυναίκες με αποτυχίες Grandone E, Colaizzo D, Lo Bue A, Checola MG, Cittadini E, Margaglione M. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure. Fertil Steril 2001;76(1):201-2. Azem F, Many A, Ben Ami I, Yovel I, Amit A, Lessing JB, et al. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Hum Reprod 2004;19(2):368-70. Coulam CB, Jeyendran RS, Fishel LA, Roussev R. Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure. Reprod Biomed Online 2006;12(3):322-7. σύσταση για γονιδιακό έλεγχο σε γυναίκες με αποτυχίες επί θετικού ελέγχου: αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους η ηπαρίνη ίσως έχει και απευθείας δράση βοηθώντας την προσκόλληση και διείσδυση της βλαστοκύστης

πολλαπλές αποτυχίες IVF εμβρυϊκοί παράγοντες

χρωμοσωμικές ανωμαλίες αφορούν τους γονείς, τους γαμέτες, τα έμβρυα αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στον καρυότυπο γονέων με αποτυχίες Tarlatzis BC, Toncheva DI, Vatev IT. Significance of chromosomal aberrations for the unsuccessful procedures of assisted reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;88(2):181-7. Raziel A, Friedler S, Schachter M, Kasterstein E, Strassburger D, Ron-El R. Increased frequency of female partner chromosomal abnormalities in patients with high-order implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;78(3):515-9. αυξημένη συχνότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών στα σπερματοζωάρια Rubio C, Gil-Salom M, Simon C, Vidal F, Rodrigo L, Minguez Y, et al. Incidence of sperm chromosomal abnormalities in a risk population: relationship with sperm quality and ICSI outcome. Hum Reprod 2001;16(10):2084-92. αυξημένη συχνότητα ανευπλοειδιών στα έμβρυα από ζευγάρια με πολλές αποτυχίες (54-57% έναντι 36%) Pehlivan T, Rubio C, Rodrigo L, Romero J, Remohi J, Simon C, et al. Impact of preimplantation genetic diagnosis on IVF outcome in implantation failure patients. Reprod Biomed Online 2003;6(2):232-7. Gianaroli L, Magli MC, Munne S, Fiorentino A, Montanaro N, Ferraretti AP. Will preimplantation genetic diagnosis assist patients with a poor prognosis to achieve pregnancy? Hum Reprod 1997;12(8):1762-7.

χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχει κλινική αξία να κάνουμε προεμφυτευτική γενετική διάγνωση; --υπάρχουν υπέρμαχοι και αντίπαλοι της μεθόδου --αυξάνονται τα ποσοστά εμφύτευσης (αφού μεταφέρουμε λιγότερα έμβρυα), όχι όμως και τα ποσοστά κυήσεων --μετανάλυση των μελετών: όχι αύξηση ποσοστών κύησης σε γυναίκες με αποτυχίες, μόνη αξία το να δοθεί μια συμβουλή σε ζευγάρια που παράγουν ανώμαλα έμβρυα Caglar GS, Asimakopoulos B, Nikolettos N, Diedrich K, Al-Hasani S. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in repeated implantation failure. Reprod Biomed Online 2005;10(3):381-8. --Cochrane ανάλυση 2006: όχι ένδειξη για βελτίωση των ποσοστών γεννήσεων, ακόμα και για γυναίκες προχωρημένης ηλικίας Twisk M, Mastenbroek S, van Wely M, Heineman MJ, Van der Veen F, Repping S. Preimplantation genetic screening for abnormal number of chromosomes (aneuploidies) in in vitro fertilisation or intracytoplasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev 2006(1):CD005291. --ASRM Practice Committee Δεκέμβριος 2007: όχι ένδειξη εφαρμογής PGD σε γυναίκες με πολλές αποτυχίες (ούτε σε προχωρημένη ηλικία)

εφαρμογή assisted hatching διαταραχές εκκόλαψης θεωρητικά, πολλαπλές αποτυχίες μπορεί να οφείλονται σε αδυναμία της βλαστοκύστης να ‘εκκολαφθεί’, να βγει δηλαδή από την διαφανή ζώνη εφαρμογή assisted hatching --τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν βελτίωση των ποσοστών εμφύτευσης και κύησης σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες --στην πλέον πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη δεν φάνηκαν ευεργετικά αποτελέσματα από την εφαρμογή της μεθόδου σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες Primi MP, Senn A, Montag M, Van der Ven H, Mandelbaum J, Veiga A, et al. A European multicentre prospective randomized study to assess the use of assisted hatching with a diode laser and the benefit of an immunosuppressive/antibiotic treatment in different patient populations. Hum Reprod 2004;19(10):2325-33.

σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες IVF συμπεράσματα σε γυναίκες με πολλαπλές αποτυχίες IVF υστεροσκόπηση: διερεύνηση – αντιμετώπιση ανωμαλιών κοιλότητας υδροσάλπιγγες: αναζήτηση - αντιμετώπιση ενδοτοιχωματικά ινομυώματα: επανεκτίμηση σημασίας – αντιμετώπιση; εμβρυομεταφορά υπό ιδεώδεις συνθήκες εμβρυομεταφορά στο στάδιο βλαστοκύστης θρομβοφιλία: αναζήτηση - αντιμετώπιση καρυότυπος γονέων χρωμοσωμιακή ανάλυση σπέρματος (ιδίως σε σοβαρό ανδρικό παράγοντα) συζήτηση για προεμφυτευτική γενετική διάγνωση συζήτηση για υποβοηθούμενη εκκόλαψη

Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής σας ευχαριστώ Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής