Positron emission tomography ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΕΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΦΥΣΙΚΗΣ PET Positron emission tomography (κα Θ. Παπαδοπούλου) Παρουσίαση: ΖΩΡΟΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ΦΥΣΙΚΗ ΤΟΥ PET ΑΝΙΧΝΕΥΤΕΣ ΚΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΓΕΓΟΝΟΤΑ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΕΙΚΟΝΑΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΟΥ PET ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ PET ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τι σημαίνει PET; Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου(PET) είναι μια τεχνική που χρησιμοποιείται στην κλινική ιατρική και βιοϊατρική έρευνα δημιουργώντας εικόνες που δείχνουν την ανατομική δομή καθώς και πως συγκεκριμένοι ιστοί εκτελούν τις φυσιολογικές τους λειτουργίες. Περισσότερο χρησιμοποιείται για την in vivo μελέτη του μεταβολισμού σε φυσιολογικούς ή μη ιστούς, αφού αυτό είναι το πλεονέκτημά της. Η τομογραφία PET είναι τομέας της Πυρηνικής Ιατρικής. (Πυρηνική ιατρική: διαγνωστικές και θεραπευτικές διαδικασίες που απαιτούν την εισαγωγή ραδιενέργειας στον οργανισμό με ενδοφλέβια ένεση, εισπνοή ή κατάποση.)

Πως λειτουργεί το PET; Εισάγεται στο σώμα του ασθενή ένα ραδιοφάρμακο, το οποίο συμμετέχει σε φυσιολογικές διαδικασίες του οργανισμού, και είναι επισημασμένο με βραχύβια ραδιονουκλίδια. Αυτά τα ραδιονουκλίδια εκπέμπουν ποζιτρόνια(σωματίδια-β+) τα οποία εξαϋλώνονται με τα ηλεκτρόνια του ιστού. Κάθε εξαΰλωση παράγει δύο αντιδιαμετρικά φωτόνια μεγάλης ενέργειας, 511 keV το καθένα, τα οποία μπορούν να ανιχνευτούν εξωτερικά. Τα φωτόνια ανιχνεύονται εξωτερικά με ανιχνευτές ακτινοβολίας που συνδέονται με κατάλληλο κύκλωμα σύμπτωσης. Στη συνέχεια με υπολογιστικές μεθόδους έχουμε παραγωγή τομογραφικής εικόνας.

Η ΦΥΣΙΚΗ ΤΟΥ PET β+ Διάσπαση Dirac(τέλη ’20) θεωρητικά → 1932 πειραματικά Τα σωματίδια-β είναι «γρήγορα» ηλεκτρόνια ή ποζιτρόνια. Σ’ ένα «πλούσιο» σε πρωτόνια πυρήνα ένα πρωτόνιο μετασχηματίζεται σε ένα νετρόνιο εκπέμποντας ένα ποζιτρόνιο και ένα νετρίνο μέσω της αντίδρασης: νετρίνο → ουδέτερο φορτίο ↓ σχεδόν μηδενική μάζα

Εξαΰλωση ηλεκτρονίου-ποζιτρονίου Το φάσμα των σωματιδίων-β+ είναι συνεχές λόγω της ύπαρξης του νετρίνου, αφού η ενέργεια κατανέμεται ισοπίθανα μεταξύ του ποζιτρονίου και του νετρίνου. Πειραματικό φάσμα-β+ παρατηρούμενο από διάσπαση Cu(A=64). Εξαΰλωση ηλεκτρονίου-ποζιτρονίου Τα ποζιτρόνια έχοντας κάποια κινητική ενέργεια διανύουν μια μικρή απόσταση μέσα στον ιστό πριν εξαϋλωθούν. απόσταση εκπομπής-εξαΰλωσης ↓ αρχική ενέργεια ποζιτρονίου → χρησιμοποιούμενο ισότοπο

Τα ποζιτρόνια καθώς «ταξιδεύουν» μέσα στο ιστό χάνουν ένα μεγάλο μέρος της κινητικής τους ενέργειας μέσω ιονισμού και διέγερσης των γειτονικών ατόμων και μορίων. Λόγω των αλληλεπιδράσεων Coulomb με τα ηλεκτρόνια και αφού τα ηλεκτρόνια και τα ποζιτρόνια έχουν την ίδια μάζα ηρεμίας, τα ποζιτρόνια δέχονται μεγάλες αποκλίσεις από την πορεία τους. Άρα δεν διανύουν μια ευθεία μέσα στον ιστό αλλά μια ελικοειδή τροχιά. Αφού τα ποζιτρόνια φτάσουν την θερμική τους ενέργεια τότε εξαϋλώνονται με τα ηλεκτρόνια μέσω της αντίδρασης:

Η εξαΰλωση μπορεί να γίνει απευθείας ή μέσω του σχηματισμού του positronium. απευθείας → δημιουργία 2 αντιδιαμετρικών φωτονίων(180˚) 511 keV το καθένα positronium → “light hydrogen atom” που σχηματίζεται από ένα ηλεκτρόνιο και ένα ποζιτρόνιο μέσω έλξης Coulomb ortho-positronium: παράλληλα spin e- - e+ → εξαΰλωση σε 3 φωτόνια para-positronium: αντιπαράλληλα spin e- – e+ → εξαΰλωση σε 2 (<100 ps) αντιδιαμετρικά φωτόνια Λόγω αρχή διατήρησης ορμής και αρχή διατήρησης ενέργειας τα φωτόνια που δημιουργούνται από την εξαΰλωση ηλεκτρονίου και ποζιτρονίου έχουν ενέργεια 511 keV το καθένα και γωνία 180˚ μεταξύ τους. Αν η συνολική ορμή του συστήματος ηλεκτρονίου-ποζιτρονίου δεν είναι ακριβώς μηδέν την στιγμή της εξαΰλωσης η γωνία των δύο φωτονίων θα είναι περίπου 180˚±0,3˚. Τρόποι αλληλεπίδρασης φωτονίων με την ύλη: α) φωτοηλεκτρικό φαινόμενο, β) σκέδαση Compton, γ) δίδυμη γένεση

ΑΝΙΧΝΕΥΤΕΣ ΚΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ Δακτύλιος ανιχνευτών ακτινοβολίας Τα 2 φωτόνια που προέρχονται από την εξαΰλωση ανιχνεύονται και έτσι υπολογίζεται το σημείο της εξαΰλωσης που βρίσκεται πάνω στην ευθεία που ενώνει τους δύο ανιχνευτές(line of response LOR). Έτσι καταγράφεται η δραστηριότητα του ραδιοφαρμάκου στους ιστούς.

Ανιχνευτές Οι ανιχνευτές για το PET αποτελούνται από 3 μέρη. Σπινθηριστές Φωτοπολλαπλασιαστές Διάφορα ηλεκτρονικά “block detector” “detector ring”

Στο PET χρησιμοποιούνται ανόργανοι κρυσταλλικοί σπινθηριστές. Σπινθηριστές Στο PET χρησιμοποιούνται ανόργανοι κρυσταλλικοί σπινθηριστές. Στους οποίους η διέγερση των ατόμων τους έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή φωτός (σπινθηρισμό). Τα φωτόνια που διασχίζουν τον κρύσταλλο παράγουν ελεύθερα ηλεκτρόνια και οπές, τα ηλεκτρόνια περιπλανιούνται μέχρι να παγιδευτούν από κάποιο ενεργό κέντρο. Αυτό διεγείρεται και στη συνέχεια αποδιεγείρεται με εκπομπή φωτός σε ένα ευρύ φάσμα στην ορατή περιοχή. Τα φωτόνια αλληλεπιδρούν με τον κρύσταλλο μέσω φωτοηλεκτρικού φαινομένου ή σκέδασης Compton. Ειδικοί φωτοοδηγοί μεταφέρουν το φως μέσω συγκεκριμένου δρόμου στους φωτοπολλαπλασιαστές.

Οι κρύσταλλοι που χρησιμοποιούνται έχουν τα εξής χαρακτηριστικά: μεγάλη πυκνότητα, άρα μικροί κρύσταλλοι → καλή χωρική διακριτική ικανότητα μεγάλη απορροφητική ικανότητα → μεγάλη ευαισθησία μικρή σταθερά χρόνου εκπομπής → καλή χρονική διακριτική ικανότητα μεγάλη παραγωγή φωτός Οι κυριότεροι κρύσταλλοι που έχουν χρήση στο PET είναι οι NaI, BGO, CsF, BaF2, GSO, LSO. «LSO, κατεργασμένο και ακατέργαστο λουτέτιο» «Φυσικές ιδιότητες σπινθηριστών που χρησιμοποιούνται στο PET»

Φωτοπολλαπλασιαστές (PMTs) Αποτελείται από μια φωτοκάθοδο με επίστρωση αλκαλίων, ηλεκτρόδια δευτερογενούς εκπομπής(δυνόδους) και μια άνοδο. Οι δύνοδοι βρίσκονται σε σειρά με συνεχώς υψηλότερα δυναμικά. Τα ηλεκτρόνια παράγονται μέσω φωτοηλεκτρικού φαινομένου. από 1 eˉ παίρνουμε 4 δευτερογενή eˉ, με 14 δυνόδους πετυχαίνουμε πολλαπλασιαστικό παράγοντα «Φωτοπολλαπλασιαστής»

Κύκλωμα σύμπτωσης Το κύκλωμα σύμπτωσης χρησιμοποιείται προκειμένου να ανιχνευτούν και να προσδιοριστούν τα φωτόνια εκείνα που προέρχονται από την εξαΰλωση ηλεκτρονίου και ποζιτρονίου. Αρχικά ένας παλμός από τον ανιχνευτή κατευθύνεται στο CFD, το οποίο μας δίνει έναν τετραγωνικό παλμό με καθορισμένο πλάτος και ύψος. Η προϋπόθεση είναι το ύψος του αναλογικού παλμού, που περιγράφει την ενέργεια του φωτονίου, να είναι επάνω από ένα προκαθορισμένο κατώτατο όριο. Στη συνέχεια το κύκλωμα προσθέτει τους δύο παλμούς από το ζευγάρι των ανιχνευτών. Αν το αποτέλεσμα είναι ένας μη μηδενικός παλμός τότε έχουμε σύμπτωση. Για να έχουμε σύμπτωση θα πρέπει τα δύο σήματα να έχουν μια χρονική διαφορά μικρότερη ενός δεδομένου χρόνου τ, οποίος ονομάζεται χρονικό παράθυρο σύμπτωσης. (τ ≈10ns)

Το εύρος του παραθύρου πρέπει να είναι αρκετά μεγάλο ώστε να καταγράφονται όλα τα γεγονότα εξαϋλωσης. Αφού τα φωτόνια λόγω διαφοράς του χρόνου πτήσεως μπορεί να έχουν μια χρονική διαφορά μεταξύ τους. Ακόμα υπάρχει και μια χρονική καθυστέρηση από την ανίχνευση των φωτονίων. Που εξαρτάται από τον χρόνο εκπομπής των σπινθηριστών αλλά και αν τα ηλεκτρονικά που χρησιμοποιούμε είναι αρκετά γρήγορα. Συγχρόνως όμως το χρονικό παράθυρο πρέπει να έχει ένα συγκεκριμένο πεπερασμένο εύρος ώστε να μην καταγράφονται γεγονότα που δεν προέρχονται από φαινόμενα εξαΰλωσης. Ισχύει: τ = τανιχ. + ρ/c μειώνοντας το τανιχ. μειώνεται ο αριθμός τυχαίων συμπτώσεων και είναι δυνατή η μέτρηση του χρόνου πτήσης των φωτονίων από το σημείο εξαΰλωσης μέχρι την ανίχνευσή τους με συστήματα TOF-PET.

ΓΕΓΟΝΟΤΑ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ Τα διαφορετικά γεγονότα που έχουμε στο PET έχουν να κάνουν με αν το σημείο εξαΰλωσης βρίσκεται πάνω στη LOR. Πραγματικές συμπτώσεις (true coincidences) Οι συμπτώσεις που οφείλονται σε πραγματικά γεγονότα εξαΰλωσης.

Τυχαίες συμπτώσεις (random coincidences) Όταν δύο φωτόνια από ξεχωριστές εξαϋλώσεις ανιχνευτούν την ίδια χρονική στιγμή ή έχουμε διέλευση κοσμικών ακτινών. Έτσι μέσω αυτού του τύπου μπορούν να μετρηθούν οι τυχαίες συμπτώσεις και να διορθωθούν. Άλλος ένας τρόπος για να τις υπολογίσουμε είναι το παρακάτω κύκλωμα με το μειονέκτημα ότι δεν είναι και τόσο ακριβής στατιστικά αυτή η μέθοδος.

Συμπτώσεις διασποράς (scattered coincidences) Οι συμπτώσεις στις οποίες τα φωτόνια που προέρχονται από την ίδια εξαΰλωση σκεδάστηκαν μέσα στον ιστό, με αποτέλεσμα να χάσουν ένα μέρος της ενέργειάς τους και να αλλάξουν πορεία. Επίσης υπάρχει περίπτωση το ένα από τα δύο φωτόνια να χάσει όλη την ενέργεια του έτσι ώστε να μην μπορεί να ανιχνευτεί. Τότε έχουμε φαινόμενο εξασθένησης (effect of attenuation) Η εξασθένηση είναι ανεξάρτητη της θέσης εξαΰλωσης και άρα της LOR. Άρα μπορούμε με την χρήση εξωτερικής πηγής να μετρήσουμε την εξασθένιση και να την διορθώσουμε.

Παράμετροι που επηρεάζουν την εικόνα στο PET Χωρική διακριτική ικανότητα Εξαρτάται από το μέγεθος των ανιχνευτών, την απόσταση εκπομπής-εξαΰλωσης των ποζιτρονίων, την γωνία των φωτονίων εξαΰλωσης και τους ανιχνευτές. Χρονική διακριτική ικανότητα Εξαρτάται από τον «νεκρό» χρόνο και είναι η δυνατότητα να καταγραφούν τα γεγονότα σε ποσοστά υψηλής αρίθμησης. Ευαισθησία του συστήματος Ορίζεται ως ο αριθμός των γεγονότων που ανιχνεύονται ανά sec και ανά συγκέντρωση δραστηριότητας μονάδων.

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ραδιοϊσότοπα Τα ραδιοφάρμακα αποτελούν ανόργανες ή οργανικές φαρμακευτικές ενώσεις ραδιονουκλιδίων (ιχνηθέτες). Συμμετέχουν σε βιολογικούς μηχανισμούς με κατάλληλο σχεδιασμό της δομής του ατόμου. ραδιοϊσότοπα Τα ραδιοϊσότοπα δεν είναι το ραδιοφάρμακο αλλά συμμετέχουν στην παρασκευή του. Αρχικά παρασκευάζονται τα ραδιοϊσότοπα που θα χρησιμοποιηθούν. Τα περισσότερα παρασκευάζονται από επιταχυντές σωματιδίων και συγκεκριμένα το κύκλοτρο. Τα ραδιοϊσότοπα που χρησιμοποιούνται στην τομογραφία PET πρέπει να: εκπέμπουν ποζιτρόνια (διάσπαση β+) να έχουν σχετικά μικρό χρόνο ημιζωής να ενσωματώνονται εύκολα σε ραδιοφάρμακο Για την παράγωγη των ισοτόπων στο PET, τα οποία πρέπει να είναι πλούσια σε πρωτόνια προτιμώνται αντιδράσεις βομβαρδισμού με δέσμη φορτισμένων σωματιδίων από επιταχυντή (κύκλοτρο).

Τα πιο σημαντικά ραδιοϊσότοπα για παραγωγή ραδιοφαρμάκων του PET παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα: Ραδιοφάρμακα Στη συνέχεια, στο ραδιοχημικό εργαστήριο γίνεται η επισήμανση της κατάλληλης χημικής ένωσης με το ραδιοϊσότοπο, με αποτέλεσμα την παραγωγή του ραδιοφαρμάκου. Εκεί επίσης ελέγχεται η χημική και βιολογική καθαρότητα του ραδιοφαρμάκου, μια πολύ σημαντική διαδικασία αφού αποτρέπει την περιττή τοξική ραδιομόλυνση του ασθενούς.

Τα ραδιοφάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται στο PET είναι τα: FDG. Είναι μόριο γλυκόζης επισημασμένο με ραδιενεργό φθόριο. ↓ απεικόνιση εγκεφάλου Νερό. Στη θέση του οξυγόνου-16 έχει τοποθετηθεί οξυγόνο-15. μελέτη ροής του αίματος, αλλά και εγκεφαλικών λειτουργιών Μονοξείδιο του άνθρακα. Στη θέση το άνθρακα-12 έχει τοποθετηθεί ↓ άνθρακας-11. μελέτη του όγκου του αίματος στον εγκέφαλο

ΕΦΑΡΜΟΦΕΣ ΤΟΥ PET ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ Ογκολογία Εντοπίζει όγκους και μπορεί να διαχωρίσει τους καλοήθεις από τους κακοήθεις. Μπορεί να εντοπίσει μεταστάσεις καρκίνου στο σώμα καθώς βοηθάει και στη εύρεση θεραπείας. Νευρολογία-Νευροχειρουργική Διάγνωση των ασθενειών Alzheimer και Parkinson. Επίσης εντοπίζει όγκους στον εγκέφαλο. Και βοηθάει στην χειρουργική και στην θεραπεία της επιληψίας. Καρδιολογία Μπορεί να διαγνώσει ασθένειες στην καρδιά. Ελέγχει την λειτουργικότητα της καρδιάς. Μπορεί να μετρήσει την αιματική ροή στις αρτηρίες της καρδιάς.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ PET ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Τα σύγχρονα συστήματα που υπάρχουν στα νοσοκομεία είναι τα PET-CT τα οποία κάνουν συγχρόνως την διαδικασία του PET και του CT (computed tomography). PET/CT

Με υπολογιστικές μεθόδους γίνεται υπέρθεση της εικόνας που «PET-CT της PHILIPS» Με υπολογιστικές μεθόδους γίνεται υπέρθεση της εικόνας που προέρχεται από την CT και από το PET και παίρνουμε μια συνολική εικόνα που μας δείχνει πολύ καλά και την ανατομία του ανθρώπινου οργανισμού αλλά και την λειτουργικότητα των ιστών. 1. CT 2. PET 3. PET/CT

Άλλο ένα σύστημα PET που υπάρχει και χρησιμοποιείται για ερευνητικούς σκοπούς είναι το micro-PET. Ένα σύστημα PET με πολύ μικρότερες διαστάσεις από το «κανονικό», στο οποίο εξετάζονται μικρά ζώα, με σκοπό την ιατρική έρευνα αλλά και τα διάφορα πειράματα που θα αναδείξουν καλύτερα υλικά και λειτουργίες για τα «κανονικά» συστήματα PET. «σύστημα micro-PET» Στην Ελλάδα μέχρι στιγμής λειτουργούν PET στο «ΥΓΕΙΑ» και στο ινστιτούτο βιοϊατρικής έρευνας της Ακαδημίας Αθηνών. Σύντομα θα λειτουργούν στον «Ευαγγελισμό» και στο «Ιατρικό κέντρο Αθηνών». Τα ραδιοφάρμακα παρασκευάζονται στο Λαύριο που υπάρχει κύκλοτρο.