Σύνδρομο Rett Σταυρούλα Ψώνη Ιατρός Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσ. Παίδων «Αγία Σοφία» Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών 1

Τι είναι το σ. Rett; Νευροαναπτυξιακή διαταραχή 1966, Andreas Rett Επηρεάζει κυρίως κορίτσια Ανακάλυψη του γονιδίου το 1999 methyl-CpG-binding-protein [MECP2] Φυσιολογική αρχική εξέλιξη, ίσως αρχικά υποτονία Επιβράδυνση της αύξησης της περιμέτρου κεφαλής (ΠΚ) από ηλικίας 2-4 μηνών Περίοδος στασιμότητας-παλινδρόμησης

Τι είναι το σ. Rett; Παλινδρόμηση: διαρκεί ημέρες-μήνες Απώλεια εκούσιων κινήσεων χεριών και ομιλίας Ανάπτυξη στερεότυπων κινήσεων χεριών και δυσπραξίας βάδισης Κρίσεις κρατήματος αναπνοής-άπνοιας κατά την εγρήγορση Σπασμοί Προβλήματα εντερικής κινητικότητας (δυσκοιλιότητα, ΓΟΠ) Σκολίωση Διαταραχές ΑΝΣ (κρύα κυανωτικά άκρα) Μειωμένη σωματική ανάπτυξη Επεισόδια κραυγών, διαταραχές ύπνου, πτωχή κοινωνική αλληλεπίδραση

Τι είναι το σ. Rett; Μετά το τέλος της περιόδου παλινδρόμησης δεν ακολουθεί περαιτέρω επιδείνωση Κάποια βελτίωση έως εφηβεία-ενήλικο ζωή Διάγνωση: Αυστηρά καθορισμένα κλινικά κριτήρια+γονιδιακή ανάλυση MECP2 Υποστηρικτική και παρηγορητική θεραπεία, πολύπλευρη προσέγγιση

Συχνότητα 1:10000-15000 γεννήσεις παγκοσμίως Επηρεάζει κυρίως κορίτσια Τα αγόρια θεωρείτο ότι δεν επιζούν, ωστόσο αναφέρονται κάποιες περιπτώσεις παρουσιάζουν διαφορετική κλινική εικόνα Μεγάλη πρόοδος μοριακής γενετικής Κλασσικό σ.Rett Άτυπο σ. Rett Συχνό αίτιο ψυχοκινητικής καθυστέρησης στα κορίτσια

Κληρονομικότητα MECP2, Χ χρωμόσωμα Επικρατής φυλοσύνδετος τρόπος κληρονομικότητας Ωστόσο, 99% των περιπτώσεων είναι σποραδικές 1% των περιπτώσεων είναι οικογενείς Πρόβλημα στη σπερματογένεση Πάσχουσα μητέρα με αδρανοποιημένο το μεταλλαγμένο χρωμόσωμα

Παθοφυσιολογία Πρωτεΐνη MECP2: έκφραση κυρίως στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο Ρυθμιστής της έκφρασης άλλων νευροαναπτυξιακών γονιδίων Μεγάλο πεδίο έρευνας για το ποιά είναι τα γονίδια-στόχοι Συναπτογένεση

Κλινική εικόνα ΣΤΑΔΙΟ Ι: Στασιμότητα ανάπτυξης πρώιμης έναρξης έναρξη κάποιας καθυστέρησης, επιβράδυνση του ρυθμού αύξησης της ΠΚ, απώλεια ενδιαφέροντος για το περιβάλλον, υποτονία ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: Ταχεία αναπτυξιακή παλινδρόμηση παρουσιάζονται οι κύριες εκδηλώσεις, διάρκεια μερικές εβδομάδες έως 1 χρόνο ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: Ψευδοστάσιμη περίοδος ΣΤΑΔΙΟ ΙV: Όψιμη κινητική επιδείνωση Παύση βάδισης, ατροφία μυών, φλεβική στάση κάτω άκρων, σκολίωση, υπολλειπόμενη σωματική ανάπτυξη, διάρκεια για δεκαετίες

Κλινική Διάγνωση Μείζονα Κριτήρια Φυσιολογικό παιδί στη γέννηση - Φυσιολογικό παιδί στη γέννηση - Φαινομενικά ομαλή πρώιμη εξέλιξη 6-8 μ. Επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης της ΠΚ 3 μ-4 ετ. Απώλεια των αποκτηθέντων εκούσιων κινήσεων 6 μ-2 ½ των χεριών Ψυχοκινητική παλινδρόμηση 9 μ-2 ½ ετ. Σταδιακή κοινωνική απόσυρση, ανικανότητα επικοινωνίας, απώλεια μαθημένων λέξεων και γνωστικό έλλειμμα Στερεότυπες κινήσεις χεριών 1-3 έτη κινήσεις πλυσίματος/στιψίματος τριψίματος/χτυπήματα/παλαμάκια Δυσλειτουργία βάδισης 1-4 έτη Προβληματική (δυσπραξική) κινητικότητα

Κλινική Διάγνωση Υποστηρικτικά κριτήρια Ανώμαλο αναπνευστικό πρότυπο (υπέρπνοια/ταχύπνοια/απνοϊκές κρίσεις) Τρίξιμο δοντιών Προβληματικό πρότυπο ύπνου ήδη από την πρώτη βρεφική ηλικία Ανώμαλος μυϊκός τόνος συνοδευόμενος από μυϊκή ατροφία και δυστονία Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές Εξελισσόμενη σκολίωση ή κύφωση Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης Υποτροφικά μικρά και κρύα πόδια ή/και χέρια

Άτυπες μορφές σ. Rett “Forme fruste” Παλινδρόμηση αργά στην παιδική ηλικία Συγγενής μορφή Οικογενής Διατήρηση λόγου (PSV, Preserved Speech Variants)

Μοριακή Γενετική Διάγνωση Έχουν καταγραφεί >245 μεταλλάξεις στο γονίδιο ΜΕCP2 Βάσεις δεδομένων: http://mecp2.chw.edu.au (RettBase) http://homepages.ed.ac.uk/skirmis Aνεύρεση της μετάλλαξης μπορεί να γίνει έως και σε ποσοστό 95% με νεότερες διαγνωστικές μεθόδους 8 μεταλλάξεις είναι οι συχνότερες

Μοριακή Γενετική Διάγνωση Βαρύτητα μεταλλάξεων: -Θέση μετάλλαξης -Είδος μετάλλαξης -Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος -Άγνωστες επιγενετικές επιδράσεις

Προγεννητικός έλεγχος Κατά 99% οι γονείς είναι φυσιολογικοί Δεν μπορεί όμως να αποκλεισθεί ο μητρικός ή πατρικός γαμετικός μωσαϊκισμός Γονιδιακή ανάλυση του νέου εμβρύου σε επόμενη κύηση (Αμνιοκέντηση 15η-18η εβδομάδα Λήψη τροφοβλάστης 10η-12η εβδομάδα)

Θεραπεία Αγωγή για αντιμετώπιση των σπασμών (καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη, λεβοκαρνιτίνη) Αντιπαλινδρομική αγωγή Δυσκοιλιότητα (υπακτικά;;) Εξασφάλιση επαρκούς σίτισης Διαταραχές ύπνου (Ζaleplon, zolpidem, μελατονίνη) Πιθανή χειρουργική αποκατάσταση σκολίωσης ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΕ: 1) Παράταση του QT διαστήματος στο ΗΚΓ 2) Χολολιθίαση 3) Οστεοπόρωση-Σκολίωση 4) Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

Θεραπεία Φυσιοθεραπεία, ειδικοί νάρθηκες άνω-κάτω άκρων Εργοθεραπεία Λογοθεραπεία Ψυχολογική υποστήριξη οικογένειας Υδροθεραπεία-μασάζ-μουσικοθεραπεία

Νεότερα δεδομένα Το γονίδιο MECP2 εμπλέκεται σε πολλές νευρολογικές διαταραχές (σ. Angelman, μη ειδική νοητική υστέρηση) Σπάνιες περιπτώσεις αγοριών: Σωματικός μωσαϊκισμός Υπεράριθμο χρωμόσωμα Χ Διπλασιασμός ΜECP2 Νεογνική εγκεφαλοπάθεια Ανακάλυψη νέου γονιδίου που προκαλεί παραλλαγή σ. Rett με προεξάρχοντες τους σπασμούς από τη γέννηση (CDKL5/STK9, 2002)

Χρήσιμες πηγές International Rett Syndrome Association www.rettsyndrome.org/ National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) http://www.nichd.nih.gov Rettbase interrett.ichr.uwa.edu.au/ Rett Syndrome Research Foundation www.rsrf.org/

Ευχαριστώ πολύ!!!