Λιάμης Γεώργιος Λέκτορας Παθολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ισοζύγιο και κατανομή του ύδατος και του νατρίου του οργανισμού. Επιθηλιακή μεταφορά του ύδατος και των ηλεκτρολυτών. Φυσιολογική σημασία της πίεσης του διάμεσου χώρου και της ιστικής πίεσης. Ωσμωρύθμιση Λιάμης Γεώργιος Λέκτορας Παθολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Εισαγωγή Η ανθρώπινη ζωή εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από το νερό Η στέρηση πρόσληψης νερού για λίγες μόνο ημέρες είναι ασύμβατη με τη ζωή Η στέρηση τροφής μπορεί να γίνει ανεκτή για τουλάχιστον ένα μήνα Στα βρέφη το 80% του σωματικού βάρους (ΣΒ) αποτελείται από νερό Στους ενήλικες το νερό αποτελεί το 60% του ΣΒ στους άνδρες και το 50% του ΣΒ στις γυναίκες

KATANOMH TOY ΟΛΙΚΟΥ H2O ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Ενδοκυττάριο (2/3) Εξωκυττάριο (1/3) Ενδαγγειακό ή πλάσμα (1/5) Διάμεσο ή μεσοκυττάριο (4/5)

Η ρύθμιση του ισοζυγίου του νερού Εσωτερικές μετακινήσεις νερού μεταξύ των διαφόρων χώρων του οργανισμού (ενδοκυττάριου-εξωκυττάριου και πλάσματος-διάμεσου υγρού) Μεταβολές του προσλαμβανόμενου και αποβαλλόμενου νερού (εξωτερικό ισοζύγιο του ύδατος)

Η κινητήρια δύναμη για τη μετακίνηση νερού μεταξύ ενδοκυττάριου-εξωκυττάριου χώρου είναι η δραστική ωσμωτικότητα του πλάσματος και γενικότερα του εξωκυτάριου υγρού

Ώσμωση – Ωσμωτική Πίεση (Posm) Ώσμωση καλείται η μετακίνηση Η2Ο διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, λόγω διαφοράς στη συγκέντρωση διαλυτών ουσιών που δεν μπορεί να περάσουν την κυτταρική μεμβράνη Η πίεση η οποία αντιτίθεται στην ωσμωτική διακίνηση του ύδατος από το ένα διαμέρισμα στο άλλο ονομάζεται Ωσμωτική Πίεση

Οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες της Posm είναι το Na+ και τα ανιόντα που το συνοδεύουν (κατά κύριο λόγο το Cl- και τα HCO3-), η γλυκόζη και η ουρία

+ + Posm=2 X Na+ Posm= 275-290 mosmol/kg γλυκόζη (mg/dl) ουρία (mg/dl) 18 6 (mosmol/kg) (mmol/L) Posm= 275-290 mosmol/kg

Τονικότητα (δραστική ωσμωτικότητα) Η τονικότητα καθορίζει τη μετακίνηση του Η2Ο διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών Η τονικότητα του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση των ωσμωτικά δραστικών ουσιών (π.χ. Νa+, γλυκόζης, μαννιτόλης κλπ) Διαλυτές ουσίες (π.χ. ουρία, αλκοόλη) που διέρχονται ελεύθερα από τις κυτταρικές μεμβράνες δεν ασκούν σημαντικό ρόλο στη διακίνηση του Η2Ο

Τονικότητα + Τονικότητα = 2 X Na+(mmol/L) 18 (mosmol/kg) γλυκόζη (mg/dl) Τονικότητα = 2 X Na+(mmol/L) + 18 Τονικότητα= 270-285 mosmol/kg

Posm ≈ 2 X Na+ Το Να+ του ορού ουσιαστικά καθορίζει την τονικότητα των υγρών του οργανισμού, δηλαδή καθορίζει τη διακίνηση του H2O διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών και επομένως τον ενδοκυττάριο όγκο

Μετακίνηση νερού μεταξύ πλάσματος-διάμεσου υγρού Μετακίνηση νερού μεταξύ πλάσματος-διάμεσου υγρού

Δυνάμεις Starling Η υδροστατική πίεση του πλάσματος ωθεί τον ορό προς το διάμεσο χώρο Η υδροστατική πίεση του μεσοκυττάριου χώρου τείνει να μετακινεί υγρό προς το πλάσμα μέσα από την τριχοειδική μεμβράνη όταν είναι θετική και προς την αντίθετη κατεύθυνση όταν είναι αρνητική Η κολλοειδωσμωτική πίεση του πλάσματος συγκρατεί το ύδωρ μέσα στα αγγεία Η κολλοειδωσμωτική πίεση του διάμεσου χώρου τείνει να προκαλεί ωσμωτική μετακίνηση νερού προς το μεσοκυττάριο διαμέρισμα

Mετακίνηση νερού μεταξύ πλάσματος-διάμεσου υγρού (Pc + Pi ) – (Pi + Pp ) Pc = Η υδροστατική πίεση των τριχοειδών Pi = Η κολλοειδωσμωτική πίεση του διάμεσου χώρου Pi = Η υδροστατική πίεση του μεσοκυττάριου χώρου Pp = Η κολλοειδωσμωτική πίεση του πλάσματος fluid in fluid out

H υδροστατική και η κολλοειδωσμωτική πίεση του διάμεσου χώρου διαδραματίζουν λιγότερο σημαντικό ρόλο σε σύγκριση με τις αντίστοιχες πιέσεις του πλάσματος στη ρύθμιση της μετακίνησης υγρών μεταξύ πλάσματος και διάμεσου χώρου Μικρή αύξηση της υδροστατικής πίεσης ή μικρή μείωση της κολλοειδωσμωτικής πίεσης του πλάσματος δεν οδηγεί σε μετακίνηση υγρού στο διάμεσο χώρο και στη δημιουργία οιδήματος

Παράγοντες ασφάλειας έναντι του οιδήματος Η αύξηση της ροής της λέμφου που συμβάλλει στην απομάκρυνση της περίσσειας του διηθήματος Η αύξηση της υδροστατικής πίεσης του διάμεσου χώρου που προκαλεί η μετακίνηση υγρού προς το διαμέρισμα αυτό Η μείωση της κολλοειδωσμωτικής πίεσης του διάμεσου χώρου διαμέσου αραίωσης αλλά και εξαιτίας της απομάκρυνσης πρωτεϊνών του διάμεσου χώρου με τα λεμφαγγεία

Εξωτερικό ισοζύγιο ύδατος Απώλειες Πρόσληψη 1000 ml περίπου απαιτούνται για τη θερμορρύθμιση διαμέσου της άδηλης αναπνοής 500-700 ml για την απέκκριση δια των νεφρών των άχρηστων προϊόντων του μεταβολισμού υπό συνθήκες έντονης αντιδιούρησης 100-200 ml αποβάλλονται με τα κόπρανα. αυτούσιο νερό ή με τα διάφορα ποτά και αναψυκτικά από το νερό των τροφών (το κρέας περιέχει 70% νερό, ενώ τα φρούτα και τα λαχανικά 95-100%) από το ενδογενές ύδωρ που προέρχεται από τον οξειδωτικό μεταβολισμό των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών (300-400 ml/24ωρο)

Οι υποχρεωτικές απώλειες δια των ούρων (1) Σχετίζονται άμεσα με: Το ωσμωτικό φορτίο που πρέπει να αποβληθεί (κυρίως μόρια ουρίας και άλατα Na+ και K+) Μέγιστη συμπυκνωτική ικανότητα των ούρων

Οι υποχρεωτικές νεφρικές απώλειες (2) Ελάχιστη ποσότητα ούρων = ημερήσιο φορτίο ωσμωλίων: μέγιστη συμπύκνωση ούρων Για παράδειγμα αν ένα άτομο οφείλει να αποβάλλει 600 mOsm/24ωρο και η μέγιστη ωσμωτική πίεση των ούρων είναι 1200 mOsm/L τότε απαιτούνται τουλάχιστον 500ml/24ωρο

Στην καθημερινή ζωή προσλαμβάνεται κατά κανόνα μεγαλύτερο ποσό νερού από το υποχρεωτικά απαιτούμενο για την κάλυψη των αναγκών

Η ρύθμιση του ισοζυγίου του ύδατος Δίψα: ρυθμίζεται το προσλαμβανόμενο νερό Αντιδιουρητική ορμόνη (ADH): ρυθμίζεται το αποβαλλόμενο ύδωρ

Οι νεφροί μπορεί να αυξομειώσουν την ποσότητα των ούρων από 0,5 έως 20 L/24ωρο, μια λειτουργία που επιτυγχάνεται με το μηχανισμό πύκνωσης και αραίωσης των ούρων

Ισοζύγιο Νατρίου (1) Το ολικό νάτριο του οργανισμού ανέρχεται σε 5500 mEq (40-50 mEq/KgΣΒ) Κατανομή: 50% στον εξωκυττάριο χώρο, 10% στον ενδοκυττάριο και 40% στα οστά Το 70% του ολικού νατρίου του οργανισμού είναι ανταλλάξιμο δηλ. συμβάλλει στη διατήρηση της ωσμωτικής πίεσης και του όγκου του εξωκυττάριου υγρού

Ισοζύγιο Νατρίου (2) Η φυσιολογική του συγκέντρωση Να+ στον ορό (137-142 mEq/L) δεν αντανακλά την απόλυτη ποσότητά του στον οργανισμό Στη διατήρηση των επιπέδων Να+ ασκεί μεγαλύτερη επίδραση το ισοζύγιο του νερού, παρά η συνολική ποσότητα Να+ Οι διαταραχές του νατρίου του ορού αποτελούν ουσιαστικά διαταραχές της ομοιοστασίας του νερού

Να+e + K+e Νa+ ορού= Ολικό H2O Na+e + K+e: ολικό ανταλλάξιμο Να+ και Κ+

Υπονατριαιμία Υπερνατριαιμία Oίδημα κυττάρων  Posm  Posm Είσοδος Η2Ο στα κύτταρα Oίδημα κυττάρων Κυτταρική αφυδάτωση

Ισοζύγιο Νατρίου (3) Στους ενήλικες μέσης διηθούνται από τα σπειράματα 20000-24000 mEq νατρίου το 24ωρο Η αποβολή διαμέσου των ούρων περιορίζεται τελικά στο 0,5-1%, δηλ. όσο περίπου προσλαμβάνεται με τις τροφές Το υπόλοιπο επαναρροφάται, ενεργητικά ή παθητικά: 60-70% επαναρροφάται στα εγγύς σωληνάρια, το 25-30% στην αγκύλη του Henle και το υπόλοιπο 4-9% στον άπω νεφρώνα

Η νεφρική απέκκριση νατρίου ρυθμίζεται από ένα σύστημα, στο οποίο κεντρική θέση έχουν οι μεταβολές του εξωκυττάριου όγκου

H πρόσληψη νατρίου αυξάνει τον εξωκυττάριο όγκο διότι προάγει την κατακράτηση ύδατος (διαμέσου της δίψας και της υπερέκκρισης ΑDΗ) H στέρηση νατρίου τον ελαττώνει τον εξωκυττάριο όγκο Αύξηση ή η ελάττωση της νεφρικής απέκκρισης νατρίου σε έκπτυξη ή συστολή όγκου αντίστοιχα με αποτέλεσμα την αποκατάσταση του εξωκυττάριου όγκου

Ωσμωρύθμιση Ογκορύθμιση Αποσκοπεί στη διατήρηση μέσα στα φυσιολογικά επίπεδα της Posm, η οποία εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση του Na+ Ογκορύθμιση Αποσκοπεί στην εξασφάλιση της φυσιολογικής αιμάτωσης των ιστών

Ωσμωρύθμιση Ωσμωϋποδοχείς Ρυθμίζεται από τη δίψα και την ADH Καθορίζεται από την απέκκριση H2O, καθώς και από τη διαμέσου της δίψας πρόσληψη H2O

+ Ωσμωρύθμιση Πρόσληψη H2O Αυξημένες άδηλες απώλειες  Posm  Posm  ADH Απέκκριση H2O ΝΟΡΜΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ Αυξημένες άδηλες απώλειες  Posm δίψα πρόσληψη H2O  ADH κατακράτηση H2O + ΝΟΡΜΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ

Ογκορύθμιση Ογκοϋποδοχείς Κινητοποίηση νευρορμονικών μηχανισμών: (στον καρωτιδικό κόλπο, στο προσαγωγό αρτηριόλιο) Κινητοποίηση νευρορμονικών μηχανισμών: Σύστημα ρενίνης –αγγειοτενσίνης ΣΝΣ Νατριουρητικά πεπτίδια Καθορίζεται από την απέκκριση Να+ στα ούρα

Συστολή του εξωκυττάριου όγκου Διεγείρεται το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (αυξημένη άπω επαναρρόφηση Na+ καταστέλλεται η έκκριση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου Όταν η υπογκαιμία είναι σημαντική, διαμέσου της αγγειοτενσίνης και της νοραδρεναλίνης επιτελείται μείωση του GFR και αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου στα εγγύς σωληνάρια και στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle με αποτέλεσμα την περαιτέρω κατακράτηση νατρίου

Έκπτυξη του εξωκυττάριου όγκου Αυξάνεται η έκκριση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου και μειώνεται η απελευθέρωση αλδοστερόνης οδηγώντας σε έκκριση της περίσσειας νατρίου Σημαντική νατριούρηση προκαλεί η αύξηση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης (pressure natriuresis phenomenon)

Ο ρόλος της ADH Η έκκριση της ADH λαμβάνει χώρα ως απάντηση στην αύξηση της τονικότητας (Posm) του πλάσματος ή στη μείωση του όγκου του πλάσματος Η υπογκαιμία είναι λιγότερο ισχυρό ερέθισμα για την έκκριση της ADH (σε σύγκριση με την αύξηση της Posm) Ενώ μια αύξηση της Posm κατά 1% αυξάνει την απελευθέρωση της ADH, μικρές μειώσεις του όγκου, ενώ είναι ικανές να αυξήσουν την έκκριση της νοραδρεναλίνης και της ρενίνης, έχουν μικρή επίδραση στην έκκριση της ADH

ADH και υπογκαιμία Για να αυξηθεί η έκκριση της ADH από την υπογκαιμία πρέπει να έχει επέλθει σημαντική ελάττωση του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου αίματος (κατά 10% και πλέον), ώστε να προκληθεί μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Από τη στιγμή που θα εμφανισθεί υπόταση, απελευθερώνονται μεγάλες ποσότητες ADH ( ακόμη κι αν η δραστική Posm είναι χαμηλή) Τα επίπεδα της ορμόνης στην κυκλοφορία υπερβαίνουν σημαντικά τα αντίστοιχα που προκαλούνται από την υπερωσμωτικότητα

Ογκορύθμιση VS Ωσμωρύθμιση Όταν συνυπάρχουν μεταβολές όγκου και τονικότητας, ο οργανισμός επιλέγει τη διατήρηση του εξωκυττάριου όγκου ΥΠΟΟΓΚΑΙΜΙΑ & ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ( Posm)  ADH  ADH  ADH Βελτίωση του ισοζύγιου του όγκου Επιδείνωση της υπονατριαιμίας

Ωσμωτικότητα vs Όγκος Πλάσματος Σε περίπτωση υποτονικότητας και υπο-ογκαιμίας ταυτόχρονα, η τονικότητα του πλάσματος “θυσιάζεται” υπέρ της διατήρησης του όγκου με συνέχιση της έκκρισης της ADH

Επιθηλιακή μεταφορά του ύδατος και των ηλεκτρολυτών

Κυτταρική μεμβράνη Phospholipid bilayer Hydrophobic regions of protein Figure 7.3 The fluid mosaic model for membranes Hydrophobic regions of protein Hydrophilic regions of protein

Υδρόφοβα μόρια διέρχονται ευχερώς, τα υδρόφιλα όχι The Plasma Membrane Κυτταρική μεμβράνη 4/3/2017 Υδρόφοβα μόρια διέρχονται ευχερώς, τα υδρόφιλα όχι G. Podgorski, Biol. 1010

Ημιδιαπερατή μεμβράνη The Plasma Membrane Ημιδιαπερατή μεμβράνη 4/3/2017 Μικρά μόρια και μεγαλύτερα υδρόφοβα διέρχονται εύκολα π.χ O2, CO2, H2O G. Podgorski, Biol. 1010

Παθητική μεταφορά Απλή διάχυση Δεν απαιτείται ενέργεια The Plasma Membrane 4/3/2017 Παθητική μεταφορά Απλή διάχυση Δεν απαιτείται ενέργεια Διακίνηση από υψηλή προς χαμηλή συγκέντρωση παραδείγματα: διάχυση Ο2 & Η2Ο εντός κυττάρων και έξοδος του CO2 G. Podgorski, Biol. 1010

Διάχυση διαμέσου μιας μεμβράνης The Plasma Membrane 4/3/2017 Διάχυση διαμέσου μιας μεμβράνης Cell membrane Solute moves DOWN concentration gradient (HIGH to LOW) G. Podgorski, Biol. 1010

Διάχυση του H2O διαμέσου μιας μεμβράνης The Plasma Membrane 4/3/2017 Διάχυση του H2O διαμέσου μιας μεμβράνης Low solute concentration High solute concentration G. Podgorski, Biol. 1010

Phospholipid bilayer Hydrophobic regions of protein Hydrophilic Η ελεύθερη διάχυση των ιόντων περιορίζεται από τη λιπιδιακή διπλοστοιβάδα των κυτταρικών μεμβρανών Phospholipid bilayer Figure 7.3 The fluid mosaic model for membranes Hydrophobic regions of protein Hydrophilic regions of protein 48

Επιθηλιακή μεταφορά των ηλεκτρολυτών Η διακυτταρική μεταφορά ιόντων διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων γίνεται με τη βοήθεια αντλιών, καναλιών (διαύλων), μεταφορέων, ανταλλαγέων και αντιμεταφορέων

Διευκολυνόμενη διάχυση The Plasma Membrane 4/3/2017 Παθητική μεταφορά Διευκολυνόμενη διάχυση Δεν απαιτείται ενέργεια Διακίνηση από υψηλή προς χαμηλή συγκέντρωση G. Podgorski, Biol. 1010

Ενεργητική μεταφορά Απαιτείται ενέργεια ή ATP The Plasma Membrane 4/3/2017 Ενεργητική μεταφορά Απαιτείται ενέργεια ή ATP Διακίνηση από χαμηλή προς υψηλή συγκέντρωση G. Podgorski, Biol. 1010

Επαναρρόφηση νατρίου και νερού

Νεφρικός χειρισμός Na+ και ύδατος Sodium: Aldosterone-sensitive Sodium: 25 mol/d Water: 150 L/d Water: ADH-sensitive Active sodium Passive water Sodium only (no water) Makes dilute urine Sodium: 100-200 mmol/d Water: 1-2 L/d

Παρακυτταρικά (μεταξύ των κυττάρων) Διακυτταρικά (διαμέσου των κυττάρων) Επαναρρόφηση Cells that reabsorb or secrete molecules are epithelial cells. They are unique in being polarized i.e. have two distinct membrane regions. The membrane on the basement membrane near the blood side of the layer has the Na-K-ATPase pump, while the membrane facing the lumen of the transporting cell layer, does not have this pump. The luminal membrane has other unique proteins that will determine in which direction ions move. Because of the expression of different transport proteins on the two different membrane surfaces, directional transport of ions, molecules and water can occur. We will see many examples of renal cells that reabsorb i.e. move molecules from the lumen into the blood. Several will be studied in detail. You will see in 2nd term that the small intestines have cells that secrete (moves molecules from the blood into the lumen) NaCl and water! The cell can do this even though the Na-K-ATPase pump is on the basolateral membrane just as in the reabsorbing cells. The difference is the pathway by which Na gets into the cell i.e. across which of the two membranes and what other transport proteins are embedded in each membrane. Έκκριση Περιοχή αίματος

Eπαναρρόφηση του Νa+ (1)

Eπαναρρόφηση του Νa+ (2) Το Νa+ μεταφέρεται ενεργητικά (με τη δράση της Na+-K+-ATPάσης) δια της πλάγιας-βασικής μεμβράνης των σωληναριακών κυττάρων προς τον περισωληναριακό χώρο Πτώση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του Νa+ & δημιουργία έντονα αρνητικής τιμής δυναμικού (-70 mV) Μετακίνηση του Νa+ από τον αυλό του σωληναρίου μέσα στο κύτταρο με διάχυση

Eπαναρρόφηση του Νa+ (3) Η είσοδος του Νa+ στα σωληναριακά κύτταρα επιτελείται με ποικίλους μηχανισμούς στα διάφορα τμήματα του νεφρώνα π.χ. διαμέσου του Na+-H+ ανταλλαγέα και του συμμεταφορέα Na+-γλυκόζης στα εγγύς σωληνάρια και του μεταφορέα Na+-K+-2Cl- στην αγκύλη του Henle

Επαναρρόφηση νερού Ωσμωτική μετακίνηση του νερού προς την ίδια κατεύθυνση που μεταφέρονται ωσμωτικά δραστικές ουσίες Στις τελευταίες περιοχές του νεφρώνα η επαναρρόφηση του νερού είναι ανεξάρτητη από τη μεταφορά ηλεκτρολυτών (ελέγχεται από την ADH)