H ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Βασίλης Μπαρμπούνης Ογκολογική μονάδα, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο» 21-05-2012 Τζάνειο ΓΝΠ

Καρκινικοί δείκτες-ορισμός Οι καρκινικοί δείκτες είναι μόρια που βρίσκονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε ιστούς και βιολογικά υγρά ασθενών με νεοπλασματική νόσο.

Iδιότητες του ιδανικού καρκινικού δείκτη Να παράγεται ειδικά από νεοπλασματικό ιστό Να βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε όλους τους ασθενείς με τον συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος Να αντιστοιχεί σε κακοήθεια συγκεκριμένου οργάνου Να μετράται εύκολα σε βιολογικά υγρά σε πρώιμα στάδια καρκίνου ή σε προκαρκινικές καταστάσεις Η συγκέντρωσή του να είναι ανάλογη του φορτίου ή να σχετίζεται με τη συμπεριφορά της νόσου Να έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής Να αυξομειώνεται ανάλογα με την πορεία της νόσου Να διατίθεται μια απλή και φθηνή μέθοδος μέτρησης, με επαναληψιμότητα

Μειονεκτήματα δεικτών Έλλειψη ειδικότητας (ποσοστό των αληθώς αρνητικών αποτελεσμάτων) Έλλειψη ευαισθησίας στην πρώιμη νόσο (ποσοστό των αληθώς θετικών αποτελεσμάτων) Αύξηση των δεικτών σε ένα ποσοστό ασθενών με συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος Έλλειψη απόλυτης ειδικότητας για συγκεκριμένο όργανο

Καρκινικοί δείκτες και η χρησιμότητα τους Maζικός πληθυσμιακός έλεγχος Διάγνωση Πρόγνωση Ανταπόκριση στη θεραπεία Παρακολούθηση

Δείκτης Βιοχημικές ιδιότητες Κλινική εφαρμογή AFP Γλυκοπρωτείνη, 70 KD ηπατοκυτταρικο καρκινώμα όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων, Ca 125 Βλεννίνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, 200KD καρκίνος ωοθηκών, Ca 15.3 Βλεννίνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, >250 KD Παρακολούθηση καρκίνου του μαστού Ca 72.4 Γλυκοπρωτείνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, 48KD Παρακολούθηση γαστρικού καρκίνου Ca 19.9 Γλυκολιπίδιο που φέρει αντιγόνο Lewis, 1000 KD Παρακολούθηση καρκίνου παγκρέατος CEA Γλυκοπρωτείνη, 180 KD όγκοι γαστρεντερικού και άλλα αδενοκαρκινωμάτα CYFRA 21.1 Τμήμα κυτοκερατίνης 19, 30 KD καρκίνου κύστεως πνεύμονας HCG Γλυκοπρωτείνη αποτελούμενη από 2 υπομονάδες, 36KD Διάγνωση και παρακολούθηση NSGCT, χοριοκαρκινωμάτων, σεμινωμάτων, πρόγνωση όγκων εκ γεννητικών κυττάρων NSE Διμερές της ενολάσης, 87KD SCLC, νευροβλαστώματος, νευροενδοκρινεις ογκοι PLAP Ισοένζυμο της αλκαλικής φωσφατάσης , 86KD Παρακολούθηση σεμινωμάτων PSA Γλυκοπρωτείνη, 36KD Διάγνωση, παρακολούθηση καρκίνου του προστάτη SCC Γλυκοπρωτείνη, 48 KD Παρακολούθηση πλακωδών καρκινωμάτων TPA Τμήματα κυτοκερατινών 8,18,19, 22KD Παρακολούθηση καρκίνου κύστεος και πνεύμονα TPS Τμήμα κυτοκερατίνης 18, 22KD Παρακολούθηση μεταστατικού καρκίνου μαστού

Kαρκίνος του όρχεος Σεμiνωματώδεις (36%): LDH, β-HCG AFP : t1/2: 4-5 μέρες (λεκιθικού ασκού, εμβρυικό, τεράτωμα) HCG:δύο υπομονάδες, α και β, t1/2: 24-30 ώρες (χοριοκαρκίνωμα, σεμίνωμα) PLAP: t1/2: 0.6-2.8 μέρες (σεμίνωμα, εμβρυικό, λεκιθικού ασκού, χοριοκαρκίνωμα) LDH : Σεμiνωματώδεις (36%): LDH, β-HCG Μη σεμινωματώδεις όγκους (64%): Χοριοκαρκίνωμα: β-HCG Όγκος λεκιθικού ασκού: AFP Εμβρυικό καρκίνωμα: AFP, β-HCG

AFP και β HCG Ομόλογη πρωτεΐνη της αλβουμίνης (μεταφορική πρωτεΐνη στο έμβρυο) Αρχικά παράγεται από το λεκιθικό ασκό και κατόπιν από το ήπαρ ↑επίπεδα σε: ΗΚΚ, άλλοι όγκοι ΓΕΣ (10-30%), καλοήθεις παθήσεις του ήπατος, κλπ Γλυκοπρωτεΐνη που ανήκει στην ίδια κατηγορία με τις FSH, LH και TSH Έχουν κοινή α-υπομονάδα και διαφορετική β-υπομονάδα Τα σεμινώματα μπορεί να εκκρίνουν μόνο τη β-υπομονάδα → καλύτερα να μετριέται η HCG + β HCG Η HCG (αντίθετα με τη β HCG) επηρεάζεται από ηλικία, φύλο, βλάβες των γονάδων Β HCG (αντίθετα με την HCG) μπορεί να εκκρίνουν άλλοι όγκοι

Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του όρχεος Δεν συστήνεται η μέτρησή τους για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Συστήνεται η μέτρηση των δεικτών σε κλινική υποψία Ο προεγχειρητικός προσδιορισμός τους βοηθά στην επιβεβαίωση της διάγνωσης γοναδικών ή εξωγοναδικών όγκων Οι δείκτες έχουν ενσωματωθεί στη σταδιοποίηση της νόσου και την ταξινόμηση σε προγνωστικές ομάδες Ο ρυθμός πτώσης των δεικτών κατά την θεραπεία αντιπροσωπεύει την ανταπόκριση στη θεραπεία

β-ΗCG και τροφοβλαστική νόσος Ιδιαίτερα χρήσιμος δείκτης για τη διάγνωση της τροφοβλαστικής νόσου Αυξάνει σε όλες τις ασθενείς με τροφοβλαστική νόσο Αποτελεί ιδιαίτερα ευαίσθητο δείκτη μικρού φορτίου νόσου Ο συνδυασμός των μετρήσεων β-ΗCG και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έχουν συμβάλλει στη μείωση της θνησιμότητας τις τελευταίες δεκαετίες Ισως ο καλύτερος δεικτης

CEA και νεοπλασματικά νοσήματα CEA (carcinoembryonic antigen) Γλυκοπρωτείνη Nεόπλασμα Συχνότητα Πνεύμονα 52-77% Παγκρέατος 61-68% Στομάχου 40-60% Ήπατος 40-60% Χοληφόρων 80% Θυρεοειδούς 50-70% Μαστού 30-50% Γυναικολογικός 47-50% Ενδομητρίου 27% Τραχήλου μήτρας 47-50% Ωοθηκών 27%

CEA και καλοήθεις παθήσεις Καλοήθεις καταστάσεις Κίρρωση Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα Ιογενής ηπατίτιδα Αποφρακτικός ίκτερος Εκκολπωματίτιδα Φλεγμονώδεις παθήσεις εντέρου Πεπτικό έλκος Πολύποδες Παγκρεατίτιδα Χρόνιες πνευμονοπάθειες Νεφρική ανεπάρκεια

CEA και κολο-ορθικός καρκίνος Ιδιαίτερα αυξημένη τιμή (>5πλάσια) σε συνδυασμό με συγκεκριμένη συμπτωματολογία συνηγορεί υπέρ νόσου Δεν συστήνεται η μέτρησή του για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Η μέτρησή του δεν χρησιμεύει στη διάγνωση ή αποκλεισμό ύπαρξης νόσου Μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών σταδίου ΙΙ – ΙΙΙ (ευαισθησία 80% - ειδικότητα 70%) Χρήσιμος δείκτης -ανίχνευση υποτροπής πριν την κλινική διάγνωση– μεγαλύτερη ευαισθησία για ηπατική ή οπισθοπεριτοναική νόσο

Ca 19-9 και καρκίνος του παγκρέατος Ευαισθησία 81%, ειδικότητα 90% Υψηλά επίπεδα του δείκτη βρίσκονται και σε άλλα νεοπλάσματα του γαστρεντερικού, καθώς και σε καλοήθεις καταστάσεις, π.χ. χρόνια και οξεία παγκρεατίτιδα, κίρρωση, χολαγγειίτιδα και ηπατοκυτταρικό ίκτερο Έχει περιορισμένη αξία στη διάγνωση της πρώιμης νόσου (55% των ασθενών με όγκο <3 cm έχουν αυξημένο δείκτη) Δεν έχει αποδειχθεί ακόμα η χρησιμότητά του στην παρακολούθηση της νόσου

Ca 19-9 και καρκίνος παχέος εντέρου Η κλινική του σημασία παραμένει να αποδειχθεί

Καρκινικοί δείκτες και καρκίνος του στομάχου CEA, Ca 19-9, Ca 72-4 (γλυκοπρωτείνη) Το Ca 72-4 έχει την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα Δεν συνιστώνται για τον μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο, τη διάγνωση πρώιμου καρκίνου και την παρακολούθηση της νόσου

Καρκινικοί δείκτες και καρκίνος του οισοφάγου Πλακώδες Ca SCC (squamous cell carcinoma antigen):γλυκοπρωτείνη) Το SCC aυξάνει στον πλακώδη καρκίνο του πνεύμονα, κεφαλής-τραχήλου, τραχήλου μήτρας και κόλπου Αυξάνει επίσης σε καλοήθειες, όπως η ψωρίαση, το έκζεμα και η σαρκοείδωση κυτοκερατίνες(CYFRA 21-1, TPA, TPS) Aδενοκαρκίνωμα Ca19-9 Δεν χρησιμεύουν στη διάγνωση ή αντιμετώπιση της νόσου

AFP και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα AFP (alpha-fetoprotein): γλυκοπρωτείνη Ευαισθησία= 40-65%, Ειδικότητα= 76-96% Ευαισθησία= 52% (>3cm), 25% (<3cm) Συστήνεται μαζικός πληθυσμιακός έλεγχος σε ενδημικές περιοχές (πρώιμη διάγνωση - > μείωση του μεγέθους του όγκου και αύξηση στην επιβίωση) Έλεγχος σε άτομα θετικά για ΗΒsAg και με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα ή κίρρωση κάθε 3 μήνες Έλεγχος σε χρόνια ηπατίτιδα C Μέτρηση των L3, P4 και P5 κλασμάτων για διαφοροδιάγνωση Τιμή >400 ng/ml : παθογνωμονική για ηπατοκυτταρικό Ca

Καρκίνος του μαστού Ca 15-3, CEA, MCA, BR27-29, BRMA, CA549 Ca 15-3 (MUC-1): βλεννίνη Στην οικογένεια ΜUC1 ανήκουν οι δείκτες MCA, BR27-29, BRMA και CA549 με παρόμοια ευαισθησία και ειδικότητα με το Ca 15-3 Έχουν χαμηλή ευαισθησία 15-35% για πρώιμη διάγνωση

Καρκίνος του μαστού Χρήσιμοι στην πρώιμη διάγνωση υποτροπής σε 40- 60% των ασθενών - 5,2 μήνες πριν την κλινική ή ακτινολογική διάγνωση Η ευαισθησία τους σχετίζεται με τη θέση της υποτροπής Χρήσιμοι στην πρώιμη διάγνωση απομακρυσμένων μεταστάσεων σε 60-80% των ασθενών Χρησιμεύουν στην παρακολούθηση της μεταστατικής νόσου, καθώς μείωση των δεικτών υποδηλώνει ύφεση και η αύξησή τους πρόοδο νόσου

CEA στον καρκίνο μαστού Έχει μικρότερη ευαισθησία από τα test που ανιχνεύουν το MUC1 Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από μόνο του, αλλά σε συνδυασμό με τα CA15-3/BR27-29 Επικουρικό ρόλο στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης όταν τα CA15-3/BR27-29 είναι φυσιολογικά

Ca-125 και καρκίνος ωοθηκών Δεν συστήνεται η μέτρησή του για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Έλλειψη ευαισθησίας στην πρώιμη νόσο Έλλειψη ειδικότητας Aύξηση δείκτη σε άλλα αδενοκαρκινώματα Ο συνδυασμός του με διακολπικό υπερηχογράφημα έχει ρόλο στα κληρονομικά σύνδρομα

Ca 125 και στάδιο νόσου Στάδιο νόσου Ι ΙΙ ΙΙΙ ΙV Ca 125 50% 90% 92.1% 93.9%

Το CA125 αυξάνει και σε... ΑδενοCa Συχνότητα Ενδομητρίου 31-33% Καλοήθης κατάσταση Συχνότητα Ενδομητρίωση 24% Καλοήθεις όγκοι ωοθηκών 10% Οξεία σαλπιγγίτιδα 40% Χρόνια σαλπιγγίτιδα 8% Ινομύωμα 10% Κίρρωση 67% Ασκιτική συλλογή 100% Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα 10% Οξεία παγκρεατίτιδα 32% Χρόνια παγκρεατίτιδα 2% Νεφρική ανεπάρκεια 15% ΑδενοCa Συχνότητα Ενδομητρίου 31-33% Τραχήλου 25% Μαστού 17-20% Παχέος εντέρου 15% Παγκρέατος 52-58% Πνεύμονα 29-37% Ήπατος 50-78% Στομάχου 30% Χοληφόρων 46%

Ca-125 και διαφοροδιάγνωση πυελικών μαζών Η προεγχειρητική του μέτρηση βοηθά στη διαφοροδιάγνωση πυελικών μαζών Υπερτερεί του υπερηχογραφήματος για τη διάγνωση Ο συνδυασμός του με το ECHO έχει διαγνωστική ακρίβεια >90%

Kαρκινικοί δείκτες στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και ενδομητρίου Kaρκίνος τραχήλου μήτρας SCC Ca 125 (αδενοκαρκίνωμα) Καρκίνος ενδομητρίου Ca 125 Η κλινική τους αξία παραμένει να καθορισθεί

Το PSA… PSA (ειδικό πρoστατικό αντιγόνο): πρωτεάση σερίνης που εκκρίνεται από τον προστάτη στο σπέρμα και ανιχνεύεται φυσιολογικά στον ανθρώπινο ορό. Τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη εκκρίνουν 10πλάσια ποσότητα PSA ανά γραμμάριο προστατικού ιστού συγκριτικά με τον φυσιολογικό προστάτη. Ειδικό για τον προστάτη αδένα.

Υπάρχει συγκεκριμένο όριο PSA για τον καρκίνο του προστάτη; Επίπεδα PSA στον ορό > 4 ng/ml θεωρούνται ύποπτα για ύπαρξη κακοήθειας. Όσο πιο ψηλό είναι το PSA, τόσο μειώνεται η πιθανότητα η νόσος να είναι εντοπισμένη στον προστάτη και τόσο αυξάνεται η πιθανότητα υποτροπής μετά από εγχείρηση. Ταχύτητα PSA: μεταβολή του PSA στη μονάδα του χρόνου ταχύτητα 0,35-0,4 ng/ml/έτος → διερεύνηση για Ca προστάτη ταχύτητα 2 ng/ml/έτος → χειρότερη πρόγνωση

PSA και μαζικός πληθυσμιακός έλεγχος Πλεονεκτήματα Mεγαλύτερη ευαισθησία συγκριτικά με τη διορθική δακτυλική εξέταση Εύκολη και σχετικά φθηνή εξέταση Ειδική εξέταση για νόσο του προστάτη Δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης 10-12 χρόνια πριν από την κλινική διάγνωση Μειονεκτήματα Δεν προκαλεί μείωση της θνησιμότητας Αυξημένα επίπεδα PSA δεν είναι ειδικά για καρκίνο Το PSA δεν αυξάνει σε όλους τους ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του προστάτη (75%) Xειρισμοί προκαλούν παροδική αύξηση του PSA

Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του πνεύμονα Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι δείκτες είναι: NSE (neuron specific enolase, 87kD) CEA (carcinoembryonic antigen) CYFRA21-1 (cytokeratin 19 fragments, 30kD) SCC (squamous cell carcinoma antigen) Ca 125 (cancer antigen 125) TPA (tissue polypeptide antigen, 22kD)

Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του πνεύμονα Δεν συστήνεται η χρήση τους σε ασυμπτωματικούς ασθενείς NSE : ιστολογική διάγνωση SCLC SCC (>2ng/ml) : ιστολογική διάγνωση ΝSCLC (95%) – πλακώδους (80%) Ca 125 (>100U/ml) – CEA (>10ng/ml) : ιστολογική διάγνωση αδενοCa ή μεγαλοκυτταρικoύ Ca

ΚαρκΙνος θυρεοειδοΥς και ΘυρεοςφαιρΙνη Θυρεοσφαιρίνη (Tg): γλυκοπρωτεΐνη Μετά από ολική θυρεοειδεκτομή Μετά από θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο Συνήθως μη ανιχνεύσιμη Tg μετά r-TSH Ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε θυρεοειδεκτομή Σταθερά επίπεδα Tg: απουσία νόσου Αυξανόμενα επίπεδα: διερεύνηση για ύπαρξη νόσου Ανίχνευση Tg μετά από r-TSH και χωρίς άλλη ένδειξη νόσου: Επανάληψη ανά 6-24 μήνες Αυξανόμενα επίπεδα (>5-10 ng/ml)→περαιτέρω έλεγχος Μετά θεραπεία για εμμένουσα νόσο ή υποτροπή: Πτώση της Tg: ανταπόκριση στη θεραπεία

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) συνοδεύεται σχεδόν πάντοτε από υπερέκκριση καλσιτονίνης (εξαίρεση: αποδιαφοροποίημενοι όγκοι) Καλσιτονίνη ορού: πιο ευαίσθητη διαγνωστική μέθοδος από την FNA του θυρεοειδούς Διερεύνηση όζου του θυρεοειδούς: πρέπει να περιλαμβάνει μέτρηση καλσιτονίνης ορού Ψευδώς θετικά αποτελέσματα: Θυρεοειδικά αίτια (θυρεοειδίτιδα, μικροθηλώδες Ca): δύσκολη η διάκριση καλοήθων αιτιών υπερπλασίας κυττάρων C από το ΜΚΘ Μη θυρεοειδικά (SCLC, νευροενδοκρινικοί όγκοι, ΧΝΑ, κακοήθης αναιμία, παγκρεατίτιδα, σύνδρομο Zollinger) Εργαστηριακά (πρόδρομα μόρια, ετερόφιλα αντισώματα) Tests διέγερσης της έκκρισης καλσιτονίνης: πενταγαστρίνη, Ca++ αποκλείουν τα μη θυρεοειδικά αίτια

Καρκινικοί δείκτες και διάγνωση Xρήσιμοι σε νεοπλάσματα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας (5-10% των νεοπλασιών) ΝCCN & ESMO guidelines: AFP, HCG και PSA στους άνδρες με νεόπλασμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας ΑFP, HCG σε όγκους μεσοθωρακίου Ca-125 σε θετικούς για αδενοκαρκίνωμα λεμφαδένες περιτοναικής κοιλότητας ή βουβωνικής χώρας ΕR, PR, Her-2 σε θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες για αδενοκαρκίνωμα

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρά τη μεγάλη έρευνα, πολύ λίγοι δείκτες εφαρμόζονται στην πράξη. Για κάθε δείκτη, πριν παραγγελθεί, πρέπει να ληφθεί υπόψη η ακριβής ένδειξή του, η ευαισθησία και η ειδικότητά του. Μεγαλύτερη σημασία έχει η κινητική των δεικτών και μικρότερη η απόλυτη τιμή τους σε δεδομένη χρονική στιγμή

Συμπεράσματα Η έλλειψη ευαισθησίας και ειδικότητας των δεικτών αποκλείουν τη χρήση τους σε ασυμπτωματικούς ασθενείς Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα ότι η χρήση οποιουδήποτε δείκτη προκαλεί μείωση της θνησιμότητας

Ευχαριστώ για την προσοχή σας