πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και σπερματέγχυση Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών

ήπια ωοθηκική διέγερση για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία ωοθηκική διαταραχή τύπου ΙΙ κατά WHO σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ωοθηκική διαραταχή τύπου Ι κατά WHO υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ιδιοπαθής, stress, νευρογενής ανορεξία, σύνδρομο Kallmann για ελεγχόμενη ανάπτυξη ωοθυλακίων ζευγάρια στα οποία θα γίνει σπερματέγχυση υπογονιμότητα ανεξηγήτου αιτιολογίας υπογονιμότητα λόγω ηπίου ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητα που αποδίδεται σε ενδομητρίωση υπογονιμότητα λόγω μη συγχρονισμού επαφών όταν έχει αποφασισθεί η χρήση σπέρματος δότη

ήπια ωοθηκική διέγερση φαρμακευτικές ουσίες κιτρική κλομιφαίνη αναστολείς αρωματάσης γοναδοτροπίνες

κιτρική κλομιφαίνη δράση παρενέργειες σε μήτρα και κόλπο: ως αντιοιστρογόνο στον υποθάλαμο: πρόσδεση στον υποδοχέα οιστρογόνων ο άξονας: τυφλός στα ενδογενή οιστρογόνα εξουδετερώνεται το αρνητικό feedback έκκριση GnRH που οδηγεί σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία: σε αύξηση του εύρους των ώσεων FSH-LH σε γυναίκες με ωοθυλακιορρηξία: σε αύξηση της συχνότητας των ώσεων FSH-LH παρενέργειες κεφαλαλγία οπτικές διαταραχές εξάψεις

κιτρική κλομιφαίνη οδός χορήγησης: από το στόμα σκευάσματα: δισκία 50mg σχήματα χορήγησης 5 ημερών από 2η έως 6η ημέρα κύκλου από 3η έως 7η ημέρα κύκλου (από 5η έως 9η ημέρα κύκλου) δοσολογία έναρξη με 50mg ημερησίως, ιδίως επί PCOS σταδιακή αύξηση δόσης επί μη απάντησης μεγίστη δόση θεωρητικά: 250mg ημερησίως πρακτικά: 150mg ημερησίως

κιτρική κλομιφαίνη συνέπειες για την γυναίκα συσχέτιση με καρκίνο ωοθηκών υπάρχει μελέτη που υποδεικνύει θετική συσχέτιση σε λήψη για πάνω από 12 κύκλους θα πρέπει να συνυπολογίζεται στην συνολική επιβάρυνση κάθε γυναίκας από ‘φάρμακα γονιμότητας’

κιτρική κλομιφαίνη συνέπειες για το έμβρυο αυξημένος κίνδυνος για διαταραχές νευρικού σωλήνα αυξημένος κίνδυνος υποσπαδία

αναστολείς αρωματάσης δράση αναστολή μετατροπής ανδρογόνων σε οιστρογόνα η μείωση οιστρογόνων μέσω του feedback οδηγεί σε αύξηση της FSH διέγερση ωοθηκών πλεονεκτήματα τα παραγόμενα από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο οιστρογόνα, μέσω του feedback εμποδίζουν την υπέρμετρη έκκριση FSH (αφού οι υποδοχείς, σε αντίθεση με την κλομιφαίνη είναι ελεύθεροι), και έτσι προάγεται η μόνο-ωοθυλακιορρηξία όχι δυσμενής επίδραση στο ενδομήτριο

αναστολείς αρωματάσης λετροζόλη οδός χορήγησης: από το στόμα σκεύασμα: δισκία 2,5mg σχήματα χορήγησης 5 ημερών από 2η έως 6η ημέρα κύκλου από 3η έως 7η ημέρα κύκλου επισήμως δεν έχει πάρει άδεια για χρήση στην υπογονιμότητα αναστραζόλη

αναστολείς αρωματάσης συνέπειες για το έμβρυο αύξηση ανωμαλιών καρδιαγγειακού και οστών (2 περιπτώσεις αορτικής στένωσης και 3 ανωμαλίες οστών σε 150 έμβρυα) αποδείχθηκε ότι οφείλονται σε στατιστικό λάθος τύπου 1 οι συγγραφείς δεν προχώρησαν σε επίσημη δημοσίευση ακολούθησαν δύο δημοσιεύσεις σε 626 περιπτώσεις που δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών

γοναδοτροπίνες ούρων ανασυνδυασμένες ανθρώπειος μετεμμηνοπαυσιακή γοναδοτροπίνη (hMG) κεκαθαρμένη hMG κεκαθαρμένη FSH hCG (Pregnyl) ανασυνδυασμένες FSH (πχ φολλιτροπίνη-β, Puregon, Organon) LH hCG

γοναδοτροπίνες δράση σχήματα παρενέργειες απευθείας διέγερση ωοθηκών σχήμα 5 ημερών: ημέρες 2-6 ή 3-7 σχήμα καθημερινής χορήγησης σχήμα χορήγησης κάθε 2η ημέρα σχήμα συνδυασμού με GnRH ανταγωνιστή παρενέργειες υπερδιέγερση ωοθηκών πολύδυμες κυήσεις αν >3 ωοθυλάκια >17mm ακύρωση επαφής/IUI ή μετατροπή σε κύκλο IVF

ήπια ωοθηκική διέγερση για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία ωοθηκική διαταραχή τύπου ΙΙ κατά WHO σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ωοθηκική διαραταχή τύπου Ι κατά WHO υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ιδιοπαθής, stress, νευρογενής ανορεξία, σύνδρομο Kallmann για ελεγχόμενη ανάπτυξη ωοθυλακίων ζευγάρια στα οποία θα γίνει σπερματέγχυση υπογονιμότητα ανεξηγήτου αιτιολογίας υπογονιμότητα λόγω ηπίου ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητα που αποδίδεται σε ενδομητρίωση υπογονιμότητα λόγω μη συγχρονισμού επαφών όταν έχει αποφασισθεί η χρήση σπέρματος δότη

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών διαγνωστικά κριτήρια Rotterdam 2003 ανωοθυλακιορρηξία ή ολιγοωοθυλακιορρηξία βιοχημική και / ή κλινική υπερανδρογοναιμία υπερηχογραφική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 2 από τα ανωτέρω κριτήρια και να έχουν αποκλεισθεί άλλες πιθανές υπερανδρογονικές διαταραχές πριν ξεκινήσουμε την απλή πρόκληση, θα πρέπει να έχουμε αποκλείσει την συνύπαρξη άλλων βασικών αιτίων υπογονιμότητας

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη η πρώτη επιλογή σχήματα 5 ημερών σε αυτόματο ή προκλητό κύκλο (με προγεστερόνη ή αντισυλληπτικά) δοσολογία έναρξη στην 1η προσπάθεια με 50mg/ημέρα αν όχι απάντηση: προοδευτική αύξηση κατά 50mg μέγιστη δόση: 150mg υψηλότερες δόσεις συνήθως δεν θα έχουν καλύτερο αποτέλεσμα κατά το FDA η μεγίστη δόση ανά κύκλο είναι 750mg hCG ή LH surge CC CC 1 2 3 4 5 6 7

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη παρακολούθηση με διαδοχικά υπερηχογραφήματα, αν και η αξία τους έχει αμφισβητηθεί προγραμματισμός επαφής χορήγηση hCG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>17-18mm ή με παρακολούθηση της αιχμής LH φαίνεται να έχουν ισάξια αποτελέσματα hCG ή LH surge CC CC 1 2 3 4 5 6 7

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη αποτελεσματικότητα 75-80% των γυναικών με PCOS θα κάνουν ωοθυλακιορρηξία με CC σε αυτές τις γυναίκες: ποσοστό σύλληψης 22% ανά κύκλο διάρκεια θεραπείας maximum 6 κύκλοι αθροιστική πιθανότης γέννησης σε 6 κύκλους: 50-60% hCG ή LH surge CC CC 1 2 3 4 5 6 7

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρόκληση με γοναδοτροπίνες η επιλογή δεύτερης γραμμής το ζευγάρι πρέπει να ενημερώνεται για τον κίνδυνο υπερδιέγερσης/ακύρωσης κύκλου step-up πρωτόκολλο έναρξη την 2η ημέρα αυτόματου ή προκλητού κύκλου εναρκτήρια δόση: 50 IU/ημέρα αν δεν υπάρξει απάντηση σε 7 (ή 14) ημέρες: αύξηση δόσης κατά 100% (ή 50%) της αρχικής διατήρηση της ‘επιτυχούς’ δόσης καθημερινά χορήγηση hCG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο > 17-18mm ή ανίχνευση LH αιχμής hCG ή LH surge FSH ΠΙΘΑΝΟ STEP-UP FSH 1 2 3 4 5 6 7

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πρόκληση με γοναδοτροπίνες ακύρωση κύκλου όταν >2 ωοθυλάκια ≥16mm ή >1 ωοθυλάκιο ≥16mm και >2 ωοθυλάκια ≥ 14mm αποτελεσματικότητα 70% των γυναικών θα κάνουν μόνο-ωοθυλακιορρηξία ποσοστό κύησης 20% ανά κύκλο, ποσοστό πολυδύμων 5,7% διάρκεια θεραπείας maximum 6 κύκλοι αθροιστική πιθανότης γέννησης μετά χρήση CC ώς πρώτη γραμμή και FSH ώς δεύτερη γραμμή: 72% hCG ή LH surge FSH ΠΙΘΑΝΟ STEP-UP FSH 1 2 3 4 5 6 7

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ωφελεί η χορήγηση hCG στα πρωτόκολλα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας; 2 RCTs που συγκρίνουν πρόκληση με hCG vs. αυτόματη ωοθυλακιορρηξία σε πρωτόκολλα CC ποσοστά ζώντων γεννήσεων: ίδια { OR 0.98, 95% CI 0.52-1.83} ποσοστά επιτυχούς ωοθυλακιορρηξίας, κλινικών κυήσεων, αποβολών, πολυδύμων κυήσεων, πρόωρων τοκετών: ίδια δεν υπάρχουν αντίστοιχες μελέτες σύγκρισης για πρωτόκολλα με γοναδοτροπίνες συμπέρασμα: δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα υπερ ή κατά της χορήγησης hCG σε πρωτόκολλα πρόκλησης με CC

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών λαπαροσκόπηση: ovarian drilling εναλλακτική της χορήγησης γοναδοτροπινών επί μη απάντησης στην CC, για γυναίκες που η παρακολούθησή τους είναι αδύνατη/δύσκολη είναι αποτελεσματική σε < 50% PCOS γυναικών στις υπόλοιπες: προσθήκη CC(στους 3 μήνες), ή FSH(στους 6 μήνες) αρνητικά: συμφύσεις, καταστροφή ωοθηκικού ιστού (προσοχή μόνο 4-10 νυγμοί) εξωσωματική γονιμοποίηση η θεραπεία τρίτης γραμμής ίδια αποτελέσματα με μη-PCOS γυναίκες επίμηκες πρωτόκολλο αγωνιστή

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών αναστολείς αρωματάσης φαίνεται να είναι ισάξιοι της κλομιφαίνης παρεμφερές της κλομιφαίνης σχήμα δεν έχουν πάρει επίσημη άδεια για χρήση επί υπογονιμότητας χρειάζονται περισσότερες μελέτες απώλεια βάρους-αλλαγή lifestyle παχυσαρκία επί PCOS: δυσμενής επίπτωση σε θεραπεία γονιμότητας η απώλεια βάρους προ θεραπείας βελτιώνει τις πιθανότητες ωοθυλακιορρηξίας (? και κύησης) υποθερμιδική δίαιτα + άσκηση να προηγούνται των σχημάτων πρόκλησης (και όχι να αρχίζουν ταυτόχρονα)

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ευαισθητοποιητές ινσουλίνης μετφορμίνη, προγλιταζόνη, ροζιγλιταζόνη δεν φαίνεται να οδηγούν σε μόνιμες σημαντικές αλλαγές στο BMI ή waist/hip ratio επί PCOS αποκαθιστούν την αραιομηνόρροια σε μερικές περιπτώσεις PCOS, σε πολλές άλλες όμως δεν έχουν κανένα αποτέλεσμα ίδιο αποτέλεσμα με την απώλεια βάρους και αλλαγή lifestyle σε σύγκριση με placebo: μία extra ωοθυλακιορρηξία κάθε 5 γυναίκες-μήνες όχι καλύτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με κλομιφαίνη, αντιθέτως περισσότερες αποβολές επί κύησης θα πρέπει να συζητείται η διακοπή, αν και η μετφορμίνη είναι κατηγορίας Β κατά FDA ΜΟΝΟ ΓΙΑ PCOS ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΑΠΟΔΕΔΕΙΓΜΕΝΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΓΛΥΚΟΖΗΣ

σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών συμπεράσματα 1η γραμμή 2η γραμμή 3η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους γοναδοτροπίνες ovarian drilling ή αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH εξωσωματική γονιμοποίηση άλλες θεραπείες: απώλεια βάρους, αλλαγή lifestyle, μετφορμίνη, λετροζόλη

ήπια ωοθηκική διέγερση για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία ωοθηκική διαταραχή τύπου ΙΙ κατά WHO σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ωοθηκική διαραταχή τύπου Ι κατά WHO υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ιδιοπαθής, stress, νευρογενής ανορεξία, σύνδρομο Kallmann για ελεγχόμενη ανάπτυξη ωοθυλακίων ζευγάρια στα οποία θα γίνει σπερματέγχυση υπογονιμότητα ανεξηγήτου αιτιολογίας υπογονιμότητα λόγω ηπίου ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητα που αποδίδεται σε ενδομητρίωση υπογονιμότητα λόγω μη συγχρονισμού επαφών όταν έχει αποφασισθεί η χρήση σπέρματος δότη

υπογοναδατροφικός υπογοναδισμός να προηγούνται ενδελεχής αιτιολογικός έλεγχος βασικός έλεγχος υπογονιμότητας αιτιολογική θεραπεία (εφόσον είναι εφικτή) πιθανώς ωφελεί προετοιμασία με αντισυλληπτικά για 2-3 μήνες πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες step-up πρωτόκολλο έναρξη με 50-100 IU προσθήκη hMG ή LH (???) hCG FSH ΠΙΘΑΝΟ STEP-UP FSH 1 2 3 4 5 6 7

ήπια ωοθηκική διέγερση για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία ωοθηκική διαταραχή τύπου ΙΙ κατά WHO σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ωοθηκική διαραταχή τύπου Ι κατά WHO υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ιδιοπαθής, stress, νευρογενής ανορεξία, σύνδρομο Kallmann για ελεγχόμενη ανάπτυξη ωοθυλακίων ζευγάρια στα οποία θα γίνει σπερματέγχυση υπογονιμότητα ανεξηγήτου αιτιολογίας υπογονιμότητα λόγω ηπίου ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητα που αποδίδεται σε ενδομητρίωση υπογονιμότητα λόγω μη συγχρονισμού επαφών όταν έχει αποφασισθεί η χρήση σπέρματος δότη

πρωτόκολλα ήπιας διέγερσης για σπερματέγχυση πρωτόκολλα ήπιας διέγερσης για σπερματέγχυση hCG ή LH surge FSH 50-150 IU FSH 50-150 IU IUI letrozole 2,5mg CC 50-150mg Fixed dosing on a particular day of stimulation can be contrasted with flexible dosing, in which antagonist is started when criteria relating to follicle size (or hormone levels) are met. In this study, reported by Ludwig et al., fixed dosing of cetrorelix was compared with flexible dosing in 60 patients.1 In the fixed-dosing protocol this slide, cetrorelix was started on day 6 of stimulation (n = 20); in the flexible protocol, cetrorelix was started when leading follicle(s) were ≥ 14 mm (n = 20). This study also contained a third arm, the single-dose cetrorelix 3 mg regimen (n = 20) Ludwig et al. found the number of monitoring visits required was similar in both groups, but the number of oocytes retrieved was higher with flexible than with fixed dosing. Alternative follicle sizes (e.g. 12 or 15 mm) have also been suggested as thresholds for starting antagonist treatment. This study was so small that it was not possible to make conclusions about the optimal protocol in terms of ongoing pregnancy rates or live births. Ludwig et al. Hum Reprod 2002;17:2842. 1 2 3 4 5 6 ημέρα κύκλου

σύγκριση πρωτοκόλλων για σπερματέγχυση σύγκριση γοναδοτροπινών vs. CC (7 μελέτες, n = 556) σημαντικά υψηλότερα ποσοστά κύησης με γοναδοτροπίνες (OR 1.8, 95%CI 1.2- 2.7) σύγκριση CC vs. αναστολείς αρωματάσης (5 μελέτες, n = 313) συγκρίσιμα ποσοστά κύησης (OR 1.2 95% CI 0.64 to 2.1) σύγκριση διαφόρων τύπων γοναδοτροπινών (9 μελέτες, n = 576) συγκρίσιμα αποτελέσματα προσθήκη GnRH αγωνιστή (4 μελέτες, n = 391) δεν βελτίωσε τα ποσοστά κύησης (OR 0.98, 95% CI 0.6 to 1.6) αυξήθηκαν οι πολύδυμες κυήσεις (OR 2.9 95% CI 1.0 to 8) διπλασιασμός δόσης γοναδοτροπινών (2 μελέτες, n = 297) δεν βελτίωσε τα ποσοστά κύησης(OR 1.2 95% 0.67 to 1.9) αυξήθηκαν οι πολύδυμες κυήσεις και τα σύνδρομα υπερδιέγερσης

σπερματέγχυση για ανεξήγητη υπογονιμότητα σύγκριση IUI vs. TI σε κύκλους διέγερσης (6 μελέτες, n=517) τα ποσοστά κύησης ήταν σημαντικά υψηλότερα με IUI (OR 1.68, 95% CI 1.13 to 2.50) σύγκριση IUI με διέγερση vs. IUI σε φυσικό κύκλο (3 μελέτες, n=415) τα ποσοστά κύησης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε IUI σε κύκλο διέγερσης (OR 2.33, 95% CI 1.46 to 3.71) σύγκριση IUI σε κύκλο διέγερσης vs. ΤΙ σε φυσικό κύκλο (1 μελέτη, n=51) τα ποσοστά κύησης συγκρίσιμα (OR 4.05, 95% CI 0.39 to 41.87) TI: Timed Intercourse, προγραμματισμένη επαφή

σπερματέγχυση για ανεξήγητη υπογονιμότητα η μόνη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που συγκρίνει τρεις τύπους γοναδοτροπινών σημαντικά περισσότερες κυήσεις με recFSH

σπερματέγχυση για ανδρικό παράγοντα βασικό κριτήριο για IUI 2-5 εκατομμύρια κινητά σπερματοζωάρια μετά την επεξεργασία σύγκριση IUI vs. TI σε κύκλους διέγερσης (7 RCTs) περισσότερες κυήσεις με IUI (OR 2.2, 95% CI 1.4 to 3.6) σύγκριση IUI vs. TI σε φυσικούς κύκλους (6 RCTs) περισσότερες κυήσεις με IUI OR 2.5, 95% CI 1.6 to 3.9) σύγκριση IUI σε κύκλο διέγερσης vs.σε φυσικό (4 RCTs) συγκρίσιμα ποσοστά γεννήσεων OR 1.8, 95%CI 0.98 to 3.3) TI: Timed Intercourse, προγραμματισμένη επαφή

σπερματέγχυση για ανδρικό παράγοντα σύγκριση IUI vs. TI σε φυσικούς κύκλους συγκρίσιμα ποσοστά γεννήσεων (OR 5.3, 95% CI 0.42 to 67) σύγκριση IUI vs. TI σε κύκλους διέγερσης συγκρίσιμα ποσοστά γεννήσεων (OR 1.67, 95% CI 0.83 to 3.37) σύγκριση IUI σε κύκλο διέγερσης vs. IUI σε φυσικό κύκλο συγκρίσιμα ποσοστά γεννήσεων (OR 1.47, 95% CI 0.92 to 2.37) TI: Timed Intercourse, προγραμματισμένη επαφή

σπερματέγχυση για ενδομητρίωση δεν υπάρχουν πολλές στοχευμένες μελέτες αντικρουόμενα αποτελέσματα 1 RCT: IUI με διέγερση: αύξηση γεννήσεων έναντι συντηρητικής αγωγής 1 RCT: IUI με διέγερση: ίδια αποτελέσματα με συντηρητική αγωγή στατιστικός συνδυασμός των 2 RCTs: περισσότερες γεννήσεις με IUI σε κύκλο διέγερσης (RR 2.3 , 95% CI 1.1 to 4.6) οι προσπάθειες IUI να μην υπερβαίνουν τις τρεις να μην χάνεται πολύτιμος χρόνος

GnRH ανταγωνιστές ανταγωνιστική πρόσδεση στον υποδοχέα GnRH Short term Long term X X X X X X U X X U U U X X U U X X U U X X X X U U X X X U U X X U U U X X X X U X GnRH antagonists (purple Xs) act as competitive inhibitors of the GnRH receptor (grey Y) on gonadotrophs. The antagonists block the receptor and prevent endogenous GnRH (pink horseshoes) from stimulating the release of gonadotropins (LH and FSH, white and green filled circles). The more antagonist available, the more receptors are blocked. The inhibition of gonadotropins occurs almost immediately, and does not result in downregulation of the GnRH receptors. Note that the short- and long-term effects are the same. In contrast to the GnRH agonists, the GnRH antagonists were specifically developed to be used to prevent the premature LH surge during ovarian stimulation. X X X X U U X X U U U U U U X X X U GnRH Antagonist GnRH LH FSH

GnRH ανταγωνιστές καταστολή γοναδοτροπινών LH level [U/L] Antagonists work over a period of hours (not days as with agonists), and the levels of circulating gonadotropins (here shown as LH) drop very quickly. Hours

Amino acid sequences Ganirelix acetate Cetrorelix acetate 1 2 3 4 5 6 D3Pal Ser Tyr Leu Pro D-Ala NH2 NAcD2Nal D4CIPhe DhArg(Et2) hArg (Et2) Cetrorelix acetate Amino acids positions 1, 2, and 3 are essential for antagonist action. The primary structures of ganirelix and cetrorelix differ at positions 6 and 8. The difference at position 6 confers the increased solubility of ganirelix compared with cetrorelix. D3Pal Ser Tyr D-Cit Leu Arg Pro D-Ala NH2 NAcD2Nal D4CIPhe Amino acid number 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

GnRH ανταγωνιστές Ganirelix (Orgalutran) συσκευασία σε αποστειρωμένη προγεμισμένη σύριγγα δεν χρειάζεται ανασύσταση Cetrorelix απαιτείται ανασύσταση με διαλύτη απαιτείται αλλαγή βελόνας για υποδόρια χρήση Ganirelix is supplied ready to inject in a sterile, pre-filled syringe.1 The injection volume is 0.5 mL. Cetrorelix is reconstituted before use, in a 7-step procedure.2 The injection volume may be 1 or 3 mL. Orgalutran Summary of Product Characteristics. Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orgalutran/H-274-PI-en.pdf (Accessed 25 January 2008). Cetrotide Summary of Product Characteristics. Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Cetrotide/H-233-PI-en.pdf (Accessed 25 January 2008).

Flexible πρωτόκολλο ανταγωνιστή 2η ημέρα κύκλου όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο ≥ 14 mm hCG recFSH 50-150 IU Antagonist 0.25 mg Fixed dosing on a particular day of stimulation can be contrasted with flexible dosing, in which antagonist is started when criteria relating to follicle size (or hormone levels) are met. In this study, reported by Ludwig et al., fixed dosing of cetrorelix was compared with flexible dosing in 60 patients.1 In the fixed-dosing protocol this slide, cetrorelix was started on day 6 of stimulation (n = 20); in the flexible protocol, cetrorelix was started when leading follicle(s) were ≥ 14 mm (n = 20). This study also contained a third arm, the single-dose cetrorelix 3 mg regimen (n = 20) Ludwig et al. found the number of monitoring visits required was similar in both groups, but the number of oocytes retrieved was higher with flexible than with fixed dosing. Alternative follicle sizes (e.g. 12 or 15 mm) have also been suggested as thresholds for starting antagonist treatment. This study was so small that it was not possible to make conclusions about the optimal protocol in terms of ongoing pregnancy rates or live births. Ludwig et al. Hum Reprod 2002;17:2842. 1 ημέρα διέγερσης

Fixed πρωτόκολλο ανταγωνιστή 2η ημέρα κύκλου ημέρα 5 ή 6 διέγερσης hCG recFSH 50-150 IU Antagonist 0.25 mg Fixed dosing on a particular day of stimulation can be contrasted with flexible dosing, in which antagonist is started when criteria relating to follicle size (or hormone levels) are met. In this study, reported by Ludwig et al., fixed dosing of cetrorelix was compared with flexible dosing in 60 patients.1 In the fixed-dosing protocol this slide, cetrorelix was started on day 6 of stimulation (n = 20); in the flexible protocol, cetrorelix was started when leading follicle(s) were ≥ 14 mm (n = 20). This study also contained a third arm, the single-dose cetrorelix 3 mg regimen (n = 20) Ludwig et al. found the number of monitoring visits required was similar in both groups, but the number of oocytes retrieved was higher with flexible than with fixed dosing. Alternative follicle sizes (e.g. 12 or 15 mm) have also been suggested as thresholds for starting antagonist treatment. This study was so small that it was not possible to make conclusions about the optimal protocol in terms of ongoing pregnancy rates or live births. Ludwig et al. Hum Reprod 2002;17:2842. 1 5 6 ημέρα διέγερσης

IUI με πρωτόκολλα με ανταγωνιστή Crosigniani 2007: όχι αύξηση στα ποσοστά κύησης με την προσθήκη ανταγωνιστή 291 γυναίκες (148+151) group A: 50 FSH + ANTAG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>13-14 mm vs. group B: 50 FSH χορήγηση Pregnyl στα >18 mm Allegra 2007: αύξηση στα ποσοστά κύησης με την προσθήκη ανταγωνιστή (53.8 vs.30.8%) 104 γυναίκες (52+52) group A: 75-150 FSH + ANTAG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>14 ΚΑΙ E2>200 AND LH<10 AND PG<2 vs. group B: 75-150 FSH χορήγηση Pregnyl στα 18 mm Τα καλύτερα αποτελέσματα αποδίδονται στην έναρξη του ανταγωνιστή με κριτήριο όχι μόνο το μέγεθος του ωοθυλακίου αλλά και των επιπέδων Ε2 και LH, ώστε να καθυστερείται η έναρξή του που έγινε τελικά όταν η διάμετρος ήταν 16 mm Lambalk 2006: όχι αύξηση στα ποσοστά κύησης με την προσθήκη ανταγωνιστή 203 γυναίκες (103+100) group A: 50 FSH + ANTAG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>13-14 mm vs. group B: 50 FSH οι συγγραφείς τονίζουν την δυνατότητα προγραμματισμού ακόμα και σε γυναίκες με πρώϊμες αιχμές LH Gomez-Palomares 2005: αύξηση στα ποσοστά κύησης με την προσθήκη ανταγωνιστή (38% vs 14%) 88 patients (40+42) group A: 100-150 FSH +ANTAG όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>16 ή E2>300 vs. group B: 100-150 FSH χορήγηση Pregnyl στα 20 mm Τα καλύτερα αποτελέσματα αποδίδονται στο ότι με την χρήση του ανταγωνιστή επιτράπηκε η χορήγηση pregnyl όταν τα ωοθυλάκια ήταν 20mm και ήταν περισσότερα σε αριθμό Checa 2005: παράταση της διέγερσης για 2 ημέρες με ανταγωνιστή δεν επηρεάζει τα αποτελέσματα 67 patients (30+32) group A : 75-100 FSH +ANTAG for weekend όταν το ωοθυλάκιο=17mm την Παρασκευή και pregnyl την Κυρακή group B: 75-100 FSH pregnyl την Παρασκευή

IUI με πρωτόκολλα με ανταγωνιστή 6 μελέτες – 1069 γυναίκες περισσότερες κυήσεις με την προσθήκη ανταγωνιστή (OR 1.56, 95%CI 1.05–2.33) αποφυγή πρώϊμων αιχμών LH – ασφαλής ανάπτυξη ωοθυλακίων

πρωτόκολλα για IUI: συμπεράσματα τα πρωτόκολλα με γοναδοτροπίνες υπερτερούν αυτών με κλομιφένη η προσθήκη ανταγωνιστή ίσως αυξάνει τα ποσοστά κύησης επιτρέπει καλύτερο προγραμματισμό οι μεγάλες δόσεις γοναδοτροπινών δεν οδηγούν σε πιο πολλές κυήσεις σε ανεξήγητη υπογονιμότητα πρώτη επιλογή: IUI σε κύκλο διέγερσης με γοναδοτροπίνες. οι recFSH ίσως έχουν καλύτερα αποτελέσματα σε υπογονιμότητα λόγω ανδρικού παράγοντα η IUI ίσως δεν υπερτερεί της προγραμματισμένης επαφής με/χωρίς διέγερση μετά την 4η προσπάθεια IUI οι πιθανότητες επιτυχίας δεν αυξάνουν

Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής σας ευχαριστώ Ευάγγελος Μακράκης Γυναικολόγος Αναπαραγωγής