ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΤΟΜΩΝ ΣΕ ΣΤΕΝΗ ΕΠΑΦΗ ΜΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ ΘΕΜΑ: ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΤΟΜΩΝ ΣΕ ΣΤΕΝΗ ΕΠΑΦΗ ΜΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ

Η θεραπεία της λανθάνουσας φυματιώδους μόλυνσης (LTBI) είναι σημαντική στην προσπάθεια ελέγχου της φυματίωσης παγκοσμίως. Η αυξημένη συχνότητα ανθεκτικής φυματίωσης προκαλεί ολοένα και μεγαλύτερο το ενδιαφέρον για τον τρόπο με τον οποίο θα αντιμετωπίζονται άτομα που είναι σε στενή επαφή με ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτική φυματίωση.

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΑΤΟΜΩΝ ΣΕ ΣΤΕΝΗ ΕΠΑΦΗ ΜΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Όπως και στην περίπτωση ευαίσθητης στην αντιφυματική θεραπεία, φυματίωσης, θα πρέπει όταν εξετάζουμε τα άτομα που είναι σε στενή επαφή με ανθεκτική φυματίωση να: α) Αποκλείουμε ενεργό νόσο: κλινική εξέταση, Mantoux, α/α θώρακα, πτύελα. β) Εκτιμούμε παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ενεργού νόσου όπως HIV, ιατρογενώς ανοσοκαταστολή, ηλικία <5 ετών, > 60 ετών, πρόσφατη μόλυνση < 2 ετών. γ) Αποτελέσματα ελέγχου ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα, προκειμένου για ανθεκτική φυματίωση.

American Thoracic Society Η Αμερικανική θωρακική εταιρία (ATS) εξέδωσε το 2000 οδηγίες για την αντιμετώπιση λανθάνουσας φυματιώδους μόλυνσης σε ενήλικες. Recommended Drug Regimens for treatment of latent tuberculosis (TB) infection in adults. Rating (Evidence) Drug Interval and Duration Comments HIV- HIV+ 1) Isoniazid Daily for 9 mo In human immunodeficiency virus (HIV)- infected patients, isoniazid may be administered concurrently with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTis), protease inhibitors, or non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) A (II) Isoniazid Twice weekly for 9 mo Daily for 6 mo Twice weekly for 6 mo Directly observed therapy (DOT) must be used with twice- weekly dosing Not indicated for HIV- infected persons, those with fibrotic lesions on chest radiographs, or children DOT must be used with twice- weekly dosing B (II) B (I) C (I) 2) Rifampin plus rypazinamide Dailly for 2 mo Twice weekly for 2-3 mo May also be offered to persons who are contacts of patients with isoniazid- resistant, rifampin- susceptible TB. In HIV-infected patients, protease inhibitors or NNRTIs should generally not be administered concurrently with rifampin, rifabutin can be used as an alternative for patients treated with indinariv, nelfanavir, amprenivir, ritonavir, or efavirenz, and possibly with nevirapine or soft- gel saquinavilr. (BII) C (II) A (I) 3) Rifampin Daily for 4 mo For persons who cannot tolerate pyrazinamide For persons who are contacts of patients with isonlasid- resistant, rifampin- susceptible TB who cannot tolerate pyrazinamide. B (III)

Στον πίνακα συστήνεται η χορήγηση ριφαμπικίνης για 4 μήνες καθημερινά για άτομα που είναι σε στενή επαφή με φυματίωση ανθεκτική σε INH. Για τα παιδιά συστήνεται η χορήγηση RIF καθημερινά για 6 μήνες σε δόσεις 10-20 mg/kg, μέγιστη 600 mg.1 Recommended Regimens for the Treatment of LTBI in Children and Adolescents. (1) American Academy of PEDIATRICS Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis: Infection in Children and Adolescents. October 2004. Drugs Duration, mo Interval Rating (Evidence) INH Rifampin+ Rifampin- pyrazinamide 9 6 2 Daily 2 or 3 times per wk DOT Daily ---- A (II) B (II) A (III) D (II) Rifampin preferred for LTBI caused by INH- resistant, rifampin- susceptible source

α) Οι παραπάνω οδηγίες για την ανθεκτική σε INH φυματίωση στηρίζονται σε γνώμες ειδικών ή μελέτες που δεν είναι τυχαιοποιημένες. β) Το σχήμα RIF +PZA για 2 μήνες ημερησίως που συστήνεται στις οδηγίες ATS 2000 ως «Α» για HIV (+) λόγω σοβαρής ηπατοτοξικότητας και θανάτου ανάμεσα σε ασθενείς το 2003 αναθεωρείται και δε συστήνεται να δίνεται σε HIV(+) ή HIV (-) γενικώς για LTBI.2 Revised drug regimens for treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) in adults (2) ATS/CDC recommendahons against the use of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosic infection- United States, 2003. Drug Interval and duration Comments Rating (E-HIV- negative) Isoniazid Daily for 9 months In HIV- infected persons isoniazid may be administered concurrently with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) protease inhibitors, or non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) A (II) Twice weekly for 9 months Directly observed therapy (DOT) must be used with twice- weekly dosing. B (II) Daily for 6 months Twice weekly for 6 months Not indicated for HIV- infected persons, those with fibrotic lesions on chest radiographs, or children. DOT must be used with twice- weekly dosing. B (I) Rifampin Daily for 4 months Used for persons who are contacts with isoniazid- resistant, rifampin- susceptible TB Rifampin plus pyrazinamide Daily Twice weekly for 2-3 months PZ generally should not be offered for treatment of LTBI for HIV- Infected or HIV- negative persons. D (II) D (III)

Η αποτελεσματικότητα της RIF ως προληπτική θεραπεία σε περιπτώσεις ανθεκτικής σε INH φυματίωσης έχει μελετηθεί σε 2 εργασίες: Στην πρώτη μελέτη, 157 έφηβοι που εκτίθενται σε INH- ανθεκτική φυματίωση λαμβάνουν RIF για 6 μήνες. Κανένας από αυτούς δεν αναπτύσσει φυματίωση για 2 έτη παρακολούθησης.3 Η δεύτερη μελετά 204 άτομα σε στενή επαφή με ασθενείς που πάσχουν από INH- ανθεκτική φυματίωση. Έξι από 71 (8,6%) που δεν έλαβαν καμία θεραπεία, 3 από 38 (7,9%) στην ομάδα που έλαβαν INH ανέπτυξαν ενεργό νόσο. Κανένας στην ομάδα της RIF, RIF+ ΙΝΗ δεν ανέπτυξε ενεργό φυματίωση. 4 Και οι 2 μελέτες συμπεραίνουν ότι η χρήση RIF ήταν καλά ανεκτή και φάνηκε αποτελεσματική στην πρόληψη ενεργού φυματίωσης. Δε διαπιστώθηκε, επίσης, αντίσταση στη χορήγηση RIF. Όμως, δεν είναι καλά ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες μελέτες. (3) Villarino M. Ridzon R, Weismuller P, Eliock M, Maxwell R, Meadot J, Smith PJ, Carson Mc, Getier L, Rifampin Neventive therapy for tuberculosis infection Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1735-1738. (4) Rifampin preventive therapy for tuberculosis in Boston homeless Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1473-1477.

Σε HIV (+) άτομα με ενεργό φυματίωση που ελάμβαναν σχήμα μια φορά την εβδομάδα INH + ριφαπεντίνη αναπτύχθηκε αντίσταση στη ριφαπεντίνη(21). Μολονότι, αυτή η μελέτη ασχολείται με ασθενείς με ΤΒ νόσο, φαίνεται ότι πιθανώς η αντίσταση στη RIF να αναπτύσσεται πιο συχνά σε HIV (+) άτομα που λαμβάνουν RIF για θεραπεία υποκλινικής φυματίωσης. Γι’ αυτό δε θα συστήναμε 4 μήνες ριφαμπικίνη για θεραπεία LTBI σε HIV (+).(5) (21) Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV- related tubeculosis treated with once- weekly rifapentine and isoniasid Lancet 1999; 353: 1843-1847. (5) Considering the Role of Four Month of Rifampin in the Treatment of Latest Tuberculosis infection. Am J. Respir Crit Care Med 2004, vol. 170. 832-835.

Με έκπληξη διαπιστώνουμε ότι πολύ λίγα γνωρίζουμε για την πρόληψη της πολυανθεκτικής φυματίωσης (MDR- TB), που ορίζεται ως αντίσταση τουλάχιστον σε INH και RIF και οι ειδικοί είναι ακόμη αναποφάσιστοι στον τρόπο αντιμετώπισης των ατόμων που εκτίθενται σε MDR- TB.(6) (6) Treatment of latent tuberculosis in persons at risk for mutlidrug- resistant tuberculosis: systematic review. Int J. Tuberc Lung Dis 10 (1) 19-23 2006

Η Αμερικανική θωρακική Εταιρία εξέδωσε το 2000 τις εξής οδηγίες για άτομα που είναι σε στενή επαφή με MDR ΤΒ και είναι σε υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν TBC: PZΑ + ΕΤΗ ή ΡΖΑ + Fluoroquinolone (λεβοφλοξασίνη ή οφλοξασίνη) για 6-12 μήνες συστήνονται αν οι οργανισμοί είναι ευαίσθητοι σ’ αυτά τα φάρμακα. Ανοσοεπαρκή άτομα που θεραπεύονται ή όχι πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 6 μήνες. Ανοσοκατεσταλμένοι θα έπρεπε να θεραπεύονται για 12 μήνες. Όλα τα άτομα με ύποπτη MDR- TΒ μόλυνση θα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 2 έτη. Οι παραπάνω οδηγίες στηρίζονται σε γνώμες ειδικών. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες καλά ελεγχόμενες μελέτες όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα και τοξικότητα αυτών των σχημάτων.

Μια μελέτη, μη τυχαιοποιημένη εκτίμησε την αποτελεσματικότητα σε παιδιά προφυλακτικού σχήματος για πολυανθεκτική ΤΒ μόλυνση. Μελετήθηκαν 125 παιδιά < 5 ετών. 41 παιδιά έλαβαν προφυλακτική αγωγή (3-4 φάρμακα) για 6 μήνες ενώ 64 παιδιά δεν έλαβαν καμία αγωγή. Παρακολουθήθηκαν όλα για 30 μήνες. Στην πρώτη ομάδα, 2 παιδιά ανέπτυξαν νόσο ποσοστό 5%. Στη δεύτερη ομάδα 13 παιδιά ανέπτυξαν νόσο ποσοστό 20%.(7) (7) Evaluation of Young Children in Contact with Adult Multidrung. Resistant Pulmonary Tuberculosis A 30 Mouth Follow up. Pediatrics 2002; 109: 765-771. TABLE 4. Comparison of Children Who Received and Those Who Did Not Receive Appropriate Chemoprophylaxis During This Follow -up Characteristic Appropriate Prophylaxis n = 41 (%) No Prophylaxis n = 64 (%) Age (mo) Male: female Previous prophylaxis Previous TB treatment Mantoux first evaluation 15 mm 5-14 mm 0-4 mm Adult index case Smear- positive Duration of contact after First evaluation (mo) Initial diagnosis Infected only Noninfected Outcome TB disease+ Confirmed Probable Median: 19 (range: 1-60), average: 25 20: 21 10 (24) 2 (5) 28 (68) 5 (12) 8 (20) 39 (95) Median: 6 (range: 1-30), Average: 9,15 13 (32) 2 (5%) 2 34 (83) Median: 31 (range 1-60) Average: 31.5 27: 37 32 (50) 16 (52) 33 (52) 4 (6) 27 (42) 43 (67) Median: 2 (range 1-30) average: 5.0 31 (48) 13 (20%) 3 10 20 (31)

Όμως απαιτείται μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που να πιστοποιεί το πιο αποτελεσματικό σχήμα και την καλύτερη διάρκεια προφύλαξης.

Τόσο το σχήμα ΡΖΑ+ΕΤΗ όσο και ΡΖΑ + φλουοροκινολόνη παρουσιάζουν συχνές και ανεπιθύμητες ενέργειες. Ηπατοξικότητα παρατηρήθηκε και στα 2 σχήματα (50%) που απαίτησε τη διακοπή τους(8,9). Table 1. Characteristics, symptoms and liver tests of contacts treated by pyrazinamide (PZA) and ethambutol (EMB) for latent tuberculosis infection. (8) High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis, Eur. Respir J. 2005. (9) Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug- resistant tuberculosis, CMAJ JULY 23, 2002 167 (2) 131-136. Case Age Sex Origin PZA dosage mg- kg day EMB dosage mg-kg day Symptoms ASAT peak value U-L ALAT peak value U-L HIV serology HBV HCV Discontinued treatment 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 33 35 34 32 36 43 46 41 48 31 40 F M Congo Angola Eritrea 21 24 19 23 20 17 22 14 15 16 13 18 None Nausea Nausea and vomiting Loss of appetite Dizziness Visual disturbances normal VEP 251 164 60 182 357 2030 175 53 28 30 26 134 358 110 125 115 1338 82 25 NA Neg Netg Healed Chronic active After 89 days After 87 days After 99 days After 229 days After 119 days After 193 days After 247 days No ASAT: Aspartate aminotransferase: ALAT: alanine aminotransferase, ΗΒV: hepatitis B virus, HCV: hepatitis C virus, F: female, Μ: Male, VEP: visual evoked potentials, ΝΑ: not available, Neg: negative.

Table 2: Adverse event profiles of patients taking pyrazinamide and levofloxacin Nature of adverse event Sings and symptoms No. of patients Onset, d* Musculoskeletal Joint pain or muscle stiffness Joint pain or muscle stiffness + elevated uric acid Joint pain or muscle stiffness +elevated CK Elevated CK 4 6 2 6-58 Central nervous system Dizziness, vertigo, headache, fatigue, difficulties concertrating, hyperactivity 8 11-33 Gastrointestinal Nausea, weight loss, changes in appetite, diarrhea, other 9 1-34 Dermatological Pruritis, photosensitivity, acne 5 Hyperuricemia Uric acid and urate levels greater than the upper limit of normal 9-39 Elevated liver enzymes ALT or ALP or AST or billirubin (total) 29-44 * Onset, d refers to onset of signs and symptoms however many days after the patient started taking the combined medication.

Πειραματικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη εκτιμούν τη χρήση της μοξιφλοξασίνης στην υποκλινική φυματίωση. Ίσως να οδηγήσουν σε συμπεράσματα και για τη χρήση της στην πολυανθεκτική σε φάρμακα υποκλινική νόσο(10). (10) Rifapentine. Moxifloxacin, or DNA Vaccine Improves Treatment of Latent Tuberculosis in a Mouse Model Am J Respir Crit Care Med Vol 172 pp 1452-1456 2005.

Συμπερασματικά, η αντιμετώπιση ατόμων σε στενή επαφή με ανθεκτική φυματίωση χρήζει περαιτέρω μελέτης. Ειδικά, η θεραπεία της πολυανθεκτικής υποκλινικής νόσου (MDR- TB LTBI) με σχήματα που χαρακτηρίζονται από συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες και περιορισμένη ανοχή που περιλαμβάνουν PZA, θα πρέπει να επιλέγεται με προσοχή.