Η ανάπτυξη μίας αποτελεσματικής ανοσοαπόκρισης περιλαμβάνει λεμφοειδή κύτταρα, φλεγμονώδη κύτταρα και αιμοποιητικά κύτταρα. Οι πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων αυτών ρυθμίζονται από ένα σύνολο πρωτεϊνών που ονομάζονται κυτταροκίνες (cytokines), λόγω του ρόλου τους στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου με κύτταρο.
κυτταροκίνες (cytokines) Οι κυτταροκίνες είναι ρυθμιστικές πρωτεΐνες ή γλυκοπρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους, που εκκρίνονται από λευκοκύτταρα και διάφορους άλλους κυτταρικούς τύπους του σώματος, ως απόκριση σε ένα πλήθος ερεθισμάτων. Οι πρωτεΐνες αυτές ασκούν επικουρικό ρόλο στη ρύθμιση της ανάπτυξης των ανοσοδραστικών κυττάρων και μερικές από αυτές, μάλιστα, διαθέτουν την ικανότητα ανάπτυξης άμεσης δράσης
Κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα λεμφοκύτταρα είναι γνωστές ως λεμφοκίνες (lymphokines) και αυτές που παράγονται από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, γνωστές ως μονοκίνες (monokines). Ο διαχωρισμός αυτός είναι παραπλανητικος γιατί η έκκριση πολλών λεμφοκινών και μονοκινών δεν περιορίζεται στα λεμφοκύτταρα και τα μονοκύτταρα, όπως αναφέρει το όνομά τους, αλλά επεκτείνεται και σε ένα ευρύ φάσμα άλλων κυττάρων. Για αυτό το λόγο προτιμάται ο πιο περιεκτικός όρος κυτταροκίνη
Πολλές κυτταροκίνες αναφέρονται ως ιντερλευκίνες (interleukines, ILs), με βάση την ιδιότητά τους να παράγονται από διάφορα λευκοκύτταρα και να δρουν σε κάποια άλλα λευκοκύτταρα. Έχουν προσδιοριστεί ιντερλευκίνες που χαρακτηρίζονται ως IL-1 έως IL-29, ενώ θεωρείται ότι στο μέλλον θα ανακαλυφθούν και άλλες και έτσι τα μέλη της οικογένειας θα αυξηθούν.
Μερικές κυτταροκίνες είναι γνωστές με διάφορα κοινά ονόματα όπως οι παράγοντες νέκρωσης όγκων και οι ιντερφερόνες, παρόλο που μερικές ιντερφερόνες, όπως τα μέλη της οικογένειας των λ ιντερφερονών, που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα έχουν χαρακτηριστεί ως ILs. Μια άλλη υποομάδα κυτταροκινών είναι οι χημειοκίνες (chemokines), μια ομάδα κυτταροκινών χαμηλού μοριακού βάρους, που επηρεάζουν τη χημειοταξία και άλλες παραμέτρους της συμπεριφοράς των λευκοκυττάρων.
Ιδιότητες των κυτταροκινών Οι κυτταροκίνες δεσμεύονται σε ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς των κυττάρων-στόχων, πυροδοτώντας οδούς μεταγωγής μηνυμάτων, με τελικό αποτέλεσμα τη μεταβολή του προτύπου της γονιδιακής τους έκφρασης . Η ευαισθησία ενός κυττάρου-στόχου στην επίδραση μίας συγκεκριμένης κυτταροκίνης, εξαρτάται από την παρουσία ειδικού υποδοχέα στη μεμβράνη του
υποδοχείς των κυτταροκινών Οι υποδοχείς των κυτταροκινών μπορεί να συγκροτούνται από αρκετές διαφορετικές αλυσίδες και ο υποδοχέας μιας συγκεκριμένης κυτταροκίνης είναι δυνατό να υπάρχει στην κυτταρική επιφάνεια, με τη μορφή διαφόρων συνδυασμών αυτών των συστατικών αλυσίδων. Αυτοί οι συνδυασμοί αλυσίδων ποικίλλουν ως προς τη συγγένεια με την οποία συνδέονται με την κυτταροκίνη και, ίσως, διαφέρουν και ως προς την ικανότητά τους να επάγουν μια οδό μεταγωγής μηνύματος, μετά τη δέσμευσή τους με την αντίστοιχη κυτταροκίνη
υψηλή συγγένεια των υποδοχέων Γενικά, οι κυτταροκίνες και οι υποδοχείς τους επιδεικνύουν υψηλή συγγένεια στη μεταξύ τους σύνδεση και μεταδίδουν ενδοκυτταρικά μηνύματα. Οι σταθερές διάστασης των κυτταροκινών και των καταλληλότερων υποδοχέων τους κυμαίνονται από 10-10 έως 10-12 Μ. Εξαιτίας της υψηλής τους συγγένειας, οι κυτταροκίνες ασκούν τη βιολογική τους δράση σε συγκεντρώσεις της τάξης του picomol.
Μία συγκεκριμένη κυτταροκίνη είναι δυνατό να συνδέεται με υποδοχείς, στην επιφάνεια του ίδιου του κυττάρου που την παράγει, εκδηλώνοντας με αυτόν τον τρόπο αυτοκρινή (autocrine) δράση. Είναι δυνατόν, επίσης, να προσδένεται σε υποδοχείς της επιφάνειας κυττάρων-στόχων που βρίσκονται σε μικρή απόσταση από το κύτταρο που την παράγει, εκδηλώνοντας παρακρινή (paracrine) δράση. Σε λίγες περιπτώσεις, μπορεί να προσδένεται σε κύτταρα-στόχους που βρίσκονται σε απομακρυσμένα σημεία του σώματος, εκδηλώνοντας ενδοκρινή (endocrine) δράση
η σύνδεση μίας συγκεκριμένης κυτταροκίνης στα κατάλληλα κύτταρα, γενικά προκαλεί αύξηση της έκφρασης υποδοχέων κυτταροκινών, καθώς και έκκριση άλλων κυτταροκινών που επηρεάζουν, με τη σειρά τους, άλλα κύτταρα-στόχους. Με αυτόν τον τρόπο οι κυτταροκίνες που εκκρίνονται ακόμα και από ένα μικρό αριθμό λεμφοκυττάρων, τα οποία έχουν ενεργοποιηθεί από ένα αντιγόνο, μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα αρκετών κυττάρων, που εμπλέκονται στους μηχανισμούς της ανοσολογικής απόκρισης..
παράδειγμα Οι κυτταροκίνες που παράγονται από τα ενεργοποιημένα ΤΗ κύτταρα μπορούν να επηρεάσουν τη δραστικότητα των Β, των ΤC και των φυσικών φονικών (ΝΚ) κυττάρων, καθώς και των μακροφάγων, των κοκκιοκυττάρων και των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, κινητοποιώντας έτσι ένα ολόκληρο δίκτυο αλληλεπιδρώντων κυττάρων
Οι κυτταροκίνες χαρακτηρίζονται από τις ιδιότητες του πλειοτροπισμού, του πλεονασμού, της συνέργειας, του ανταγωνισμού και της επαγωγής φαινομένων ενίσχυσης τύπου καταρράκτη, οι οποίες παρέχουν τη δυνατότητα ρύθμισης της κυτταρικής δραστηριότητας με ένα συντεταγμένο και διαδραστικό τρόπο
ΟΡΙΣΜΟΙ Μία δεδομένη κυτταροκίνη, που παρουσιάζει διαφορετική βιολογική δράση σε διαφορετικά κύτταρα-στόχους, διαθέτει πλειοτροπική δράση. Δύο οι περισσότερες κυτταροκίνες που ρυθμίζουν παρόμοιες λειτουργίες, εμφανίζουν το φαινόμενο του πλεονασμού. Η ύπαρξη του πλεονασμού καθιστά δύσκολο τον καταμερισμό μίας συγκεκριμένης λειτουργίας σε μία και μοναδική κυτταροκίνη. Η συνεργιστική δράση των κυτταροκινών λαμβάνει χώρα όταν η συνδυασμένη δράση δύο κυτταροκινών έχει ισχυρότερο αποτέλεσμα, από το αντίστοιχο που προκαλείται από κάθε μία χωριστά..
ΟΡΙΣΜΟΙ Σε μερικές περιπτώσεις, οι κυτταροκίνες εκδηλώνουν ανταγωνισμό και έτσι η δράση της μίας, παρεμποδίζει ή αντισταθμίζει τα αποτελέσματα της δράσης της άλλης. Τα φαινόμενα ενίσχυσης τύπου καταρράκτη εκδηλώνονται όταν η δράση μίας κυτταροκίνης σε ένα κύτταρο-στόχο, έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή της παραγωγής μίας ή περισσοτέρων άλλων κυτταροκινών, οι οποίες με τη σειρά τους επάγουν άλλα κύτταρα-στόχους να παράγουν άλλες κυτταροκίνες
σαφής διαχωρισμός?? Επειδή οι κυτταροκίνες μοιράζονται πολλές ιδιότητες με τις ορμόνες και τους αυξητικούς παράγοντες, ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ αυτών των τριών κατηγοριών ρυθμιστών είναι δύσκολος. Και στις τρεις περιπτώσεις πρόκειται για εκκριτικούς, διαλυτούς παράγοντες, που ασκούν τη βιολογική τους δράση σε συγκεντρώσεις επιπέδου picomol, μέσω πρόσδεσης σε υποδοχείς που βρίσκονται πάνω στα κύτταρα-στόχους
διαφέρουν ως προς τα πρότυπα έκφρασής τους σταθερή βάση?? οι αυξητικοί παράγοντες παράγονται σε σταθερή βάση, ενώ οι κυτταροκίνες και οι ορμόνες εκκρίνονται ως απόκριση σε συγκεκριμένα ερεθίσματα και η έκκρισή τους διαρκεί λίγο, κυμαινόμενη από μερικές ώρες έως λίγες ημέρες
διαφέρουν ως προς τα πρότυπα έκφρασής τους 2.μεγάλη απόσταση ?? Αντίθετα με τις ορμόνες, οι οποίες δρουν σε μεγάλη απόσταση εκδηλώνοντας ενδοκρινή δράση, οι περισσότερες κυτταροκίνες δρουν σε μικρή απόσταση εκδηλώνοντας αυτοκρινή ή παρακρινή δράση. 3.συγκεκριμένη δράση ?? Οι περισσότερες ορμόνες παράγονται από εξειδικευμένους αδένες και ασκούν μία συγκεκριμένη δράση σε έναν ή σε περιορισμένους τύπους κυττάρων-στόχων. Αντίθετα, οι κυτταροκίνες, συχνά, παράγονται από, και δεσμεύονται σε ποικιλία κυττάρων.
Οι κυτταροκίνες ανήκουν δομικά σε τέσσερις οικογένειες Οι κυτταροκίνες ανήκουν δομικά σε τέσσερις οικογένειες
Από τη στιγμή που κλωνοποιήθηκαν τα γονίδια που κωδικοποιούν διάφορες κυτταροκίνες, κατέστη δυνατή η παραγωγή επαρκών ποσοτήτων δειγμάτων αυξημένης καθαρότητας για τη μελέτη της δομής και της λειτουργίας τους. Από τις μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προέκυψαν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Γενικά, οι κυτταροκίνες έχουν μοριακή μάζα μικρότερη των 30 kDa. Δομικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι μέχρι σήμερα χαρακτηρισμένες κυτταροκίνες ανήκουν σε μία από τις παρακάτω οικογένειες: των αιμοποιητινών, των ιντερφερονών, των χημειοκινών ή των παραγόντων νέκρωσης όγκων.
Οι κυτταροκίνες διαθέτουν πολυάριθμες βιολογικές λειτουργίες Οι κύριοι παραγωγοί είναι τα ΤΗ κύτταρα, τα δενδριτικά και τα μακροφάγα. ενεργοποιούν ένα ολόκληρο δίκτυο αλληλεπιδρώντων κυττάρων. Μεταξύ των πολυάριθμων φυσιολογικών αποκρίσεων που προϋποθέτουν την εμπλοκή κυτταροκινών, περιλαμβάνονται η ανάπτυξη κυτταρομεσολαβητικής και χυμικής ανοσίας, η επαγωγή φλεγμονώδους απόκρισης, η ρύθμιση της αιμοποίησης, ο έλεγχος του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης και η διαδικασία επούλωσης τραυμάτων.
οι κυτταροκίνες δρουν κατά μη αντιγονο-ειδικό τρόπο μπορούν να επηρεάσουν οποιαδήποτε κύτταρα συναντήσουν, με την προϋπόθεση ότι τα τελευταία διαθέτουν τους κατάλληλους υποδοχείς και βρίσκονται σε μία φυσιολογική κατάσταση που τους επιτρέπει να αποκριθούν. Η έλλειψη ειδικότητας των κυτταροκινών, φαινομενικά έρχεται σε αντίθεση με την καθιερωμένη εξειδίκευση που χαρακτηρίζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Ποιος μηχανισμός αποτρέπει την ενεργοποίηση με μη ειδικό τρόπο διαφόρων κυττάρων από τις μη ειδικές κυτταροκίνες κατά τη διάρκεια μίας ανοσολογικής απόκρισης; Η εξασφάλιση της ειδικής τους δράσης, επιτυγχάνεται με τον αυστηρό έλεγχο της έκφρασης των υποδοχέων των κυτταροκινών στα κύτταρα
αυστηρός έλεγχος οι υποδοχείς για μία κυτταροκίνη εκφράζονται στην επιφάνεια ενός κυττάρου, μόνο μετά την αλληλεπίδρασή του με ένα αντιγόνο. Με αυτόν τον τρόπο η απόκριση που επάγεται από την κυτταροκίνη, περιορίζεται μόνο στα λεμφοκύτταρα που έχουν ενεργοποιηθεί από αντιγόνο. για την επαγωγή της έκκρισης μίας κυτταροκίνης απαιτείται η άμεση αλληλεπίδραση του κυττάρου-στόχου και του κυττάρου που την παράγει, καθιστώντας έτσι σίγουρη την απελευθέρωση δραστικών συγκεντρώσεων κυτταροκίνης μόνο στη γειτονική περιοχή του δυνητικού κυττάρου-στόχου. 3. Ο χρόνος ημιζωής των κυτταροκινών στην κυκλοφορία του αίματος ή σε άλλα εξωκυτταρικά υγρά όπου εκκρίνονται, συνήθως είναι πολύ μικρός, εξασφαλίζοντας έτσι την περιορισμένη, χρονικά και τοπικά, δράση τους.
Υποδοχείς κυτταροκινών οι κυτταροκίνες για να ασκήσουν τη βιολογική τους δράση, πρέπει πρώτα να συνδεθούν με ειδικούς υποδοχείς που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων.
Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι η εκ γενετής ανωμαλία, που σχετίζεται με το χρωμόσωμα Χ και ονομάζεται φυλοσύνδετη βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (Χ-linked severe combined immunodeficiency, XSCID), προκαλείται από βλάβη στο γονίδιο που ελέγχει τη σύνθεση της γ αλυσίδας και εδράζεται στο χρωμόσωμα Χ. Τα συμπτώματα ανοσοανεπάρκειας που παρατηρούνται σε αυτή την περίπτωση, τα οποία περιλαμβάνουν απώλεια της δραστικότητας των Τ και των ΝΚ κυττάρων, οφείλονται στην απώλεια των λειτουργιών όλων των κυτταροκινών που μεσολαβούνται από τους υποδοχείς της υποοικογένειας της IL-2
Ο υποδοχέας της IL-2 αποτελεί έναν από τους καλύτερα μελετημένους υποδοχείς κυτταροκινών Ο υποδοχέας της IL-2 μελετάται διεξοδικά, εξαιτίας του κεντρικού ρόλου που παίζει τόσο αυτός όσο και η IL-2, στον κλωνικό πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων. Ο πλήρης υποδοχέας περιλαμβάνει τρεις ξεχωριστές υπομονάδες, τις α, β και γ. Οι αλυσίδες β και γ ανήκουν στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινών τάξης Ι και περιέχουν τις χαρακτηριστικές αλληλουχίες CCCC και WSXWS, ενώ η α αλυσίδα έχει εντελώς διαφορετική δομή και δεν ανήκει σ’ αυτή την οικογένεια υποδοχέων.
Μορφές υποδοχέα της IL-2 Ο υποδοχέας της IL-2 συναντάται με τρεις μορφές που χαρακτηρίζονται από διαφορετικές συγγένειες για την IL-2: η μονομερής μορφή IL-2Rα χαμηλής συγγένειας, η διμερής μορφή IL-2Rβγ ενδιάμεσης συγγένειας και η τριμερής μορφή IL-2Rαβγ που διαθέτει υψηλή συγγένεια
IL-2Rα Επειδή η αλυσίδα IL-2Rα εκφράζεται μόνο στα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, γι’ αυτό συχνά αναφέρεται ως αντιγόνο ενεργοποίησης των Τ κυττάρων (T-cell activation, TAC), ή CD25, επιφανειακός δείκτης της ωρίμανσης των Τ- κυττάρων. Για τον προσδιορισμό της IL-2Rα στα κύτταρα, συχνά χρησιμοποιείται ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (αντι-TAC ή αντι-CD25) και συνδέεται με την α αλυσίδα των 55 kDa. Η έκφραση υψηλών επιπέδων CD25 στα ώριμα Τ κύτταρα, γενικά υποδηλώνει ότι τα κύτταρα βρίσκονται σε κατάσταση ενεργοποίησης μπορεί επίσης να υποδηλώνει την παρουσία κυττάρων του υποπληθυσμού των Τreg (CD4+ κύτταρα με υψηλά επίπεδα CD25).
οι υποδοχείς κυτταροκινών τάξεων Ι και ΙΙ δεν διαθέτουν αλληλουχίες που σχετίζονται με τη διαδικασία σηματοδότησης (π.χ ενδογενείς περιοχές κινάσης της τυροσίνης). Όμως, ένα από τα πρώτα γεγονότα που συμβαίνουν μετά την αλληλεπίδραση μίας κυτταροκίνης με έναν από αυτούς τους υποδοχείς, είναι μία σειρά φωσφορυλιώσεων καταλοίπων τυροσίνης, συμπέρασμα απο διάφορες μελέτες με αντικείμενο τα μοριακά γεγονότα που πυροδοτούνται μετά την πρόσδεση της ιντερφερόνης γ (IFN-γ) στον υποδοχέα της, ο οποίος είναι μέλος της οικογένειας υποδοχέων τάξης ΙΙ
IFN-γ Η IFN-γ έχει την ικανότητά της να επάγει, σε διάφορα κύτταρα, την αναστολή της αναπαραγωγής μεγάλης ποικιλίας ιών. Η αντι-ιική δράση της αποτελεί μία κοινή της ιδιότητα με τις IFN-α και IFN-β. Αντίθετα όμως με αυτές τις δύο άλλες ιντερφερόνες, η IFN-γ παίζει σημαντικό ρόλο και σε αρκετές ανοσορυθμιστικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων, της Β κυτταρικής μετάπτωσης σε συγκεκριμένες υποτάξεις IgG και της υποστήριξης ή της αναστολής της ανάπτυξης των υποπληθυσμών των ΤΗ κυττάρων
βασικής οδού σηματοδότησης κυτταροκινών τάξεων Ι και ΙΙ Η βασική οδός σηματοδότησης, που τίθεται σε λειτουργία μετά την αλληλεπίδραση της IFN-γ με τον υποδοχέα της, οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η διαδικασία σηματοδότησης διαμέσου των περισσοτέρων, αν όχι όλων, των υποδοχέων κυτταροκινών τάξεων Ι και ΙΙ, περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα, τα οποία αποτελούν τη βάση ενός ενοποιημένου προτύπου μεταγωγής του μηνύματος
νέα οικογένεια πρωτεϊνικών κινασών τυροσίνης, που ονομάζεται οικογένεια των κινασών Janus* (JAK) οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων STAT (μεταγωγείς μηνύματος και ενεργοποιητές της μεταγραφής,
Μετά την υφιστάμενη, μεσολαβούμενη από τις JAKs, φωσφορυλίωση, οι μεταγραφικοί παράγοντες STAT μετατοπίζονται από τα σημεία πρόσδεσής τους στο μεμβρανικό υποδοχέα προς τον πυρήνα, όπου ξεκινούν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων
Ανταγωνιστές κυτταροκινών Πρωτεΐνες που αναστέλλουν τη βιολογική δράση των κυτταροκινών. Δρουν : είτε δεσμεύονται στο μόριο του υποδοχέα της κυτταροκίνης, αλλά αποτυγχάνουν να ενεργοποιήσουν το κύτταρο, είτε δεσμεύονται στο μόριο της κυτταροκίνης, παρεμποδίζοντας τη δράση της Ο πληρέστερα μελετημένος ανταγωνιστής είναι ο ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1 (IL-1Ra), ο οποίος δεσμεύεται στον υποδοχέα της IL-1, αλλά είναι ανενεργός. Θεωρείται ότι η παραγωγή του IL-1Ra παίζει κάποιο ρόλο στη ρύθμιση της έντασης της φλεγμονώδους απόκρισης. Το γονίδιο που ελέγχει τη σύνθεσή του έχει κλωνοποιηθεί και έχουν ξεκινήσει έρευνες για τη χρήση του στη θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων.
Οι ανταγωνιστές των κυτταροκινών συναντώνται στο περιφερικό αίμα και τα εξωκυτταρικά υγρά. Μερικοί ιοί έχουν αναπτύξει στρατηγικές παρεμπόδισης της δράσης των κυτταροκινών. Η εξελικτική ανάπτυξη τέτοιων στρατηγικών εναντίον των κυτταροκινών από τα μικροβιακά παθογόνα, αποτελεί μία βιολογική ένδειξη της σημασίας των κυτταροκινών στην οργάνωση και την προαγωγή αποτελεσματικών αντιμικροβιακών ανοσολογικών αποκρίσεων.
Στρατηγικές κατά των κυτταροκινών που χρησιμοποιούν οι ιοί Ομόλογα κυτταροκινών Διαλυτές πρωτεΐνες που δεσμεύουν κυτταροκίνες Ομόλογα υποδοχέων κυτταροκινών Παρεμπόδιση της μεταγωγής μηνυμάτων Παρεμπόδιση της έκκρισης κυτταροκινών Επαγωγή αναστολέων κυτταροκινών στο κύτταρο-ξενιστή
Χειρισμός των μηχανισμών ανοσολογικής απόκρισης από ιούς Ο ιός Epstein-Barr (EBV) παράγει ένα μόριο που μοιάζει με την IL-10 (ιική IL-10 ή vIL-10), το οποίο δεσμεύεται στον υποδοχέα της IL-10 και, όπως το αυθεντικό μόριο, καταστέλλει τις κυτταρομεσολαβητικές αποκρίσεις τύπου ΤΗ1, που είναι αποτελεσματικές εναντίον πολλών ενδοκυτταρικών παρασίτων, όπως είναι οι ιοί. Οι ιοί της ανεμοβλογιάς κωδικοποιούν μία διαλυτή πρωτεΐνη, που προσδένεται στον TNF και μία διαλυτή πρωτεΐνη, που δεσμεύει την IL-1. Από τη στιγμή που και οι δύο κυτταροκίνες, TNF και IL-1, εμφανίζουν ευρύ φάσμα δραστικότητας στα πλαίσια της φλεγμονώδους απόκρισης, οι διαλυτές πρωτεΐνες που δεσμεύονται σ' αυτές μπορούν να αναστείλουν ή να ελαττώσουν τις φλεγμονώδεις δράσεις των κυτταροκινών, παρέχοντας έτσι στον ιό ένα εξελικτικό πλεονέκτημα.
Τα CD4+ TH κύτταρα ασκούν την βοηθητική λειτουργία τους μέσω εκκρινόμενων κυτταροκινών, οι οποίες δρουν είτε στα κύτταρα που τις παράγουν, με αυτοκρινή δηλαδή τρόπο, είτε διαμορφώνουν τις αποκρίσεις άλλων κυττάρων, με παρακρινή τρόπο. Τα CD8+ CTLs, διαθέτουν γενικά ένα πιο περιορισμένο φάσμα έκκρισης, σε σχέση με τα CD4+ ΤH κύτταρα. in vitro διακρίνονται δύο υποπληθυσμοί CD4+ TH κυττάρων, που ονομάζονται TH1 και TH2, με βάση τις κυτταροκίνες που εκκρίνουν. Και οι δύο υποπληθυσμοί εκκρίνουν IL-3 και GM-CSF, αλλά παρουσιάζουν διαφορές στις υπόλοιπες κυτταροκίνες που εκκρίνουν
Παραγωγή κυτταροκινών από τους υποπληθυσμούς ΤΗ1 και ΤΗ2 Η ανοσολογική απόκριση σε ένα συγκεκριμένο παθογόνο, πρέπει να επάγει ένα κατάλληλο σύνολο αποτελεσματικών λειτουργιών, που μπορούν να εξουδετερώσουν αυτόν τον παράγοντα ή τα τοξικά προϊόντα του. Η εξουδετέρωση μίας διαλυτής βακτηριακής τοξίνης προϋποθέτει την ύπαρξη αντισωμάτων, ενώ η απόκριση σε έναν ενδοκυτταρικό ιό ή ένα βακτήριο προϋποθέτει την ανάπτυξη κυτταρομεσολαβητικής κυτταροτοξικότητας ή την ανάπτυξη υπερευαισθησίας επιβραδυνομένου τύπου. Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των υποπληθυσμών των ΤΗ κυττάρων, ως προς τα πρότυπα έκκρισης κυτταροκινών, οι οποίες καθορίζουν τον τύπο της ανοσολογικής απόκρισης που θα αναπτυχθεί ενάντια σε μια αντιγονική επίθεση.
Λειτουργικές διαφορές υποπληθυσμών TH1 και TH2 Ο υποπληθυσμός ΤΗ1 ευθύνεται για πολλές κυτταρομεσο-λαβητικές λειτουργίες, όπως η υπερευαισθησία επιβραδυνομένου τύπου και η ενεργοποίηση των TC κυττάρων, αλλά και για την παραγωγή αντισωμάτων IgG που προάγουν διαδικασίες οψωνισμού, αφού οι IgGs είναι αντισώματα που δεσμεύονται στους υψηλής συγγένειας υποδοχείς Fc των φαγοκυττάρων και αλληλεπιδρούν με το σύστημα του συμπληρώματος. Ο υποπληθυσμός αυτός σχετίζεται, επίσης, με την προαγωγή εκτεταμένης φλεγμονής και ιστικών βλαβών. ‑Ο υποπληθυσμός ΤΗ2 διεγείρει την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των εωσινόφιλων, παρέχει βοήθεια στα Β κύτταρα και προάγει την παραγωγή σχετικά μεγάλων ποσοτήτων IgM, IgE και ισοτύπων IgG που δεν ενεργοποιούν το συμπλήρωμα. Επίσης, ο υποπληθυσμός αυτός υποστηρίζει αλλεργικές αντιδράσεις.
Πολυάριθμες αναφορές από μελέτες, τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, αποδεικνύουν ότι το in vivo αποτέλεσμα της ανοσολογικής απόκρισης, είναι δυνατό να επηρεαστεί καθοριστικά, από τα αντίστοιχα επίπεδα των δράσεων που μοιάζουν με ΤΗ1 ή ΤΗ2. Τυπικά, το πρότυπο παραγωγής κυτταροκινών ΤΗ1, υπερισχύει σε αποκρίσεις εναντίον ενδοκυτταρικών παθογόνων και το ΤΗ2 σε αλλεργικές αντιδράσεις και σε μολύνσεις από έλμινθες
Η ανάπτυξη των υποπληθυσμών ΤΗ1 και ΤΗ2 καθορίζεται από το περιβάλλον των κυτταροκινών Το περιβάλλον των κυτταροκινών, στο οποίο διαφοροποιούνται τα ΤΗ κύτταρα που έχουν διεγερθεί από αντιγόνο, καθορίζει τον υποπληθυσμό που θα αναπτυχθεί. Συγκεκριμένα, η IL-4 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ΤΗ2 απόκρισης και οι IFN-γ, IL-12 και IL-18 είναι σημαντικές για τη φυσιολογία της ανάπτυξης κυττάρων ΤΗ1. Η έκθεση παρθένων ΤΗ κυττάρων σε IL-4 κατά την έναρξη μίας ανοσοαπόκρισης, έχει ως αποτέλεσμα τη διαφοροποίησή τους σε κύτταρα ΤΗ2. Στην πραγματικότητα, αυτή η επίδραση της IL-4 επιβάλλει τη διαφοροποίηση των κυττάρων ΤΗ προς ΤΗ2. Η παροχή IL-4 πάνω από ένα ελάχιστο επίπεδο, ευνοεί την ανάπτυξη απόκρισης ΤΗ2 αντί ΤΗ1, ακόμα και αν η IFN-γ και η IL-12 είναι παρούσες. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει δύο νέες κυτταροκίνες της οικογένειας της IL-12, την IL-23 και την IL-27, οι οποίες έχουν σημαντική εμπλοκή στην ανάπτυξη των ΤΗ1 κυττάρων.
Διασταυρωτή ρύθμιση της παραγωγής κυτταροκινών Οι σημαντικές κυτταροκίνες που παράγονται από τους υποπληθυσμούς ΤΗ1 και ΤΗ2 έχουν δύο χαρακτηριστικές επιδράσεις στην ανάπτυξη αυτών των υποπληθυσμών. προάγουν την ανάπτυξη του υποπληθυσμού που τις παράγει και παρεμποδίζουν την ανάπτυξη και τη δράση του άλλου υποπληθυσμού. Αυτός ο τρόπος ρύθμισης ονομάζεται διασταυρωτή ρύθμιση (cross-regulation)
Η IL-10, που εκκρίνεται από τα κύτταρα ΤΗ2, δεν εκδηλώνεται ως μία άμεση παρεμπόδιση των κυττάρων ΤΗ1. Αντίθετα, η IL-10 δρα στα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, προκαλώντας ελάττωση της έκφρασης των μορίων MHC τάξης ΙΙ, σε αυτά τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα.
Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 1 Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 1 Η εξέλιξη μερικών ασθενειών μπορεί να εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ των υποπληθυσμών ΤΗ1 και ΤΗ2. Στον άνθρωπο, ένα καλά μελετημένο παράδειγμα αυτού, αποτελεί η ασθένεια της λέπρας, η οποία προκαλείται από το Mycobacterium leprae, ένα ενδοκυτταρικό παθογόνο που μπορεί να επιβιώνει στα φαγοσώματα των μακροφάγων. Η λέπρα παρουσιάζει ένα φάσμα κλινικών συμπτωμάτων, με δύο κύριες μορφές, τη φυματιώδη και τη λεπροματώδη, να αποτελούν τα δύο άκρα αυτού του φάσματος. Στη φυματιώδη λέπρα (tuberculoid leprosy), η κυτταρομεσολαβητική ανοσολογική απόκριση δημιουργεί κοκκιώματα, με αποτέλεσμα την καταστροφή των περισσοτέρων μυκοβακτηρίων, αφήνοντας μόνο λίγους μικροοργανισμούς στους ιστούς. Παρόλο που το δέρμα και τα περιφερικά νεύρα υφίστανται βλάβες, η φυματιώδης λέπρα εξελίσσεται αργά και οι ασθενείς συνήθως επιβιώνουν
Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 2 Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 2 Στην περίπτωση της λεπροματώδους λέπρας (lepromatous leprosy), η κυτταρομεσολαβητική απόκριση καταστέλλεται και αντίθετα, ενεργοποιείται η χυμική απόκριση μέσω παραγωγής αντισωμάτων, που έχει ως αποτέλεσμα μερικές φορές την παραγωγή υψηλών επιπέδων ανοσοσφαιρίνης (υπεργαμμασφαιριναιμία). Τα μυκοβακτήρια διασπείρονται ευρέως στα μακροφάγα, φτάνοντας συχνά σε αριθμούς που αγγίζουν τα 1010/ γραμμάριο ιστού. Η λεπροματώδης λέπρα εξελίσσεται σε εκτεταμένη λοίμωξη των οστών και των χόνδρων με σοβαρές βλάβες στα νεύρα και στους ιστούς.
Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 3 Η ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 καθορίζει την έκβαση μίας νόσου 3 Η ανάπτυξη λεπροματώδους ή φυματιώδους λέπρας εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ των κυττάρων ΤΗ1 και ΤΗ2 . Κατά τη φυματιώδη λέπρα, η ανοσολογική απόκριση χαρακτηρίζεται ως ΤΗ1, που συνοδεύεται από υπερευαισθησία επιβραδυνομένου τύπου και από ένα πρότυπο παραγωγής κυτταροκινών όπως η IL-2, η IFN-γ και ο TNF-β, σε υψηλά επίπεδα
Αλλαγές στη δραστικότητα των υποπληθυσμών των κυττάρων ΤΗ Αλλαγές στη δραστικότητα των υποπληθυσμών των κυττάρων ΤΗ, παρατηρούνται και στην περίπτωση του AIDS. Στα πρώιμα στάδια της νόσου, η δραστικότητα τύπου ΤΗ1 κυμαίνεται σε υψηλά επίπεδα, αλλά καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, σύμφωνα με μερικούς ερευνητές, είναι δυνατό να παρατηρηθεί αλλαγή στον τύπο απόκρισης, από ΤΗ1 σε ΤΗ2. Μερικά παθογόνα, επίσης, είναι δυνατό να επηρεάσουν τη δραστικότητα των υποπληθυσμών των ΤΗ κυττάρων. Ο ιός Epstein-Barr, για παράδειγμα, παράγει μια ομόλογη κυτταροκίνη με την ανθρώπινη IL-10 την vIL-10 (ιική IL-10), η οποία δρα πανομοιότυπα με την IL-10. Αυτό το ιικό προϊόν απομίμησης, όπως και η IL-10, δρα τείνοντας να καταστείλει τη δραστικότητα τύπου ΤΗ1 μέσω διασταυρωτής ρύθμισης. Μερικοί ερευνητές πιθανολογούν ότι η vIL-10 ίσως αναστέλλει την κυτταρομεσολαβητική απόκριση εναντίον του ιού Epstein-Barr, παρέχοντας στον ιό ένα πλεονέκτημα, στη μάχη για επιβίωση.
Νοσήματα που σχετίζονται με κυτταροκίνες Νοσήματα που σχετίζονται με κυτταροκίνες Γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με τις κυτταροκίνες, τους υποδοχείς τους ή με τα μόρια που συμμετέχουν στις οδούς μεταγωγής, προκαλούν ανοσοανεπάρκειες όπως η βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (severe combined immunodeficiency, SCID). Αδυναμία της άμυνας έναντι συγκεκριμένων οικογενειών παθογόνων. Για παράδειγμα, οι άνθρωποι που φέρουν ελαττωματικό υποδοχέα για την IFN-γ, είναι επιρρεπείς σε μυκοβακτηριακές μολύνσεις, οι οποίες σπανίως προσβάλλουν το φυσιολογικό πληθυσμό
Το σηπτικό σοκ είναι κοινό και δυνητικά θανατηφόρο Οι βακτηριακές μολύνσεις παραμένουν η κύρια αιτία πρόκλησης σηπτικού σοκ, το οποίο μπορει να επέλθει λίγες ώρες μετά τη μόλυνση με συγκεκριμένα στελέχη Gram-αρνητικών βακτηρίων, περιλαμβανομένων των E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes και Neisseria meningitidis. Τα συμπτώματα του βακτηριακού σηπτικού σοκ, το οποίο συχνά αποβαίνει θανατηφόρο, περιλαμβάνουν πτώση της πίεσης του αίματος, πυρετό, διάρροια και εκτεταμένο σχηματισμό θρόμβων σε διάφορα όργανα. Το βακτηριακό σηπτικό σοκ προκαλείται επειδή οι ενδοτοξίνες (endotoxins) του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος, δεσμεύονται στους TLRs των δενδριτικών κυττάρων και των μακροφάγων, διεγείροντας την υπερπαραγωγή IL-1 και TNF-α, σε επίπεδα που προκαλούν σηπτικό σοκ
Ελπίδες για την αναστολή αυτού του θανατηφόρου σοκ, που αναπτύσσεται στις βακτηριακές αυτές μολύνσεις, μέσω αδρανοποίησης του TNF-α ή της IL-1 με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων ή ανταγωνιστών. Παρόλα αυτά, η αδρανοποίηση του TNF-α δεν αναστρέφει την πορεία του σηπτικού σοκ σε όλες τις περιπτώσεις και τα αντισώματα εναντίον του, προσφέρουν μικρή ωφέλεια στους ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Η αύξηση της παραγωγής του TNF-α και της IL-1 συμβαίνει σε πρώιμο στάδιο της σήψης και έτσι η αδρανοποίηση αυτών των κυτταροκινών είναι ιδιαίτερα σημαντικό να πραγματοποιείται νωρίς.
ΣHΨΗ Το βακτηριακό σηπτικό σοκ είναι μια από τις καταστάσεις που εμπίπτουν στο γενικό ορισμό της σήψης, η οποία είναι δυνατό να προκαλείται όχι μόνο από βακτηριακή μόλυνση, αλλά και από τραυματισμό, κάκωση, ισχαιμία (ελάττωση της παροχής αίματος προς ένα όργανο ή ιστό) και από συγκεκριμένες μορφές καρκίνου. Αποτελεί την τρίτη κυριότερη αιτία θανάτου στις αναπτυγμένες χώρες. Ένα κοινό χαρακτηριστικό της σήψης, ανεξαρτήτως αιτίας πρόκλησής της, είναι η ΥΠΕΡΠΑΡΑΓΩΓΉ ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΏΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΏΝ ΌΠΩΣ Ο TNF-Α ΚΑΙ Η IL-1Β. Η ανισορροπία των κυτταροκινών προκαλεί συχνά μη φυσιολογική αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος και του αναπνευστικού ρυθμού, καθώς επίσης και αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος, που οδηγούν σε διαφυγή υγρών από τα τριχοειδή αγγεία, ιστικές κακώσεις και θανατηφόρα λειτουργική έκπτωση των οργάνων
Η δραστικότητα των κυτταροκινών ενοχοποιείται για τους λεμφοειδείς και μυελοειδείς καρκίνους Ανωμαλίες στην παραγωγή κυτταροκινών ή των υποδοχέων τους, σχετίζονται με ορισμένες μορφές καρκίνου. Για παράδειγμα, ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα IL-6 εκκρίνονται από καρδιακά κύτταρα μυξώματος (καλοήθης καρδιακός όγκος), από κύτταρα μυελώματος και πλασματοκυττώματος και από καρκινικά κύτταρα ουροδόχου κύστης και τραχήλου της μήτρας.
Η νόσος του Chagas προκαλείται από ένα παράσιτο Τα πρωτόζωο Trypanosoma cruzi αποτελεί το αίτιο της νόσου του Chagas, η οποία χαρακτηρίζεται από οξεία καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η χρώση Τ κυττάρων, μετά από συγκαλλιέργεια με Τ Η χρώση Τ κυττάρων, μετά από συγκαλλιέργεια με Τ. cruzi, με φθορίζον αντι-CD25, το οποίο δεσμεύεται στην α υπομονάδα, δείχνει μία μείωση κατά 90% των επιπέδων της α υπομονάδας. Η α υπομονάδα είναι υπεύθυνη για τη δέσμευση της κυτταροκίνης
Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός με τον οποίο το Τ Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός με τον οποίο το Τ. cruzi καταστέλλει την έκφραση της α υπομονάδας όμως έχει παρατηρηθεί ότι το φαινόμενο της καταστολής εκδηλώνεται παρά τη χρήση φίλτρου, που αποτρέπει την επαφή μεταξύ των λεμφοκυττάρων και των πρωτοζώων. Η παρατήρηση αυτή οδηγεί στην υπόθεση ότι κάποιος διαλυτός παράγοντας ευθύνεται για την καταστολή. Ένας τέτοιος παράγοντας, εφόσον απομονωθεί, θα προσφέρει πολλαπλές κλινικές εφαρμογές στη ρύθμιση των επιπέδων των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων σε λευχαιμίες και αυτοάνοσα νοσήματα
Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών Η διαθεσιμότητα καθαρών κλωνοποιημένων κυτταροκινών, μονοκλωνικών αντισωμάτων εναντίον τους και διαλυτών υποδοχέων τους, προσφέρει την προοπτική εφαρμογής ειδικών κλινικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων, για τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Μερικές κυτταροκίνες, όπως οι ιντερφερόνες, παράγοντες διέγερσης σχηματισμού αποικιών, όπως ο GM-CSF και αναστολείς της δράσης του TNF, έχουν αποδεδειγμένα θεωρηθεί θεραπευτικά
Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών ??? Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών ??? Δεν παρατηρείται επιτυχία σε όλες τις εφαρμογές .Η χρήση των αναστολέων του TNF-α δεν αποτελεί πανάκεια για το σηπτικό σοκ, γιατί το σηπτικό σοκ δεν ρυθμίζεται μόνο από τον TNF-α. Αντίθετα, ένας διαλυτός υποδοχέας του TNF-α (Enbrel) και μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον του TNF-α (Remicade Το REMICADE περιέχει ινφλιξιμαμπη, το οποίο είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα που παρασκευάζεται από μια ανασυνδυασμένη κυτταρική σειρά που καλλιεργείται με συνεχή διάχυση. Ενεργά συστατικά : 1 Ινφλιξιμάμπη και Humira), έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε περισσότερους από ένα εκατομμύριο ασθενείς. Αυτά τα φάρμακα με αντι-TNF-α δράση, αναστέλλουν τους καταρράκτες αντιδράσεων που προκαλούν οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, καθώς και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκύπτουν από αυτές.
Η ινφλιξιμάμπη (infliximab) είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπου-ποντικού που συνδέεται με μεγάλη χημική συγγένεια και με τους διαλυτούς και με τους διαμεμβρανικούς τύπους του TNFα (παράγοντα νέκρωσης των όγκων άλφα), αλλά όχι με τη λεμφοτοξίνη α (TNFβ). Η ινφλιξιμάμπη αναστέλλει τη λειτουργική δράση του TNFα σε μεγάλη ποικιλία in vitro βιοπροσδιορισμών. Η ινφλιξιμάμπη προελάμβανε την εμφάνιση της νόσου σε διαγονιδιακά ποντίκια τα οποία αναπτύσουν πολυαρθρίτιδα ως αποτέλεσμα της ιδιοσυστατικής έκφρασης του ανθρώπινου TNFα και όταν χορηγήθηκε μετά την έναρξη της νόσου, επέτρεψε στις διαβρωμένες αρθρώσεις να επουλωθούν.
Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών ??? Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών ??? Σε ασθενείς που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα φάρμακα σταματούν τον πόνο, τη δυσκαμψία και το οίδημα των αρθρώσεων και προάγουν την επούλωση και την επιδιόρθωση των ιστών. Αυτή η θεραπεία όμως ενέχει τον κίνδυνο αυξημένης συχνότητας μολύνσεων, ειδικά φυματίωσης και πνευμονίας, εξαιτίας της ελαττωμένης δραστικότητας των κυτταροκινών. Επίσης, σε μακροχρόνιους χρήστες αναστολέων του TNF-α, αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης λεμφώματος.
Προβλήματα που έχουν προκύψει από τη χρήση των κυτταροκινών στη συνήθη ιατρική πράξη. η διατήρηση δραστικών επιπέδων για μία περίοδο χρόνου κλινικά σημαντική. Επιπλέον, εξαιτίας του μικρού χρόνου ημιζωής που συχνά χαρακτηρίζει τις κυτταροκίνες, είναι πιθανό να απαιτείται συνεχής χορήγηση Τέλος, οι κυτταροκίνες είναι τροποποιητές, με πολύ ισχυρή δράση στη ρύθμιση των βιολογικών αποκρίσεων και μπορεί να προκαλέσουν απρόβλεπτες παρενέργειες. Οι παρενέργειες της χορήγησης ανασυνδυασμένης IL-2 για παράδειγμα, κυμαίνονται από ήπιες, όπως πυρετός, ρίγος, διάρροια και απώλεια βάρους, μέχρι σοβαρές, όπως αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, σοκ, αναπνευστική δυσχέρεια και κώμα.
Άλλες προσεγγίσεις της χρήσης των κυτταροκινών στην ιατρική πρακτική, περιλαμβάνουν τη δέσμευση των υποδοχέων των κυτταροκινών. Για παράδειγμα, ο πολλαπλασιασμός των ενεργοποιημένων ΤΗ κυττάρων και η ενεργοποίηση των ΤC κυττάρων, είναι δυνατό να ανασταλούν με τη χρήση του αντι-CD25, ενός μονοκλωνικού αντισώματος που προσδένεται στην α υπομονάδα του υψηλής συγγένειας υποδοχέα της IL-2