ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΑΓΓΕΛΟΣ Κ ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΑΓΓΕΛΟΣ Κ.ΚΟΥΤΡΑΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ - ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΓΝΠ

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ – ΟΡΘΟΥ 2η σε συχνότητα αιτία θανάτου από καρκίνο Ca ορθού: 20-35% του συνόλου Ca ορθού: 3 φορές πιθανότερο να υποτροπιάσει τοπικά σε σχέση με Ca παχέος

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Στάδιο ΙΙΙ (Διηθημένοι επιχώριοι λεμφαδένες) 5-FU/Leucovorin Ελάττωση πιθανότητας υποτροπής: 41% Ελάττωση πιθανότητας θανάτου από καρκίνο: 33% Βελτίωση 5ετούς επιβίωσης: 50% → 62% Στάδιο ΙΙ ? Όγκοι χαμηλής διαφοροποίησης, T4 Αγγειακή ή λεμφαγγειακή διήθηση Εξαίρεση <13 λεμφαδένων Διάτρηση, απόφραξη MSI Gene expression profiles?

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Infusional 5-FU / Leucovorin / Oxaliplatin

Ca ΟΡΘΟΥ Total mesorectal excision (TME) Πιθανότητα τοπικής υποτροπής <10% Πρόσθια εκτομή του ορθού (6-15 cm) Kοιλιοπερινεϊκή εξαίρεση (0-5 cm)

Ca ΟΡΘΟΥ Στάδιο ΙΙ, ΙΙΙ Συμπληρωματική χημειοθεραπεία – ακτινοθεραπεία: Ελάττωση πιθανότητας τοπικής υποτροπής, απομακρυσμένων μεταστάσεων, θνητότητας από την νόσο Προ-εγχειρητική ακτινοθεραπεία: Ελάττωση πιθανότητας τοπικής υποτροπής, ενίοτε δυνατότητα αποφυγής κολοστομίας, ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας, πιθανή βελτίωση της συνολικής επιβίωσης

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ – ΟΡΘΟΥ Μεταστατική νόσος Χειρουργική αντιμετώπιση Εξαίρεση μονήρων ή εντοπισμένων ηπατικών ή πνευμονικών μεταστάσεων (5-ετής επιβίωση: 30-40%)

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ – ΟΡΘΟΥ Μεταστατική νόσος Xημειοθεραπεία 1ης γραμμής 5-FU/Leucovorin Σχήματα συνεχούς έγχυσης 5-FU είναι λιγότερο τοξικά σε σχέση με σχήματα bolus χορήγησης Capecitabine: Εναλλακτική επιλογή 5-FU/Leucovorin 5-FU/Leucovorin / Oxaliplatin ή 5-FU/Leucovorin / Ιrinotecan → Πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι 5-FU/Leucovorin → Ισοδυναμία των δύο σχημάτων Xημειοθεραπεία 2ης γραμμής

Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ – ΟΡΘΟΥ Μεταστατική νόσος Μονοκλωνικά αντισώματα Anti-EGFR Mabs: Cetuximab, Panitumumab Anti-Angiogenesis: Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab Ca ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ – ΟΡΘΟΥ Μεταστατική νόσος

Οικογένεια HER/ErbB υποδοχέων και προσδέτες EGF TGF-a Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Neuregulins 1-4 HB EGF Betacellulin Epiregulin Ligands: Neuregulins 1,2 The HER family comprises four closely related transmembrane receptors: HER1/EGFR (erbB1), HER2 (erbB2 or neu), HER3 (erbB3), and HER4 (erbB4), of which HER1/EGFR and HER2 are the most studied. Each HER family receptor has a similar morphology, with an external (extracellular) ligand-binding domain, an anchoring (transmembrane) region, and an internal (cytoplasmic) domain with tyrosine-kinase (TK) activity (except for HER3 which lacks intrinsic TK). HER1/EGFR and HER2 are involved in the growth and differentiation of normal cells (although no ligand has been identified for HER2 yet), and importantly, they are dysregulated in many human cancers, suggesting a pivotal role in tumorigenesis.1,2 As a result, these receptors are a focal point for the development of novel targeted anticancer therapies. 1. Salomon D, Brandt R, Ciardiello F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 1995;19:183-232. 2. Woodburn J. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250. HER2 erbB2 neu HER1/EGFR erbB1 HER3 erbB3 HER4 erbB4

Σύνδεση προσδέτη και δημιουργία διμερούς

Cetuximab - Erbitux® (cetuximab) is an IgG1 MAb targeting the EGFR with a high specificity and a higher affinity than either of the two main activating growth factors (EGF and TGF-alpha).[1] - The binding of Erbitux® to EGFR blocks ligand-induced EGFR signaling and results in the inhibition of proliferation, stimulation of apoptosis, inhibition of angiogenesis, and prevention of metastasis formation.[1] Being an IgG1 MAb, Erbitux® has been proposed to mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in vitro.[2] Therefore, in addition to its inhibitory function on receptor signaling, patients with EGFR-expressing tumors may also benefit from this immune stimulatory effect of Erbitux®. - The antibody has a long half-life of around 3-4 days, making it suitable for convenient weekly administration. Erbitux® is administered 400 mg/m2 for the first infusion followed by 250 mg/m2 weekly.[3] - Erbitux® is well tolerated, lacks the hematologic toxicity [4] commonly associated with a number of anticancer agents, and does not exacerbate the toxicity of the investigated chemotherapeutic drugs.[5] The main side effect is an acne-like rash which generally improves during treatment and which usually does not preclude continued treatment.[6] 1. Baselga J. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 4:S16-S22. 2. Naramura M, Gillies SD, Mendelsohn J, et al. Cancer Immunol Immunother 1993; 37:343-349. 3. Erbitux® SPC 2004. 4. Mendelsohn J. J Clin Oncol 2002; 20 Suppl 18:1S-13S. 5. Delbaldo C, Pierga JY, Dieras V, et al. Eur J Cancer 2003; 1 Suppl: Abstract 552. 6. Needle MN. Semin Oncol 2002; 29 Suppl 14:55-60. Cetuximab is a chimeric (34% mouse protein) IgG1 MAb that binds the extracellular domain of EGFR Specifically targets EGFR with 10-fold higher affinity than its natural ligands

Cetuximab: mechanisms of action Cetuximab is an IgG1 monoclonal antibody that: Inhibits endogenous ligand binding thereby blocking dimerization, TK phosphorylation, and receptor-dependent downstream signaling Leads to receptor dimerisation, endocytosis and intracellular degradation of the antibody-receptor complex Induces antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)

EGF-induced signal transduction and tumorigenesis EGFR A large tyrosine kinase growth factor receptor Natural ligands TGF-, EGF Potential to block multiple steps in the signal transduction process Extracellular surface Intracellular targets (+) EGFR X Anti-EGFR RAS RAF SOS GRB2 PI3-K K K pY pY pY MEK STAT PTEN AKT MAPK Gene transcription Cell-cycle progression EGFR is a large (170 kd) transmembrane glycoprotein and tyrosine kinase (TK) growth factor receptor with both extracellular and intracellular binding domains, that stimulates intracellular signaling processes involved in tumor cell proliferation, resistance to normal apoptotic mechanisms, and tissue invasion/metastasis EGFR expression is encoded by the c-erbB-1 proto-oncogene Blockade of the receptor on either or both the extracelluar (EGFR ligand-binding) and intracellular (TK activation) domains can inhibit multiple downstream events The EGFR (HER) receptor is comprised of four distinct receptor subtypes HER-1/EGFR, HER-2, HER-3, and HER-4. Three mutant HER-1/EGFR receptors have been defined, with EGFRvIII (variant III) the most commonly detected in human solid tumors. Receptor nomenclature varies across the literature. The various signaling cascades activated through homo- or heterodimerization result in different cellular effects Two major signal-transduction pathways are involved in HER-1/EGFR signaling: the Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, important in regulating cell growth; and the Akt pathway, predominantly involved in apoptosis and cell survival. Recent studies suggest that these pathways may also regulate chemoresistance. Further work is needed to fully understand the complex downstream signaling mechanisms that promote tumorigenesis and disease progression M G1 S G2 p27 X X X X Proliferation Invasion/ metastasis Survival/ anti-apoptosis Angiogenesis Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.

Expanded RAS testing: increased proportion of patients with mutations Meta-analysis of >5,000 patients from randomised clinical trials KRAS WT 58% KRAS MT 42% RAS WT 47% RAS MT 53% Increased ability to tailor treatment → improved outcomes Sorich, et al. Ann Oncol 2015

Angiogenesis: Essential for tumour development and progression Vascular, large tumour with metastatic potential. Tumour vasculature is abnormal and inherently unfavourable to effective antitumour therapy1–3 Angiogenic switch Leads to overexpression of pro-angiogenic signals and activation of secondary pathways Tumours >2 mm require an independent blood supply VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF VEGF bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF Continued VEGF expression4 1. Jain. Nat Med 2001; 2. Jain. Science 2005; 3. Gerber & Ferrara. Cancer Res 2005 4. Folkman, In: “Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed”. 2005

Critical role of VEGF throughout angiogenesis Activation may occur at various stages of tumour development1–4 Angiogenesis is mediated primarily via the interaction of VEGF-A with VEGFR-21–3 VEGF binding to capillary endothelial cell receptors generates a downstream signal cascade, promoting angiogenesis Angiogenesis correlates with disease progression in many tumours1–4 VEGF Facilitates survival of existing endothelial cells VEGF receptor Contributes to vascular abnormalities1,2,6,7,9 Stimulates new vessel growth Increases vessel permeability 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin & Ellis. JCO 2005 3. Ferrara Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Bergers & Benjamin. Nat Rev Cancer 2003 17

Bevacizumab precisely targets VEGF to inhibit angiogenesis VEGF receptor Bevacizumab prevents binding of VEGF to receptors Bevacizumab has a long elimination half life (approximately 20 days) which may contribute to continuous tumour control

Ramucirumab (Cyramza) blocks multiple ligands by binding a sigle receptor (VEGFR 2)

...resulting in a substantial increase in OS for patients with mCRC Median OS 30 20 Time (months) 10 1980's 1990's 2000's 2010 2014 BSC 5-FU Irinotecan1 Capecitabine2 Oxaliplatin3 Bevacizumab4,10,11 Cetuximab5,6,10,11 Panitumumab7 Aflibercept8 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. de Gramont, et al. JCO 2000; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2012 9. Grothey, et al. Lancet 2012; 10. Stintzing, et al. ECC 2013; 11. Venook, et al. ASCO 2014 Regorafenib9

Ca ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Εντοπισμένη νόσος (Τis-Τ2 Ν0-1 Μ0) Χειρουργική αντιμετώπιση

Ca ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Τοπικά προχωρημένη νόσος (Τ3-Τ4 Ν0-1 Μ0) Χειρουργική αντιμετώπιση Πλήρης εξαίρεση της νόσου δεν είναι εφικτή στο 30% σε Τ3 και στο 50% σε Τ4 όγκους Το ποσοστό μακροχρόνιας επιβίωσης σπάνια ξεπερνά το 20%, ακόμα και μετά από πλήρη εξαίρεση

Ca ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Μεταστατική νόσος Ανακουφιστική αντιμετώπιση Αντιμετώπιση δυσφαγίας Stent Ακτινοθεραπεία

Ca ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Μεταστατική νόσος Ανακουφιστική χημειοθεραπεία σε επιλεγμένους ασθενείς Cisplatin / infusional 5-FU Taxanes, Irinotecan, Oxaliplatin

Ca ΣΤΟΜΑΧΟΥ Εντοπισμένη νόσος Χειρουργική αντιμετώπιση Συμπληρωματική χημειοθεραπεία (5-FU/LV) + RT → Πλεονέκτημα επιβίωσης 15% έναντι της χειρουργικής αντιμετώπισης μόνο Περι-εγχειρητική χημειοθεραπεία → Πλεονέκτημα επιβίωσης

Ca ΣΤΟΜΑΧΟΥ Μεταστατική νόσος Ανακουφιστική χημειοθεραπεία Cisplatin, 5-Fluorouracil, Anthracyclines Irinotecan, Oxaliplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Capecitabine Προσθήκη Trastuzumab σε HER2 (+) νόσο Ramucirumab

Ca ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Εντοπισμένη νόσος Χειρουργική αντιμετώπιση (<20%) Παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή (Whipple) Xειρουργική θνησιμότητα 18% 5-ετης επιβίωση 10-20% Συμπληρωματική χημειοθεραπεία (± RT) ?

Ca ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσος Συμπτωματική αντιμετώπιση Αντιμετώπιση αποφρακτικού ικτέρου Xειρουργικές επεμβάσεις παράκαμψης Tοποθέτηση stent διαδερμικά ή ενδοσκοπικά Ανακουφιστική χημειοθεραπεία Gemcitabine/Nab-paclitaxel FOLFOXIRI (5FU/Oxaliplatin/Irinotecan)

Ca ΗΠΑΤΟΣ Εντοπισμένο και χειρουργήσιμο Χειρουργική αντιμετώπιση (10%)

Ca ΗΠΑΤΟΣ Εντοπισμένο αλλά ανεγχείρητο Εμβολισμός (Gelfoam powder, Lipiodol κ.α. ± ΧΜΘ) Διαδερμική έγχυση αιθανόλης Κρυοχειρουργική Radiofrequency ablation Τοπικός έλεγχος ΟΧΙ πλεονέκτημα επιβίωσης

Ca ΗΠΑΤΟΣ Προχωρημένη νόσος Sorafenib/Lenvatinib → Πλεονέκτημα επιβίωσης Regorafenib Nivolumab (ανοσοθεραπεία) Ταμοξιφένη, Προγεστερινοειδή, Οκτρεοτίδιο, IFΝα, Χημειοθεραπεία ΟΧΙ πλεονέκτημα επιβίωσης

Ca ΠΡΩΚΤΟΥ Χημειοθεραπεία (Mitomycin C / infusional 5-FU) – Ακτινοθεραπεία Πλεονέκτημα στον τοπικό έλεγχο της νόσου και στην επιβίωση των ασθενών έναντι της χειρουργικής αντιμετώπισης (5-ετής επιβίωση 82% έναντι 55%) Kοιλιοπερινεϊκή εξαίρεση σε περιπτώσεις μη ανταπόκρισης ή υποτροπής της νόσου

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Σε όλους τους MSI-high συμπαγείς όγκους Συνήθως θεραπεία τελευταίας γραμμής στους όγκους του γαστρεντερικού Pembrolizumab