Stečene imunodeficijencije

Stečene imunodeficijencije Nastaju usled poremećaja imunskog sistema koji se stiču tokom života: u sklopu nekih drugih bolesti i stanja infekcije neadekvatna ishrana (malnutricije) tumori starenje, stres, hiruške procedure, opekotine od sunčanja… (imunodepresija) kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja (tzv. jatrogene imunodeficijencije) tumora autoimunskih i zapaljenskih bolesti kao i odbacivanja transplantata povreda (splenektomija)

Stečene imunodeficijencije (primeri) Virus inficira: CD4+ T-limfocite Receptor CD4 Koreceptori: CCR5 i CXCR4 Dendritske ćelije, makrofagi, mikroglija… AIDS→ < 200 CD4+ T/mm3 krvi >30 miliona inficiranih, >3 miliona novih slučajeva godišnje, >2 miliona umrlih godišnje U Srbiji: 1985- >2500 HIV inficiranih, >1500 slučajeva AIDS >40% — intravenski uživaoci droge >38% — heteroseksualni kontakt ↑!!!

Nobelova nagrada za medicinu 2008. Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier HIV Harald zur Hausen HPV Sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, AIDS) prepoznat 1981, (retrospekt. 1959) 1983 izolovan virus (LAV) 1984 dokazana udruženost HTLV III i AIDS-a 1984 ime HIV 1985 prvi dijagnostički testovi 1987 antiretrovirusna terapija 1988 početak ispitivanja vakcina na ljudima

Jačina imunskog odgovora (arbitrarnih jedinica) Patogeneza HIV bolesti Gubitak CD4+ T-limfocita smrt inficiranih ćelija smrt neinficiranih CD4+ T-limfocita (AICD) propadanje MoFa i arhitekture sekundarnih limfnih organa Direktno dejstvo virusa na B-limfocite Izostanak pomoći CD8 + T-limfocitima, B-limfocitim i fagocitima Nedelje Godine CTL specifične za peptide HIV-a Virus u plazmi αp24 antitela antitela na proteine omotača Broj kopija virusne RNK/ml plazme Jačina imunskog odgovora (arbitrarnih jedinica)

imunodeficijenciju ili imunosupresiju Infekcije drugim virusima mogu takođe da indukuju imunodeficijenciju ili imunosupresiju CMV, EBV, virus malih boginja... limfopenija ↓ proliferacija prekursora i naivnih T-li., ↑ apoptoza poremećaj u kompartmentalizaciji T-limfocita poremećaj sekrecije citokina ↑ interferoni tip I, ↓ IL-17 poremećaj interakcija između APĆ i T-limfocita ↓ sposobnost prezentacije i kostimulacije ↑ angažman inhibitornih receptora (PD-1, TRAILR)

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Svaki sedmi čovek gladuje 800 miliona ljudi je hronično pothranjeno 24.000 ljudi umire svakog dana od gladi ili bolesti prourzokovane pothranjenošću 2 milijarde ljudi pate od nedostatka vitamina i oligoelemenata 60% uzroka smrti dece u zemljama u razvoju povezano je sa pothranjenošću

U Srbiji obratiti pažnju na: Ekstremno siromašne pacijente: Rat Druge katastrofe Nesposobne da se sami hrane: Slabo pokretljivi pacijenti Psihijatrijski pacijenti Hospitalizovani pacijenti

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Pored toga, maligni tumori mogu da smanjuju intenzitet i kvalitet imunskog odgovora na razne druge načine Supresija imunskog odgovora sekrecija/ekspresija imunosupresivnih signala (PD-1L, TGF-β, IL-10, indolamin 2,3-dioxygenaza [IDO]) Indukcija regulatornih ćelija

Starenje Poremećaji funkcionisanja TLR na MoFa Poremećaji funkcija APĆ ↓ migracija, fagocitoza, IFNα ↑ proinflamatornih citokina i prezentacije autoAg Poremećaji funkcionalnog kapaciteta B-limfocita ↓ AID... ↓ promena klase i sazrevanja afiniteta Poremećaji funkcionalnog kapaciteta T-limfocita ↓repertoara, iscrpljivanje T-li, niša za CD8+,↑NKT... Značajno i za definisanje politike vakcinacije starijih

Stres fizička ili psihička trauma, frustracija, premor, poremećaji sna, bolovi → alostaza alostatsko opterećenje je cena koju organizam plaća za vraćanje u stanje homeostaze Neurovegetativni, endokrini i imunski sistem aktivno učestvuju u ponovnom uspostavljanju homeostaze hormoni hipofize, glukokortikoidi, kateholamini i neuropeptidi menjaju pojedine funkcije imunskog sistema i povećavaju osetljivost organizma na infekcije...

Hiruške procedure Osim navedenog na prethodnom slajdu: Imunosupresija Masivna nekroza tkiva Oslobađanje mt DNK i peptida Infekcija Imunosupresija ↓CD4+, B, ↑IL-10 SIRS, šok, MODS

Opekotine od sunca (UV zračenje) povezanost sa nastankom kožnih tumora Mehanizmi: LĆ: ↓Migracija ↓Prezentacija Ag ↑IL-10 T: ↑Treg, NKT, ↓Tc B: ↓ At, ↑IL-10 Ker: ↑TNF, antimikr. pept. vitamin D odbacivanje rast normalan imunosuprimiran kancerogena doza UV subkancerogena Adaptacija iz Kripke M i sar., 1974 reaktivacija HSV, HPV...

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Lečenje maligniteta biološkom terapijom αCD20 (leukemije i limfomi B-ćelijskog porekla) αCD52 (CLL, kutani i drugi T-ćelijski limfomi)

Stečene imunodeficijencije (primeri) Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema Smanjenje broja i funkcije limfocita

Lečenje zapaljnjskih bolesti I. Inhibitori produkcije i efekata proinflamatornih citokina kortikosteroidi II. Inhibitori IL-2: 1) Inhibitori kalcineurina (ciklosporin, FK506) 2) mTOR infibitori (rapamicin) III. Inhibitori sinteze nukleotida i alkilišući agensi (azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat, ciklofosfamid) IV. Ostali imunosupresivni lekovi (talidomid, dapson, mitoksantron...)

Biološka terapija Deplecija ćelija (ATG, αCD3, αCD20...) Interferencija sa funkcijom ćelija (αCD25, αVLA-4...) Neutralizacija proinflamatornih citokina i njihovih receptora (αTNF, αIL-1, αIL-6, αIL-12/23) Interferoni tip I (IFNβ-1a, IFNβ-1b)

Stečene imunodeficijencije (primeri) Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema Smanjenje broja i funkcije limfocita

Stečene imunodeficijencije (terapija) Otklanjanje primarnog uzroka Profilaksa infekcija (antibiotici, imunizacija) Nadoknada (IVIG, citokini, transplantacija...)