Návrh a syntéza 3-(4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl)-1H-chinolín-2-ónu ako VEGFR-2 kinázových inhibítorov Ivan Mäsiar 3. CH – ORBO 11.2.2014.

Slides:



Advertisements
Παρόμοιες παρουσιάσεις
Σαββίνα - Μανώλης Έτος Μάθημα Πληροφορικής Τάξη Δ΄
Advertisements

Nghiên cứu chế tạo thiết bị thử nghiệm đánh giá tình trạng
BÀI GIẢNG ĐIỆN TỬ Bài 9: SÓNG DỪNG (Vật Lý 12 cơ bản) Tiết 16
Chương 5: Vận chuyển xuyên hầm
Στέλιος Παναγούτσος Αν. Καθηγητής Πανεπιστημιακή Νεφρολογική Κλινική ΔΠΘ.
Ενότητα: Αγωγιμομετρικές Τιτλοδοτήσεις Διδάσκοντες: Σογομών Μπογοσιάν, Καθηγητής Αλέξανδρος Κατσαούνης, Επίκουρος Καθηγητής Δ. Σωτηροπούλου, Εργαστηριακό.
1 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Ι ΑΣΚΗΣΗ ΠΡΑΞΗΣ 9 Η ΕΝΥΔΑΤΩΣΗ ΚΑΙ ΑΘΛΗΤΙΚΑ ΠΟΤΑ.
ΧΗΜΕΙΑ Γ’ ΛΥΚΕΙΟΥΚΕΦ.2.Ζ: ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ (α) ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗΣ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ είναι διαλύματα συζυγών ζευγών ΗΑ, Α - (ή Β, ΗΒ + ) που διατηρούν.
Τραπεζικό σύστημα Μετά την επιβολή των ελέγχων στην κίνηση κεφαλαίων, οι ανάγκες χρηματοδότησης από την ΕΚΤ σταδιακά περιορίζονται Η αναβάθμιση της πιστοληπτικής.
Παραδόσεις εφαρμοσμένης Δασοκομικής Μάθημα 3: Αντικείμενο, αρχές, σκοπός της Δασοκομίας Συσταδογνωσία Στέργιος Βέργος, καθηγητής Καρδίτσα, 18 Οκτωβρίου.
Μέθοδος του Εσωτερικού Συντελεστή Απόδοσης. (Ε.Σ.Α.)
ΣΩΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΟΥ ΔΕΣΜΟΥ
Χημεία Β΄ Λυκείου ΕΚΦΕ ΑΓΙΩΝ ΑΝΑΡΓΥΡΩΝ Χημική Κινητική Εισηγητές
ΣΥΜΒΟΛΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΘΛΑΣΗ ΦΩΤΟΣ LASER ΜΕΣΩ ΔΙΑΦΑΝΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕΤΡΗΣΗ ΣΤΑΘΕΡΑΣ ΛΕΠΤΟΥ ΠΛΕΓΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΑΣ ΜΙΚΡΩΝ ΚΟΚΚΩΝ.
Γεωργική Χημεία Ενότητα 8: Χημικές αντιδράσεις, θερμοδυναμική/κινητική
ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ Για τη Β Λυκείου.
Sự nóng lên và lạnh đi của không khí Biến thiên nhiệt độ không khí
Εισαγωγή στην Μετεωρολογία Τομέας Μετεωρολογίας-Κλιματολογίας, Α.Π.Θ.
Τμήμα κολύμβησης Ολυμπιακού
Το φάσμα του λευκού φωτός
ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΣΕ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ
Ξήρανση Η απομάκρυνση νερού από ένα οργανικό διαλύτη (μετά από εκχύλιση). Η ποσότητα του νερού διαφέρει από διαλύτη σε διαλύτη. (διαιθυλαιθέρας ☞ 1,5%
ΑΡΧΑΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΝΑΚΑΛΥΨΕΙΣ
ΚΑΝΟΝΕΣ ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ
Μέθοδος της Καθαράς Παρούσας Αξίας. (Κ.Π.Α.)
ΤΟ ΠΟΛΙΤΙΣΤΙΚΟ ΚΑΙ ΤΟ ΦΥΣΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΤΟΥ ΤΟΠΟΥ ΜΑΣ
ΑΛΚΑΝΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΕΣ Α. Υδρογόνωση Αλκενίων
Χρήση διττανθρακικών σε διαβητική κετοξέωση και γαλακτική οξέωση
Συγχώνευση.
«ΗΜΕΡΙΔΑ» Περιφερειακh Ομaδα Δρaσεων Προληψησ (Π. Ο. Δ. Π
Σύμβολα χημικών στοιχείων και χημικών ενώσεων
Οι φυσικές καταστάσεις.
Οξυγόνο.
Κινητική θεωρία των αερίων
Trao đổi trực tuyến tại:
Mechanická práca na naklonenej rovine
Rovnobežky, kolmice.
Fyzika 6. ročník.
CHƯƠNG 4: CÁC LOẠI BẢO VỆ 4.1 Bảo vệ quá dòng Nguyên tắc hoạt động 4.2 Bảo vệ dòng điện cực đại (51) Nguyên tắc hoạt động Thời gian làm.
ΣΕΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΣΧΟΛΕΙΟ Για να αποφευχθούν ανθρώπινες απώλειες πρέπει προσεισμικά: Na εμπεδώσουμε την αντισεισμική συμπεριφορά Να γίνουν βίωμα κάποιοι βασικοί.
Ασθενείς σε αντιοστεολυτική αγωγή
Two Theories of Bonding
New Model Mobi Home TB120.
Chương IV. Tuần hoàn nước trong tự nhiên
ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ.
Chöông 8 KEÁ TOAÙN TAØI SAÛN COÁ ÑÒNH
Gymnázium sv. Jána Bosca Bardejov
Návrh fuzzy regulátorov v prostredí Matlab
Aromatické uhľovodíky II
Φασματομετρία Μαζών, MS: Μοριακό Βάρος (Μοριακός Τύπος)
Tiết 3-Bài 3: Dụng cụ dùng trong lắp đặt mạng điện
BÀI 2 PHAY MẶT PHẲNG BẬC.
MÔN HOÁ 11 CHƯƠNG 4: ĐẠI CƯƠNG VỀ HOÁ HỮU CƠ
Názvy a značky chemických prvkov
Γαριπίδης Ιορδάνης Βιολόγος 3ο ΓΕΛ Χαϊδαρίου
2.1 Písanie štruktúrnych vzorcov
ΘΕΜΑ: Οδηγίες για τη διδασκαλία της Χημείας της Α΄ τάξης Γενικού Λυκείου για το σχ. έτος Σύνολο ελάχιστων προβλεπόμενων διδακτικών ωρών σαράντα.
Χρήση του λογισμικού παρουσίασης
Atómové jadro.
HIỆN TRẠNG CHẤT LƯỢNG KHÔNG KHÍ TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LINH KIỆN ĐIỆN TỬ NANO SEMINAR GVHD: PGS.TS.TRƯƠNG KIM HIẾU
CHƯƠNG 4: CÁC KHÍ CỤ ĐIỆN ĐO LƯỜNG
Alica Mariňaková a Anna Petrušková
מבוא לכימיה שיעור מס' 8 h.m..
Η επιγραφή στο πίσω θυρόφυλλο αναγράφει: Η επιγραφή στο μεγάλο κομμάτι αναγράφει τα εξής : (με κόκκινο τα αποκαταστημένα τμήματα της επιγραφής) 
τι σημαίνει να είσαι παντρεμένος
Электролиттік диссоциациялану теориясы тұрғысынан қышқылдардың, негіздердің және тұздардың қасиеттері.
Διουρητικα τησ αγκυλησ
Τίτλος εργασίας Πρώτος συγγραφέας1, Δεύτερος συγγραφέας2, Τρίτος συγγραφέας1,2 1Σχετιζόμενο Ίδρυμα/Φορέας 2Σχετιζόμενο Ίδρυμα/Φορέας.
Μεταγράφημα παρουσίασης:

Návrh a syntéza 3-(4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl)-1H-chinolín-2-ónu ako VEGFR-2 kinázových inhibítorov Ivan Mäsiar 3. CH – ORBO 11.2.2014 Sun-Young Han, Jie Won Choi, Jeon Yang, Chong Hack Chae, Jongkook Lee, Heejung Jung, Kwangho Lee, Jae Du Ha, Hyoung Rae Kim, Sung Yun Cho, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 2837-42

VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) VEGFR2 – receptor tyrozínkinázy Úlohy - regulácia vaskulárnej priepustnosti - regulácia bunkovej proliferácie a migrácie - regulácia angiogenézy prostredníctvom VEGF (prežitie a migrácia tumoru) Následok inhibície angiogenézy zablokovaním VEGFR-2 signálnej dráhy : potlačenie rastu nádoru1 Rozvoj malých molekúl inhibítorov – zavedenie do farmaceutického priemyslu: Sorafenib (Bayer/OSI) 2 a Sunitinib (Pfitzer) 3 – liečba viacerých typov rakoviny Pazopanib (GlaxoSmithKline) a Vandetanib (AstraZeneca) – liečba rakoviny obličiek a rakoviny štítnej žľazy _______________________________________________________________ Olsson, A. K.; Kimberg, A.; Kreuger, J.; Claesson-Welsh, L. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006, 7, 359. Ferrara, N.; Gerber, H.; LeCouter, J. Nat. Med. 2003, 6, 669. Cross, M. J.; Claesson-Welsh, L. Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22, 201.

Obrázok 1 – Schválené VEGFR-2 inhibítory

Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín – založené VEGFR-2 inhibítory, ktoré boli substituované na fenylovej a tetrahydropyridínovej skupine Úsilie pripraviť nové, malé molekuly inhibítorov VEGFR-2 , založených na základe 3-(4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl)-1H-chinolín-2-ónu (1) Obrázok 2 – Štruktúry VEGFR-2 inhibítorov 1, 2, 3

Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín chinolinóny ako nová trieda VEGFR-2 inhibítorov Zlúčenina (1) – inhibícia aktivity VEGFR-2 (IC50 , 1 µM) potvrdená vysoko výkonným skríningom (HTS, high-throughput screening). Zlúčenina (2) – IC50 , 1.7 µM 4 Zlúčenina (3) – IC50 , 8 nM 5 _______________________________________________________________________________________________ Cohen, M. H.; Gootenberg, J.; Keegan, P.; Pazdur, R. Oncologist 2007, 12, 356. Boyer, S. J. Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 973.

Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín chinolinóny (1) môžu byť pripravené kondenzáciou imidazopyridín acetátov (5) s rôzne substituovanými 2-aminobenzaldehydmi (4) - Schéma 1 Zlúčeniny (5) vznikajú kondenzáciou imidátu (6) a α-aminoketalovými derivátmi (7) (pripravené cez Neberov prešmyk).6 Schéma 1 – Retrosyntézna analýza tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín chinolinónov

Schéma 2 zobrazuje prípravu už spomínaných α-aminoketálov (7) Neberov prešmyk – príprava α-aminoketálov a ) NH2OH, K2CO3 , EtOH, reflux, 80-90 % b ) TsCl, pyridín, rt, 90 % c ) K, EtOH, Na2SO4, 60°C, 40-90 %. ______________________________________________________________ 6. Atkins, M.; Jones, C. A.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5(4), 279–280

Príprava acetátov imidazopiperidínu (5) 7 Schéma 3 – Príprava imidazopiperidín acetátov (5) ___________________________________________________________________________________ 7. Ng, R.; Chen, E. X. Curr. Clin. Pharmacol. 2006, 1, 223–228.

a ) 4 M HCl/ dioxán, EtOH, reflux, 72 % b ) Pd(OH)2, EtOH, 4x105 Pa, 92 % c ) kyselina pyridínkarboxylová, HOBT, N-metylmorfolín, rt, 32,40 % d ) 4-chlórometylbenzoyl chlorid, Et3N, CH2Cl2, 0°C, 62 % e ) amín, K2CO3, KI, THF, rt, 63 % f ) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2, 0°C, 42 % g ) kyselina pyridinyloctová, HOBT, N-metylmorfolín, 40-50 %, h ) izokyanáty, CH2Cl2, rt, 55-62 %

Rôzne N-substituované deriváty (4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín – 2-yl) etyl esteru kyseliny octovej Schéma 4 – Príprava tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín chinolinónov Pripravených bolo viac zlúčenín, ktoré boli testované na aktivitu VEGFR-2 inhibítorov 8 (Tabuľka 1) __________________________________________________________________________________ 8. Rosen, L. S.; Kurzrock, R.; Mulay, M.; Van Vugt, A.; Purdom, M.; Ng, C.; Silverman, J.; Koutsoukos, A.; Sun, Y.- N.; Bass, M. B.; Xu, R. Y.; Polverino, A.; Wiezorek, J. S.; Chang, D. D.; Benjamin, R.; Herbst, R. S. J. Clin. Oncol. 2007, 25(17), 2369.

Tabuľka 1

Vybrané zlúčeniny boli skúmané na inhibičnú aktivitu na proliferácii ľudských pupočných žíl endoteliálnych buniek ( HUVEC) vyvolaných VEGF. Inhibičná aktivita zlúčenín na bunkovú proliferáciu sa merala pomocou Premix WST-1 testu proliferácie buniek 9 Ako ukazuje Tabuľka 2, vybrané zlúčeniny 19 a 21 preukazujú slabú inhibičnú aktivitu na proliferáciu HUVEC. Zlúčenina 19 vykazovala okrajové inhibičné aktivity pre tvorbu HUVEC rúrky v 10 mikromolárnej a žiadna aktivita nebola pozorovaná pri 21 (nie je uvedené) Tabuľka 2 – Výsledky inhibičnej aktivity na proliferáciu HUVEC ______________________________________________________________________________________ 9. Renhowe, P. A.; Pecchi, S.; Shafer, C. M.; Machajewski, T. D.; Jazan, E. M.; Taylor, C.; Antonios-McCrea, W.; McBride, C. M.; Frazier, K.; Wiesmann, M.; Lapointe, G. R.; Feucht, P. H.; Warne, R. L.; Heise, C. C.; Menezes, D.; Aardalen, K.; Ye, H.; He, M.; Le, V.; Vora, J.; Jansen, J. M.; Wernette-Hammond, M. E.; Harris, A. L. J. Med. Chem. 2009, 52, 278.

Tabuľka 3 – Účinky zlúčenín 19 a 21 na tvorbu HUVEC Nízke aktivity na HUVEC proliferáciu a tvorbu rárky zlúčeninami 19 a 21 boli pripisované nízkej miere bunkového prenikania ( Tabuľka 3) Tabuľka 3 – Účinky zlúčenín 19 a 21 na tvorbu HUVEC Zlúčeniny boli dokované do kryštálovej štruktúryVEGFR-2 (pdb kód : 3VHE) pomocou softvéru Glide so zapisovačom štandardnej presnosti (SP).10 Reprezentatívny mód viazania sa najaktívnejšej zlúčeniny (19) je na Obrázku 3. ____________________________________________________________ 10. Fraley, M. E.; Arrington, K. L.; Buser, C. A.; Ciecko, P. A.; Coll, K. E.; Fernandes, C.; Hartman, G. D.; Hoffman, W. F.; Lynch, J. J.; McFall, R. C.; Rickert, K.; Singh, R.; Smith, S.; Thomas, K. A.; Wong, B. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 351.

Obrázok 3 – Dokovací model VEGFR-2 so zlúčeninou 19

Súhrn : Boli identifikované štruktúry 3 - (4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridín-2-yl)-1H-chinolín-2-ónu, ktoré vykazoval silnú VEGFR-2 inhibičnú aktivitu. Zlúčeniny 19 a 21 mali okrajové inhibičné aktivity pre HUVEC. Zavedenie F a Cl na pozíciu C(6) fenylového kruhu dramaticky zvýšilo inhibičnú aktivitu VEGFR-2.

Ďakujem za pozornosť