Κυτταρικός κύκλος - Απόπτωση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Devlin – Κεφάλαιο 13,25 Lehninger – Κεφάλαιο 28 Παραδόσεις Αμφιθεάτρου Μάρτιος 2018
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος - Ρύθμιση Κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs) Ετεροδιμερή Φωσφορυλίωση Ser / Thr Κυκλίνη – ενεργοποίηση & ειδικότητα δράσης Κυκλίνες Ενεργοποίηση CDKs Κυτταρική τοποθέτηση του συμπλέγματος Αναστολείς (CKIs) των CDKs
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος
Κυτταρικός κύκλος - Ρύθμιση Εξωτερικοί μηχανισμοί ρύθμισης Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες Ρύθμιση μέσο πρωτεόλυσης από το σύστημα της ουβικιτίνης - πρωτεοσώματος
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες Karamouzis, Argiris, Raben & Ferris Lancet 2008;371:1695
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες Karamouzis, Grandis & Argiris JAMA 2007;298:70
Απόπτωση – Κυτταρικός κύκλος Κλινικές Προεκτάσεις Απόπτωση – Κυτταρικός κύκλος Κλινικές Προεκτάσεις
Φαινομενικά φυσιολογικό Επιγενετικές διαταραχές επιθήλιο Προ-καρκινικές βλάβες Διηθητικό καρκίνωμα Μεταστατικό Έκθεση σε καρκινογόνα Γενετικές αλλαγές Επιγενετικές διαταραχές Γενομική Αστάθεια Καρκινογένεση
Χαρακτηριστικά του καρκινικού κυττάρου Αυτό-επάρκεια σε αυξητικά σήματα Απώλεια απόκρισης σε αντι-αναπτυξιακά σήματα Αποφυγή απόπτωσης Through these “hallmarks” or features of cancer cells, tumors are able to proliferate with limitless replicative potential, enabling tumors to grow, invade, and metastasize. Νεο-αγγειογένεση Διήθηση & Μετάσταση Ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολ/μός Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646 Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:58.
Κυτταρικός κύκλος - Απόπτωση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Devlin – Κεφάλαιο 13,25 Lehninger – Κεφάλαιο 28 Παραδόσεις Αμφιθεάτρου Μάρτιος 2018
Καταβολισμός πρωτεϊνών Πρωτεόσωμα – ουβικιτίνοση Λυσοσωμάτια Πρωτεόσωμα – ουβικιτίνοση Απόπτωση
Απόπτωση Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ΌΧΙ νεκρωτικός κυτταρικός θάνατος Σήματα επαγωγής ποικίλα Βλάβη στο DNA Είσοδος ενός κυττάρου στην S-φάση υπό μη κατάλληλες συνθήκες Έλλειψη απαραίτητων αυξητικών παραγόντων Σηματοδοτικά μονοπάτια πρωτεϊνών θανάτου
Απόπτωση Χαρακτηρίζεται από αλλαγές στην κυτταροπλασματική μεμβράνη, τον κυτταροσκελετό & το πυρηνικό DNA Κυτταροπλασματικά ένζυμα πρωτεασών – ΚΑΣΠΑΣΕΣ
Απόπτωση
Απόπτωση - Έλεγχος Πρωτεϊνες που προάγουν την απόπτωση Πρωτεϊνες που προάγουν την απόπτωση p53, c-myc, E2F, Fas, Bax, Bad, Bak, Bcl-Xs Πρωτεϊνες που αναστέλλουν την απόπτωση Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, MCL-1, p35
Απόπτωση
Μονοπάτια Απόπτωσης Igney et al. Nat Rev Cancer;2:277-88, 2002
Απόπτωση – Ενδογενές μονοπάτι Ρυθμίζεται από τη συγκέντρωση των Bcl-2 πρωτεϊνών στη μιτοχονδριακή μεμβράνη Αντι-αποπτωτικές – Bcl-2, Bcl-XL Προ-αποπτωτικές που δημιουργούν πόρους – Bax, Bak Προ-αποπτωτικές που διευκολύνουν την απόπτωση – Bid, Bad
Απόπτωση
Μονοπάτια Απόπτωσης Igney et al. Nat Rev Cancer;2:277-88, 2002
Απόπτωση - Έλεγχος Ορμονικές διαδικασίες p53-επαγόμενη απόπτωση Σηματοδοτικά μονοπάτια αυξητικών παραγόντων που δρουν είτε άμεσα (ομοιοπολικές τροποποιήσεις προϋπαρχόντων συστατικών απόπτωσης) είτε έμμεσα μέσο τροποποίησης μεταγραφής p53-επαγόμενη απόπτωση Μεταγραφικές διαδικασίες
Απόπτωση
Απόπτωση - Έλεγχος Ορμονικές διαδικασίες p53-επαγόμενη απόπτωση Σηματοδοτικά μονοπάτια αυξητικών παραγόντων που δρουν είτε άμεσα (ομοιοπολικές τροποποιήσεις προϋπαρχόντων συστατικών απόπτωσης) είτε έμμεσα μέσο τροποποίησης μεταγραφής p53-επαγόμενη απόπτωση Μεταγραφικές διαδικασίες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες Karamouzis, Argiris, Raben & Ferris Lancet 2008;371:1695
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες
Απόπτωση - Σύνοψη
Απόπτωση – Κυτταρικός κύκλος Κλινικές Προεκτάσεις Απόπτωση – Κυτταρικός κύκλος Κλινικές Προεκτάσεις
Φαινομενικά φυσιολογικό Επιγενετικές διαταραχές επιθήλιο Προ-καρκινικές βλάβες Διηθητικό καρκίνωμα Μεταστατικό Έκθεση σε καρκινογόνα Γενετικές αλλαγές Επιγενετικές διαταραχές Γενομική Αστάθεια Καρκινογένεση
Χαρακτηριστικά του καρκινικού κυττάρου Αυτό-επάρκεια σε αυξητικά σήματα Απώλεια απόκρισης σε αντι-αναπτυξιακά σήματα Αποφυγή απόπτωσης Through these “hallmarks” or features of cancer cells, tumors are able to proliferate with limitless replicative potential, enabling tumors to grow, invade, and metastasize. Νεο-αγγειογένεση Διήθηση & Μετάσταση Ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολ/μός Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646 Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:58.
Κλινικό Παράδειγμα Ι Καρκινογένεση Κλινικό Παράδειγμα Ι Καρκινογένεση