Kongenitalne i stečene imunodeficijencije

Cilj Upoznati se sa bolestima izazvanim nedovoljnim imunskim odgovorom

Imunodeficijencije Imunodeficijencija je stanje u kome je sposobnost imunskog sistema da se bori protiv patogenih mikroorganizama kompromitovana ili u potpunosti odsutna, i povećana je incidenca nekih malignih tumora. Uzroci nastanka imunodefcijencija su: Urođeni (genski poremećaji jedne ili više komponenti imunskog sistema) – kongenitalne (primarne) imunodeficijencije Stečeni (infekcija, pothranjenost, lečenje) – stečene (sekundarne) imunodeficijencije

Podela imunodeficijencija

Kliničke odlike imunodeficijencija: Ponavljane infekcije Osobe koje imaju bilo koju vrstu imunodeficijencije su imunokompromitovane i osetljive su na opurtunističke infekcije, pored normalnih infekcija koje mogu da zahvate svakoga Opurtunističke infekcije su uzrokovane patogenima koji uobičajeno kod zdravih osoba ne uzrokuju bolest Kliničke odlike imunodeficijencija: Ponavljane infekcije Piogene baketrije – poremećaj u odbrani antitelima, komplementom, fagocitnoj funkciji Perzistentne kožne gljivične infekcije, kutane kandidijaze ili ponavljane virusne infekcije – defekt u odbrani T limfocitima Osetljivost na određene tipove tumora

Kongenitalne imunodeficijencije Mnoge su nasledne, autozomno recesivne ili vezane za X hromozom Većinom se dijagnostikuju kod dece mlađe od 1 godine života, mada se srednje teške forme ne moraju prepoznati do odraslog doba Postoji preko 80 prepoznatih primarnih imunodeficijentnih sindroma, koji su grupsani na osnovu dela imunskog sistema koji ima nedostatka funkcije Lečenje primarnih imunodeficijencija zavisi od prirode poremećaja i može uključivati primenu antitela (infuzija), dugotrajnu primenu antibiotika, a u nekim slučajevima i transplataciju stem ćelija

Nasleđivanje primarnih imunodeficijencija recesivnih vezanih za X hromozom

Kongenitalne imunodeficijencije 1. Poremećaji adaptivnog imuniteta Poremećaji u sazrevanju limfocita B i T limfocita T limfocita B limfocita Poremećaji u aktivaciji i funkciji limfocita 2. Poremećaji urođenog imuniteta

Kongenitalne imunodeficijencije Poremećaji u sazrevanju limfocita B i T limfocita 1-Teške kombinovane imunodeficijencije (engl. Severe Combined Immunodeficiencies, SCID) T limfocita 1-Di George-ov sindrom B limfocita 1-Agamaglobulinemija 2-Deficijencija određenih klasa antitela (kao što je IgA deficijency) 3-Prolazna hipogamaglobulinemija odojčadi 4-Uobičajene varijabilne imunodeficijencije (engl. Common Variable Immunodeciency, CVID) Poremećaji u aktivaciji i funkciji limfocita 1-Hiper-IgM sindrom 2-Selektivna deficijencija pojedinih izotipova imunoglobulina 3-Sindrom golih limfocita (deficijencija MHC I i II molekula)

Kongenitalne imunodeficijencije Poremećaji urođenog imuniteta 1-Hronična granulomatozna bolest 2-Deficijencija adhezivnih molekula tip I (engl. LAD-1) 3-Deficijencija adhezivnih molekula tip II (engl. LAD-2) 4-Deficijencija C3 komponente komplementa 5-Deficijencija C2 i C4 komponente komplementa 6-Chediak-Higashi sindrom

Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane poremećajima u sazrevanju B i T limfocita Poremećaji u citokinskoj signalizaciji (mutacije u genu za c lanac citokinskog receptora, IL-2R lanac) Poremećaji u putu nukleotida (deficijencija ADA - adenozin deaminaza i PNP - purin nukleozid fosforilaza) Poremećaji u VDJ rekombinovanju (mutacije u genu za RAG1 i RAG2)

Teške kombinovane imunodeficijencije (Severe Combined Immunodeficiencies, SCID) Vezana za X hromozom Mutacija gena koji kodira γcR za IL-2,4,7,9 i 15 Smanjen broj T i normalan broj B limfocita Autozomno recesivna Mutacija neopznatog gena u 50% slučajeva (mogući RAG-1/2) Nedostatak ADA (15%) Nedostatak α lanca IL-7R Retikularna disgenezija Nepoznat uzrok Potpuno odsusto limfoidne i mijeloidne loze

SCID “Bubble boy” Defekt u razvoju ili funkciji T i B limfocita Limfopenija sa ili bez normalnog broja limfocita (<2000/mm3) Oralna kandidijaza, hronične dijareje i teške infekcije različitim patogenima Simptomi se ispoljavaju u prvih 6 meseci života Zastoj u rastu i razvoju Smanjenje koncentracije svih klasa Ig Nemogućnost produkcije specifičnih antitela nakon imunizacije

Di George-ov sindrom Mutacija u TBX1 (faktor iz familije TF T-box) Poremećaj u sazrevanju T limfocita Hipoplazija/aplazija timusa i paratireoidnih žlezda Anomalije u razvoju velikih krvnih sudova Anomalije u razvoju lica Nude miševi

Agamaglobulinemija Defekt gena za BTK Poremećaj u sazrevanju B limfocita u kostnoj srži (pre B limfociti) Rekurentne piogene infekcije u prvoj godini života

Selektivna deficijencija pojedinih izotipova imunoglobulina Selektivni deficit IgA Molekularni defekt u većini slučajeva nepoznat, u malom broju poremećaj na nivou TACI (transmembranski aktivator i Ca modulišući ciklopilin –L faktor Autozomno nasleđivanje Najučestalija imunodeficijencija (1:300-1:3000) Snižen IgA, normalan IgM i IgG Normalan broj i funkcije T limfocita Od asimptomatski do ponovljenih ili hroničnih bakterijskih infekcija respiratornog, GIT i urogenitalnog trakta

Prolazna hipogamaglobulinemija odojčadi Prolazni deficit IgG antitela (5-6 meseci starosti odojčadi) Uglavnom se normalizuje sponatano

Uobičajena varijabilna imunodeficijencija (Common Variable Immunodeciency, CVID) Mutacija gena identifikovana u malom broju slučajeva ICOS, SH2D1A, CD19, BAFFR, TACI Autozomno nasleđivanje Najčešće poremećaji u diferentovanju B limfocita u plazma ćelije Rekurentne piogene infekcije u ranom detinjstvu (ili kasnije) Snižen IgG, IgA, u 50% snižen i IgM Normalan/blago smanjen broj B limfocita

Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane poremećajima u aktivaciji B i T limfocita

Hiper-IgM sindrom Od T limfocita zavisni defekti u aktivaciji B limfocita Nema izotipskog prekopčavanja i aktivacije makrofaga HIgM tip1-4: Tip I - poremećaj na nivou CD40L na T limfocitima Tip II – poremećaj aktivacijom indukovane citidin deaminaze Tip III - poremećaj na nivou CD40 molekula Tip IV - poremećaj na CSR Klinički – rekurentne piogene infekcije, često limfoidne hiperplazije, prijemčivost opurtunističkim infekcijama (tip I), posebno pneumonije izazvane P. carinii

Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane poremećajima regulatornih funkcija T limfocita

Deficijencija komponenti komplementa

Deficijencija adhezivnih molekula tip I i II (LAD sindrom) Mutacija CD18 – odsustvo ili poremećaj ekspresije β2 (LAD-1) Mutacija gena za fukozil transferazu – odsustvo sialiyl Lewis X na neutrfilima (ligand za E i P selektin) (LAD-2) Autozomno recesivno nasleđivanje Oslabljena adhezija leukocita za endotel, agregacija, hemotaksa, fagocitoza i citotoksičnost Rekurentne bakterijske i gljivične infekcije oralne i genitalne mukoze, kože, inetsialnog i respiratornog trakta Otežano zarastanje rana Zastoj u rastu, neurološki deficit (LAD-2)

Hronična granulomatozna bolest mutacija gena za phox-91 (citohrom b558) – X hromozom 70% pacijenata mutacija gena za p47phox poremećaj u produkciji superoksid anjona (NADPH-oksidaze) Rekurentne perzistentne infekcije intracelularnim bakteriajma i gljivama mekih tkiva, pluća i drugih tkiva Formiranje granuloma u genitourinarnom i gastroinetstinalnom traktu

Chediak-Higashi sindrom Mutiran LYST gen za citoplazmatski protein uključen u formiranje vakuola i transport proteina Pojava gigantskih granula u citoplazmi Ne, Mo, Tr, melamocita Poremećaj svih ćelija koje sadrđe granule Autzomno recesivno nalseđivanje Povećana sklonost infekcijama izazvana piogenim bakterijama često praćena poremećajima koagulacije, nervnog sistema, lokalizovanim albinizmom Velike perinuklearne granule u ćelijama periferne krvi pacijenata sa CH sindromom

Kombinovane imunodeficijencije udružene sa kongenitalnim bolestima

Stečene imunodeficijencije Uzroci: infekcija, pothranjenost, Lečenje Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS)

Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) Otkriven 80-tih godina XX veka Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) Više od 42 milona inficiranih HIV-om

Tipičan tok nelečenih infekcija HIV-om

Virus humane imunodeficijencije (HIV)

Dendritične ćelije započinju infekciju transportujući HIV od mukoznih površina do limfoidnih tkiva gp120 – DC SIGN

Infekcija CD4 T limfocita HIV-om

Mehanizam ulaska HIV-a u ćeliju

Infekcija CD4 T limfocita HIV-om

Geni i proteini HIV-a

Širenje HIV infekcije

Tipičan tok HIV bolest

Oportunistički patogeni i tumori koji mogu da budu fatalni za pacijente sa AIDS-om

Morbiditet i mortalitet u napredovanju HIV infekcije u SAD i primena anti-retrovirusne terapije

Slagalicu imunskog sistema možete da nastavite da slažete na master modulu Imunobiologije!