Αντίληψη γεύσης φαινυλοκαρβαμιδίου (PTC)-επηρεάζεται από 1 γονίδιο Γονίδια- συνδυασμοί γονιδίων-παραλλαγές-μοναδικά χαρακτηριστικά κάθε ανθρώπου Αντίληψη γεύσης φαινυλοκαρβαμιδίου (PTC)-επηρεάζεται από 1 γονίδιο Τα περισσότερα κοινά χαρακτηριστικά-πολλά γονίδια Αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος

1866 διατυπώθηκαν οι νόμοι της κληρονομικότητας που βασίστηκαν στις παρατηρήσεις των φυσικών χαρακτηριστικών των φυτών μπιζελιού (Pisum sativum) και τις διασταυρώσεις -ύψος χρώμα λουλουδιών - χρώμα σπόρων - υφή καρπών - υφή σπόρων -θέση λουλουδιών η δουλειά του Mendel επανανακαλύφτηκε από τους Correns, DeVries καιTschermak το 1900 και τότε ξεκίνησε η περίοδος της σύγχρονης «Μενδελιανής» γενετικής.

Και οι δύο γονείς συνεισφέρουν στον καθορισμό των χαρακτηριστικών των απογόνων Το χρώμα των σπόρων δεν μεταβιβάζεται με ανάμιξη καταρρίπτεται η θεωρία της μονογονεϊκής κληρονομικότητας (μόνο ο ένας γονέας πάντοτε καθορίζει τα χαρακτηριστικά των απογόνων) ΣΥΝΕΧΕΙΑ-αυτογονιμοποίηση Ύπαρξη κληρονομικών παραγόντων (γονίδια)

Η μεταβίβαση των χαρακτηριστικών ελέγχεται από κληρονομικούς παράγοντες (σήμερα γονίδια) -οι παράγοντες δρουν ως αυτόνομα σωματίδια που δεν αναμιγνύονται αλλά παραμένουν ανεξάρτητα το κάθε χαρακτηριστικό ελέγχεται από 2 παράγοντες/Κάθε ένας από τους γονείς μεταβιβάζει έναν παράγοντα σε κάθε γαμέτη -παραλλαγές /δύο εκδοχές Εμφάνιση/γενετική σύσταση Όταν υπάρχουν 2 διαφορετικοί παράγοντες μόνο ο ένας εκφράζεται- επικρατής/υπολειπόμενος (κρυμμένος) Γονίδια Τα γονίδια καταλαμβάνουν συγκεκριμένες γονιδιακές θέσεις (loci) ομόλογα χρωμοσώματα -αλληλόμορφα γονίδια. Γενότυπος-φαινότυπος Ομόζυγος-Ετερόζυγος Επικρατή-υπολειπόμενα χαρακτηριστικά

Υπολειπόμενα-επικρατή χαρακτηριστικά

Νόμος του διαχωρισμού Υ=επικρατές, y= υπολειπόμενο, τετράγωνο Punnet 1ος νόμος του Μέντελ: - Νόμος διαχωρισμού των αλληλόμορφων γονιδίων Τα γονίδια μεταβιβάζονται αναλλοίωτα από γενεά σε γενεά, άσχετα αν αυτά εκδηλώνονται ή όχι. (1) Αρχικήγενιά. (2) Πρώτη γενιά (F1). (3) Δεύτερη γενιά (F2). Στη δεύτερη θυγατρική γενιά το επικρατές χαρακτηριστικό και το υπολειπόμενο εμφανίζονται με αναλογία 3:1 (1:2:1)

Μονογονιδιακά νοσήματα- υπολειπόμενο νόσημα O Νόμος του διαχωρισμού ισχύει για όλους τους οργανισμούς που αναπαράγονται φυλετικά Α: γονίδιο που κωδικοποιεί για ένζυμο που εμπλέκεται στη σύνθεση της μελανίνης α: υπολειπόμενο μορφή λιγότερο δραστική/ανενεργή

Γενεαλογικά δένδρα

ζευγάρωμα Ζευγάρωμα μεταξύ συγγενών Γαμος μεταξύ συγγενών

Νόμος του ανεξάρτητου διαχωρισμού-δημιουργία γαμετών Ο Μέντελ διασταύρωσε φυτά που διέφεραν σε δύο ή περισσότερα ευδιάκριτα χαρακτηριστικά. – -φυτό με κίτρινα και λείας επιφάνειας σπέρματα +φυτό με πράσινα και ανώμαλης επιφάνειας σπέρματα. φυτά-απόγονοι : όλα κίτρινα και λεία σπέρματα, Αυτογονιμοποίηση -2 αλληλόμορφα για το σχήμα ανεξάρτητα από εκείνα για το χρώμα 9:3:3:1 Συμπέρασμα: τα χαρακτηριστικά 'κίτρινο σπέρμα' +'λείο σπέρμα' είναι τα επικρατή, ενώ τα χαρακτηριστικά 'πρασινο σπέρμα' και 'ανώμαλης επίφάνειας σπέρμα' είναι τα υπολειπόμενα.

Ανεξάρτητη κατανομή των αλληλομόρφων (Υ:κίτρινο, y: πράσινο, R:στρογγυλό, r:ζαρωμένο)

Μendel μελέτησε 7 χαρακτηριστικά 7 γονίδια (πιθανόν σε διαφορετικό χρωμόσωμα) τα καθορίζουν Τυχαία κατανομή κάθε χαρακτηριστικό (διαφορετικό χρωμόσωμα?) Δεν είναι απαραίτητο η ανεξάρτητη κατανομή να οφείλεται στη θέση σε διαφορετικό χρωμόσωμα. Ανεξάρτητη κατανομή – Ανασυνδυασμός- Απόσταση των γονιδίων πάνω στο χρωμόσωμα

Η συχνότητα ανασυνδυασμού μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό της σειράς των γονιδίων στο χρωμόσωμα

Γονίδια συνδεδεμένα Γονίδια που βρίσκονται στο ίδιο χρωμόσωμα Διαχωρίζονται με επιχιασμό Όσο πιο κοντά βρίσκονται στο χρωμόσωμα τόσο πιο στενά συνδεδεμένα είναι (δηλαδή μετακινούνται μαζί κατά τη μείωση) Συνδεδεμένοι δείκτες: Α,Β Μη-συνδεδεμένοι δείκτες Α,C A B C D a b c d A B C D a b c d A B c d a b C D

Συχνότητα ανασυνδυασμού -Ανάλογη της απόστασης των γονιδίων - Ο επιχιασμός είναι πιθανότερο να διαχωρίσει τα Α και Δ παρά τα Γ και Δ Α Β Γ Δ

Γενετική ανάλυση σύνδεσης

Γενετικός χάρτης Γενετικός χάρτης ή χάρτης γενετικής σύνδεσης( genetic map ή linkage map) = χρωμοσωμικός χάρτης ενός είδους στον οποίο φαίνεται η σχετική εντόπιση γνωστών γονιδίων ή δεικτών. Μελέτες οικογενειών. Scale:  centiMorgans (cM) A centiMorgan is a unit of genetic distance that represents a 1% probability of recombination during meiosis. E.g., if two genes are 1 cM apart, there is a 1% chance they will break apart during meiosis. If two genes are 20 cM apart, there is a 20% chance they will break apart during meiosis. One cM is equivalent, on average, to a physical distance of approximately 1 megabase in the human genome. This is just an average because genetic recombination rates vary along different parts of the chromosomes.

Genomes and maps . NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)

Χαρακτηριστικά υπολειπόμενα-επικρατητικά Γονίδια και φαινότυποι

Ο φαινότυπος ενός ετεροζυγώτη αποκαλύπτει αν το αλληλόμορφο είναι επικρατές ή υπολειπόμενο Αν ο ετεροζυγώτης μοιάζει με τον φυσιολογικό οργανισμό= το μεταλλαγμένο είναι υπολειπόμενο Μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικά γονίδια μπορεί να έχουν ίδιο ή παρόμοιο κλινικό φαινότυπο

Δοκιμασίες συμπληρωματικότητας

Διαφορετικό/ ίδιο γονίδιο

Μεταλλάξεις Ειδική λειτουργία Wild type Loss of function: μεταλλάξεις που ελαττώνουν ή απαλείφουν τη δραστικότητα γονιδίου (συνήθως υπολειπόμενες) Gain-of –function: υπερδραστήρια ένζυμα ή με απρόσφορη δραστικότητα (συνήθως επικρατείς)π.χ. Ras αύξηση/πολλαπλασιασμός των κυττάρων Conditional : υπό ορισμένες συνθήκες.

μεταλλάξεις

Πλεονέκτημα επιλογής-μεταλλάξεις Δρεπανοκυτταρική αναιμία- μετάλλαξη στο γονίδιο β-σφαιρίνης (ένα από τα πολυπεπτίδια που συγκροτούν την αιμοσφαιρίνη (Α). Η Α συσκευάζεται στα ερυθροκύτταρα και μεταφέρει οξυγόνο. Δρεπανοκυτταρική μετάλλαξη: παραγωγή ανώμαλου πολυπεπτιδίου-ερυθροκύτταρα σχήμα δρεπανιού-απόφραξη μικρών αιμοφόρων αγγείων-ελαττωμένη παροχή οξυγόνου-ευθραυστότητα) Αιμοσφαιρίνη: 2 αντίγραφα α, 2 β, μόριο αίμης (πρόσδεση Ο2)

Δρεπανοκυτταρική αναιμία- Ετεροζυγώτες, ομοζυγώτες αντοχή στην ελονοσία Αδυναμία αναπαραγωγής του πλασμωδίου -Τα δρεπανοκύτταρα κατακερματίζονται γρήγορα

Γενετική διαλογή(genetic screen) Μόλις παραχθεί μια συλλογή μεταλλαγμένων ατόμων σε οργανισμό( βακτήριο, ζυμoμύκητα, φρουτόμυγα) πρέπει να εξεταστούν χιλιάδες άτομα για να βρεθεί ο τροποποιημένος φαινότυπος Απλοί- σύνθετοι φαινότυποι Α. ομαδική σίτιση Β. Μεταλλαγμένα(τρέφονται μοναχικά)

Γενετική χαρτογράφηση στον άνθρωπο

Δείκτες DNA (DNA markers)

SNPs Πολυμορφισμοί SNPs= αλληλουχίες του γονιδιώματος που διαφέρουν κατά 1 νουκλεοτίδιο ανάμεσα σε διαφορετικές ομάδες του πληθυσμού Ιδιαίτερα χρήσιμοι στην ανάλυση χαρτών γενετικής σύνδεσης/Υψηλή συχνότητα >10% των ατόμων εμφανίζουν ποικιλομορφία

Eντόπιση άγνωστου γονιδίου-SNPs 0 -Μεγάλες οικογένειες -Ανάλυση SNPs -Κωδικοποιητική ή ρυθμιστικές περιοχές γονιδίου

SNPs μπορούν να επηρεάσουν αμινοξέα και να αλλάξουν τη δραστικότητα πρωτεΐνης μεμβρανικής μεταφοράς Π.χ. διαφορετική απάντηση στα φάρμακα -Αντικαταστάσεις αμινοξέων που ελαττώνουν τη δραστικότητα του μεταφορέα Αντικαταστάσεις αμινοξέων που αδρανοποιούν πλήρως τον μεταφορέα Αντικαταστάσεις αμινοξέων που αυξάνουν τη δραστικότητα του μεταφορέα Αλλαγές που δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα

Απλότυποι -Τα ανθρώπινα γονίδια συνήθως μεταβιβάζονται κατά ομάδες -μερικές ομάδες αλληλομόρφων και δεικτών DNA μεταβιβάζονται κατά μεγάλες συνδεδεμένες ομάδες -αυτές οι ομάδες αλληλομόρφων και δεικτών που μεταβιβάζονται κατά αθροίσματα με περιορισμένες γενετικές αναδιατάξεις από γενιά σε γενιά λέγονται απλότυποι. -παραλλαγές απλοτύπων= συνδυασμός αλληλομόρφων που μεταβιβάστηκαν από κοινό πρόγονο στο παρελθόν

Χάρτης του ανθρώπινου γονιδιώματος βασισμένος στους απλοτύπους- ανεύρεση γονιδίων που προσδίδουν προδιάθεση http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/abouthapmap.html

Most of the common haplotypes occur in all human populations; however, their frequencies differ among populations. Therefore, data from several populations are needed to choose tag SNPs. Pilot studies have found sufficient differences in haplotype frequencies among population samples from Nigeria (Yoruba), Japan, China and the U.S. (residents with ancestry from Northern and Western Europe, collected in 1980 by the Centre d'Etude du Polymorphisme Humain (CEPH) and used for other human genetic maps) to warrant developing the HapMap with large-scale analysis of haplotypes in these populations. Samples from seven additional populations were also included: African ancestry in the southwestern USA (ASW); Chinese in metropolitan Denver, Colorado, USA (CHD); Gujarati Indians in Houston, Texas, USA (GIH); Luhya in Webuye, Kenya (LWK); Maasai in Kinyawa, Kenya (MKK); Mexican ancestry in Los Angeles, California, USA (MXL); and samples collected in Tuscany, Italy (TSI). The HapMap developed with information from these populations should be useful for all populations in the world. However, to assess how much more information would be gained by including other populations, a parallel study will examine haplotypes in a set of chromosome regions in samples from several additional populations.

Εντοπισμός γονιδίου που προκαλεί νόσημα-κληρονομική μεταβίβαση SNPs

Οι μεταλλάξεις που έχουν επιλεγεί θετικά σχετικά πρόσφατα αναγνωρίζονται από το σχετικά μεγάλο μέγεθος των απλοτύπων μέσα στους οποίους εντοπίζονται πρόσφατα

Περίπλοκα (complex) χαρακτηριστικά Γονίδια-περιβάλλον -διατροφή, άσκηση, ήλιος -μελέτες διδύμων