Managementul actual in tuberculoza multidrog rezistenta Prin bunavointa dr.Adriana Sorete Arbore Spitalul Clinic de Pneumologie Iasi E aluliziol

Definitii MDR TB: Mt izolata este rezistenta la H si R. XDR TB:Mt este rezistenta la H si R + fluorochinolona + unul dintre urmatoarele medicamente injectabile: amikacina, kanamicina, capreomicina. Chimiorezistenta primara: prezenta Mt rezistente la 1 sau mai multe medicamente anti TB la pacienti care nu au primit tratament antiTB niciodata anterior imbolnavirii actuale; Chimiorezistenta dobandita (secundara): pacientii diagnosticati cu TB si care incep tratamentul anti TB capata ulterior, in cursul tratamentului, rezistenta la unul sau mai multe medicamente.

Medicament Rata mutatiilor Rifampicina 10-8 Izoniazida 10-6 Producerea de mutatii spontane in populatii de Mt >108 Medicament Rata mutatiilor Rifampicina 10-8 Izoniazida 10-6 Pirazinamida

Monoterapie: se inmultesc Mt rezistente Tratament cu mai multe medicamente: nu apare nici o bacterie rezistenta Mutanti chimiorezistenti intr-o mare populatie de Mt H R Z Monoterapie: se inmultesc Mt rezistente INH

INH RIF INH Apar mutatii spontane daca Mt depasesc 108 Mt rezistente la H se inmultesc mult INH RIF INH Mutantii monorezistenti sant distrusi dar se inmultesc cei R/HR rezistenti  MDR TB

Diagnostic de laborator Diagnostic clinic Tratament Ic clinicic oraa

Rolul laboratorului in MDR TB Depistarea si cunoasterea rapida a CR il ajuta pe clinician in stabilirea unui regim terapeutic eficace (fara ca ABG sa inlocuiasca rationamentul clinic); Toate tulpinile Mt izolate ar trebui testate prin ABG la H, R, Z, E; Pentru tulpinile cu rezistenta la R ar trebui efectuata ABG la Q, K, AK, Cm eleulaeateIc

Diagnostic clinic

Factori individuali de risc pentru MDR TB Pacienti tratati anterior cu regimul II si pacienti TB “cronici” Cazuri de TB -contacti apropiati cu alte cazuri de TB cu MDR Esecul dupa regimul I Esecul la un tratament efectuat in sistemul privat de asistenta medicala Pacienti care raman eliminatori de Mt (microscopie) in luna a 2-a si a 3-a de tratament Recidivele sau tratamentul dupa abandon Expunerea in colectivitati cu risc mare de transmitere a MDR TB sau de microepidemii cu MDR TB (inchisori) Traiul in zone cu prevalenta crescuta a MDRTB Antecedente de utilizare a medicamentelor anti TB de calitate indoielnica Programe ineficiente de control al TB( mai ales in privinta existentei stocurilor si a aprovizionarii) Co morbiditati Zone cu prevalenta inalta a HIV A inaltaIlizareelori TB aterolB eaenteiocuriloratiec

Criterii de definire a tipurilor de cazuri MDRTB Statusul bacteriologic : Sa aiba minim 1 cultura si 1 examen microscopic al sputei pozitiv Data colectarii esantionului din care s-a efectuat examenul microscopic si cultura sa fie cu mai putin de 30 zile inainte de initierea tratamentului sau maxim 7 zile dupa inceperea acestuia Conversia sputei : 2 seturi de spute negative microscopic si la cultura din probe recoltate consecutiv, la minim 30 zile distanta in timp. Data primului set de culturi si ex.microscopice negative reprezinta data conversiei precum si data care determina durata fazei initiale a tratamentului. Tip de CR: MDR-TB confirmata. MDR-TB suspectata TB polirezistenta Localizarea TB chimiorezistente TB pulmonara. TB extrapulmonara ut Statusul HIV Anamneza terapeutica( tratamentele anti TB efectuate anterior )

Anamneza terapeutica ( tratamentele antiTB efectuate anterior ) I.Clasificarea in functie de medicamentele anti TB folosite anterior cu scopul principal de a recomanda regimul terapeutic corespunzator 3 grupe de pacienti: Noi- pacienti care nu au primit sau au primit tratament anti TB < 1 luna Pacienti tratati anterior numai cu medicamente de linia 1. –pacienti care au primit tratament anti TB pentru ≥1 luna.numai cu medicamente de linia 1. Pacienti tratati anterior cu medicamente de linia 2 a –pacientI care au primit tratament anti TB ≥ 1 luna cu unul sau mai multe medicamente de linia a 2-a cu sau fara medicamente de linia 1. II.Clasificarea in functie de antecedentele terapeutice anti TB pentru a stabili “tipul de caz” la inregistrare. Cazuri noi. Recidiva. Tratamentul dupa abandon Tratamentul dupa esecul Categoriei I Tratament dupa esecul Categoriei II Transferat in…

Tratamentul MDR TB

Clasificarea medicamentelor anti TB Grupa 1: medicamente orale de linia I Izoniazida(H), Pirazinamida(Z), etambutol(E),rifabutin(Rfb) Grupa 2: agenti injectabili Kanamicina(Km), amikacina(Am), capreomicina(Cm), (streptomicina(S)) Grupa 3: fluorochinolone Ofloxacina(Ofx),levofloxacina(Lfx), moxifloxacina(Mfx), gatifloxacina(gfx) Grupa 4: medicamente orale bacteriostatice de linia a doua Etionamdia(Eto), protionamida(Pto), cicloserina(Cs), terizidona(Trd), acid p salicilic(PAS) Grupa 5: medicamente cu eficacitate neclara Clofazimina(Cfz),linezolid(Lzd),amoxicilna clavulanat(Amx/Clv),thioacetazona(Thz),imimipenem/cilostatin(Ipm/Cln),doze inalte de izoniazida-10-20 mg/kc/zi, claritromicina(Clr)

Grupul 1 La pacientii cu Mt rezistente la concentratii joase de H dar sensibile la concentratii inalte, folosirea dozelor mari de H poate aduce beneficii ( in acest caz H va fi considerata un medicament din grupul 5). Grupul 2. Toti pacientii trebuie sa primeasca medicamente injectabile din grupul 2 daca exista sensibilitate dovedita sau presupusa. Kanamicina sau amikacina sant de prima intentie. Daca tulpina izolata este rezistenta la S si K / daca datele anchetelor de chimiorezistenta indica rate inalte de rezistenta la amikacina si kanamicina se va folosi capreomicina.

Grupul 3 Toti pacientii ar trebui sa primeasca medicamente din grupul 3 daca au tulpini sensibile la acestea. Ciprofloxacin nu mai este recomandata pentru tratamentul TB chimiosensibile sau chimiorezistente. Cele mai puternice fluorochinolone in ordine descrescanda (dupa activitatea lor in vitro si pe animale)sant: Moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin. Ultima generatie de fluorochinolone(mfx, lfx) poate avea oarecare activitate pe tulpinile rezistente la ofloxacin. Gatifloxacina are efecte adverse serioase : hipoglicemie, hiperglicemie, poate declansa diabet. In prezent se foloseste de electie levofloxacin dar pentru tarile cu resurse limitate se recomanda ofloxacina

numai cand este absolut necesara asocierea lor. Grupul 4 Ethionamida sau protiomamida: deseori folosite desi au rezistenta incrucisata cu H. Combinatia etionamida/protionamida + PAS are efecte adverse gastrointestinale intense si poate produce hipotiroidism de aceea este folosita numai cand este absolut necesara asocierea lor. Se poate folosi tehnica cresterii progresive a dozelor de medicamente (drug ramping) pentru medicamentele din grupul 4 incepand cu doze mici si ajungand la doza optima in decurs de 2 saptamani ( cu scopul ameliorarii tolerantei digestive). Grupul 5 Medicamentele acestui grup nu sant recomandate de catre OMS pentru ca nu au o contributie clara la eficacitatea regimului terapeutic. Se folosesc in situatii in care medicamentele din grupele 1-4 nu mai sant eficiente. Daca totusi vor fi recomandate trebuie folosite macar 2 medicamente din acest grup pentru ca eficacitatea lor este necunoscuta. Se recomanda utilizarea H in doze mari in situatii in care rezistenta la H este numai la concentratii mici (>1% de bacili rezistenti la 0.2 μg/ml dar sensibili la 1 μg/ml de izoniazida).

Consideratii fundamentale in stabilirea tratamentului MDR TB

Alegerea medicamentelor Etape Consideratii Diagnostic Istoric terapeutic:monoterapie >1 luna/ adaugarea unui singur medicament la un regim terapeutic ineficient : un predictor puternic pentru MDR TB Verificarea rezultatelor ABG: rezultate de luat in considerare pentru H si R, Km si FQ, mai putin pentru Z si E, nu se poate baza decizia terapeutica pe rezultatele ABG la grupul 4 de medicamente. Numar de medicamente Minimum 4 medicamente eficace: niciodata folosite anterior sau la care ABG a demonstrat sensibilitate Alegerea medicamentelor Utilizarea medicamentelor de linia 1 daca sant inca eficace Se adauga obligatoriu un medicament injectabil Se adauga obligatoriu o fluorochinolona Se utilizeaza medicamente din grupul 4 pana se realizeaza un total de minimum 4 medicamente eficace Daca este cazul, se pot folosi medicamente din grupul 5 pentru a potenta regimul terapeutic sau in cazul in care nu au gasite 4 medicamente active prin utilizarea medicamentelor din grupele anterioare. Durata tratamentului injectabil Minimum 4/6 luni dupa conversia sputei in culturi; mai indelungata daca in faza de continuare nu exista 4 medicamente eficace sau daca medicamentele sant din grupul 5. Interventie chirurgicala Daca sant putine medicamente disponibile, daca leziunile pulmonare sant limitate, daca rezerva functionala pulmonara este suficienta Regimul ideal Standardizat: daca anterior nu au fost folosite medicamente de linia a 2-a; Individualizat: daca au fost folosite medicamente de linia a 2-a anterior sau daca pacientul este contact cu un pacient cu MDR TB care a folosit medicamente de linia a 2-a ul

Principii de management ale tratamentului unui caz MDR TB -1- Pacientii ar trebui sa primeasca fie tratament in spital, fie tratament real sub directa observare la domiciliu; Nu se adauga niciodata un singur medicament unui regim care deja s-a dovedit ineficace; Inainte de initierea sau revizuirea tratamentului , trebuie avuta in vedere utilizarea a minim 4 medicamente anti TB nefolosite anterior sau la care s-a pastrat chimiosensibilitatea in vitro; Se va folosi inca de la inceputul tratamentului un numar suficient de medicamente orale pentru a fi siguri ca va exista un regim adecvat dupa ce medicamentele injectabile vor fi intrerupte; Nu se va limita regimul terapeutic la 4 medicamente daca exista medicamente nefolosite anterior care par sa fie inca active. This slide represents many of the key principles to follow when treating a patient with multiple drug resistant or XDR TB. Most of these principles were violated by his providers. These principles include: 22

Principii de management ale tratamentului unui caz MDR TB -2- Nu se recomanda tratamentul intermitent la pacientii cu MDR TB Utilizarea medicamentelor la care a fost dovedita rezistenta in vitro nu este incurajata datorita eficacitatii mici sau nule a acestora Un raspuns favorabil nu justifica continuarea unui regim neadecvat Monitorizarea nivelelor serice ale medicamentelor ar trebui realizata, mai ales pentru medicamentele bactericide si pentru cele extrem de toxice Rezistenta la rifampicina este asociata in majoritatea cazurilor cu chimiorezistenta incrucisata la rifabutin si in toate cazurile cu cea la rifapentina a Most of these principles were violated by his providers and contributed to the development of XDR TB and ultimate death of this patient. His disease should have been readily treatable and curable. His management represented complete systematic failure.. 23

Principii de management ale tratamentului unui caz MDR TB -3- Ori de cate ori este posibil Pirazinamida, Etambutolul si Fluorochinolonele se vor da in priza unica pentru ca nivelul inalt al concentratiei in sange sa fie eficace; Se permite si administrarea in doza unica a altor medicamente de linia a 2-a la care toleranta pacientului este buna; Totusi etionamida/protionamida, cicloserina si PAS trebuie date in mai multe prize pentru a reduce efectele adverse; Dozele trebuie sa fie pe kg greutate corporala; Tratamentul efectelor adverse trebuie sa fie imediat si adecvat pentru a reduce riscul de abandon si de a reduce morbiditatea si mortalitatea prin efecte adverse serioase; Durata minima a tratamentului este de 18 luni dupa conversia in cultura.

Tratamentul MDR TB in situatii speciale 1. copiii –se aplica aceleasi reguli ca si la adulti –mai putine efecte secundare, se pot utiliza FQ; 2. graviditatea: evitarea sarcinii, daca femeia este gravida-amanarea inceperii tratamentului pana dupa trim. 2, cu incercarea de a evita medicamentele injectabile si tioamidele( teratogene); dintre injectabile se recomanda Cm; 3. diabetul zaharat 4. HIV si MDRTB: cand se poate incepe ARV, care este modul de ingrijire a IRIS si cum poate fi el prevenit, interactiunile dintre medicamentele anti TB si ARV; Chimioprofilaxia copiilor contacti MDR TB; Eee,eractiureeli TB iB

Recomandari cheie In elaborarea regimului terapeutic se va tine cont de ierarhia celor 5 grupe de medicamente anti TB; Diagnosticul de MDRTB si initierea tratamentului trebuie facuta rapid; Trebuie folosite minim 4 medicamente cu eficacitate certa; Se va tine cont de rezultatele ABG fara a avea incredere deplina in ea atunci cand este vizata o abordare terapeutica individualizata mai ales in privinta E, Z, si a medicamentelor din grupul 4; Nu se foloseste CFX ca medicament anti TB; In elaborarea strategiei programatice trebuie avut in vedere accesul la ABG de calitate, trebuie cunoscut prevalenta CR, prevalenta HIV, resursele tehnice si financiare; Tratamentul trebuie sa dureze 18 luni de la conversia in culturi; Se recomanda masuri adjuvante: chirurgie, suport nutritional si social; Se recomanda o abordare terapeutica cat mai agresiva in XDR TB; Se recomanda tratare imediata si adecvata a efectelor adverse.

Monitorizarea evolutiei tratamentului Activitatea Fecventa recomandata Evaluare de catre clinician La inceput si minim 1 data pe luna pana la conversie apoi la fiecare 2-3 luni Evaluare de catre asistenta medicala La administrarea dozelor de medicamente Examinare sputa m si cultura Lunar pe toata durata tratamentului (la programele fara resurse se va efectua microscopie lunar si cultura la fiecare 2-3 luni) Cantarire La inceput si apoi lunar ABG La inceput pentru programele individualizate sau in programele cu trat.standardizat ; la pacientii care raman pozitivi la cultura, nu este nevoie sa se repete ABG mai devreme de 3 luni. Rxg. toracica La inceput si apoi la fiecare 6 luni amentuluiorizareaieirateRe asistentararearat

Perspective terapeutice Noua generatie de FQ:efect sterilizant comparabil cu R Dozele mari de H( sau asocierea acestora cu clofazimina) Linezolidul mai ales in XDR TB; efect bactericid slab, scump, toxic( acidoza lactica, nevrita optica sau periferica) Rifamicine noi: rifalazil Diarylquinolinele-TMC207- efect bactericid precoce Nitroimidazolii: molecule ca PA-824 si OPC67683-actioneaza atat pe formele active cat si dormante de Mt Nitrofuranylamidele si SQ109 au si actiune in vitro. Ive pe formele actat pe formeliveelIUNEro sterilizaryl lIveerapeutici ST

Definitiile rezultatelor terapeutice la pacientii cu MDR TB -1- Vindecat- pacient cu MDR TB care a terminat tratamentul conform protocolului si are cel putin 5 culturi negative consecutive din esantioane de sputa recoltate la intervale de 30 zile la sfarsitul a 12 luni de tratament. Daca numai o cultura este pozitiva in aceasta perioada de timp si nu exista semne de deteriorare clinica pacientul poate fi considerat vindecat daca cultura pozitiva este urmata de minim alte 3 culturi negative din esantioane recoltate la intervale de 30 zile Tratament complet- pacient cu MDR TB care a terminat tratamentul conform protocolului dar nu indeplineste cerintele pentru a fi evaluat drept “vindecat” prin lipsa unor rezultate bacteriologice (ex: mai putin de 5 culturi efectuate in ultimele 12 luni de tratament). Decedat.- pacient cu MDR TB care decedeaza din orice cauza in cursul tratamentului pentru TB. Sunt elaborate exclusiv pentru aceasta categorie si se bazeaza pe monitorizarea bacteriologica prin microscopia si cultura sputei Sant concepute dupa definitiile de evaluare a DOTS pentru TB cu Mt. Toti pacientii ar trebui sa fie evaluati in privinta rezultatelor de la primul tratament antiTB si pentru o inregistrate si raportare corecta

Definitiile rezultatelor terapeutice la pacientii cu MDR TB -2- Esec - se considera ca tratamentul a esuat daca 2 sau mai multe din cele 5 culturi inregistrate in ultimele 12 luni ale tratamentului sant pozitive sau daca una ( oricare) din ultimele 3 culturi este pozitiva. (Tratamentul va fi de asemenea considerat un esec daca din cauza raspunsului clinic sau radiologic defavorabil ori din cauza efectelor adverse se ia decizia intreruperii lui). Abandon - un pacient cu MDR TB al carui tratament a fost intrerupt pentru 2 sau mai multe luni fara aviz medical. Transferat in/ -un pacient cu MDR TB care a fost transferat catre o alta zona cu sistem de inregistrare si raportare separat si la care rezultatul terapeutic este necunoscut. Pacientilor transferati in aceste zone ar trebui sa li se trimita evaluarea terapeutica catre /la centrul in care au fost inregistrati initial; responsabilitatea raportarii rezultatelor terapeutice finale apartine centrului in care a fost initial inregistrat.