CHIRURGIE SPINALĂ - CURS 2 SPINAL CORD INJURY CHIRURGIE SPINALĂ - CURS 2

Epidemiologie SCI – incidenţă – 15-40 cazuri/1 mil. În SUA – 12.000 cazuri noi/an – 4000 mor înainte de a ajunge în spital - 1000 mor în spital Prevalenţa (toate persoanele cu SCI dintr-o populaţie, la un moment dat) - în Minnesota 1980 – 583/1 mil. Vârsta şi sexul – 0-10 ani – 10% - 10-20 - 20% - 20-30 - 25% - 30-40 - 15% - 40-50 - 10% - 50-60 - 10% - >60 - 10% B/F = 4/1 Costuri : SUA 1990 – 4 mld $ 2000 – 7 mld $ 171 zile în spital în primii 2 ani, costul – 95.203$ + 8000$/an în afara spitalului Pt. un bolnav – costuri totale – 500.000 în leziuni incomplete - 2 mil în tetraplegii înalte

Cauze de producere a SCI Accidente rutiere 40-50 Muncă 10-25 Sportive 10-25 Căderi 20 Violenţă 10-25

Nivelul neurologic Cervical (C1/C7/T1) – 55% Toracic (T1-T11) - 15% T-l (T11/T12-L1/L2) – 15% Lombo-sacrat (L2-S5) -15% Incidenţă/prevalenţă SCI cervicale 52% /40%

Severitatea deficitului neurologic

Severitatea deficitului neurologic

Severitatea deficitului neurologic în SCI ASIA gr A - 45% ASIA gr B - 15% ASIA gr C - 10% ASIA gr D - 30%

Leziuni vertebrale în SCI Fracturi minore (tasări) - 10% Fracturi-luxaţii - 40% Luxaţii - 5% Fracturi cominutive - 30% SCIWORA - 5% SCIWORET - 10% SCIWORA – SCI without obvious radiologic abnormality SCIWORET – SCI without obvious radiologic evidence of trauma Afecţiuni asociate Spondiloza cervicală Anomalii congenitale Leziuni tumorale RA, alte artropatii

Alccolul – rol important - 25%! Leziuni sistemice SCI izolat – 20% 25-50% din SCI – prezintă leziuni asociate 20-57% - TBI (traumatic brain injury) şi leziuni toracale importante Accentuează hipotensiunea şi hipoxia – efect cumulativ Decesul – complicaţii respiratorii - insuficienţă renală - embolia pulmonară, pneumonii, septicemii, lez ischemice cardiace, suicid Durata de spitalizare – 4-1000 zile (126) - în ATI – 26 zile (1974) - 16 zile (1999) Respitalizarea – costuri mari - 39% în primul an

Complicaţii: Secundare – escare, sdr febrile datorită infecţiilor urinare, atelectazii, pneumonii, DVT Contracturi, osificări heterotopice, stop cardiac Paraplegicii – risc ↑ de infecţii urinare şi escare comparativ cu tetraplegicii Complicaţii cardiovasculare - rezident 1

FIZIOPATOLOGIE ≤ 2 ORE ≤ 48 ORE ≤ 6 LUNI ≥ 6 LUNI INJURY ≤ 14 ZILE TIMPUL POST SCI FAZA LEZIONALĂ ≤ 2 ORE ≤ 48 ORE ≤ 14 ZILE ≤ 6 LUNI ≥ 6 LUNI INJURY PRIMARĂ IMEDIATĂ EARLY ACUTE SECONDARY SUBACUTE INTERMEDIARĂ CRONIC

FAZA LEZIUNII PRIMARE Mecanismul primar – leziune traumatică de tip compresiv-contuziv , cel mai frecvent fracturi-luxaţii, fracturi cominutive, leziuni ligamentare severe, arme de foc Mecanismele lezionale primare rareori determină ruptura/transsecţiunea medulară; deseori sunt depistaţi axoni funcţionali ce traversează zona de distrucţie medulară. Ei reprezintă substratul neural asupra căruia vor acţiona metodele terapeutice. Studiile pe animale au arătat că funcţia neurologică a fost menţinută cu doar 5% din nr de axoni (Fehlings - 1995, Kakulas – 2004) Astfel, unele tehnici (remielinizare) de îmbunătăţire a funcţiei ţesutului neural rezidual pot maximiza potenţialul de recuperare neurologică la un anumit pacient, chiar în absenţa unei regenerări neuronale/axonale semnificative. Terapia de recuperare – foarte importantă. Grillner (1985, 2003) a identificat reţele neuronale intrinseci în măduvă – generatori de modele centrale (“central pattern generators”) care mediază capacitatea locomotorie. Chau (1998) a demonstrat în studii pe pisică că generatorii de modele centrali “spinali locomotori” pot fi activaţi farmacologic (Clonidină) sau prin raspuns senzitiv post rehab training.

Mecanisme lezionale secundare FAZA IMEDIATĂ (0-2 ORE) Leziuni axonale, moartea neuronilor, şoc spinal – pierderea funcţiilor distal de nivelul lezional – în lez complete Edem medular+/- hemoragii în subst cenuşie – necroză + moarte prin lezare directă sau ischemie Ruptura microvasculară - hemoragii în subst albă Edem + hemoragie – ischemie medulară întinsă proximal şi distal Histopatologic – activarea celulelor microgliale - citokine proinflamatorii - ↑ glutamat extracelular

FAZA ACUTĂ – domină leziunile secundare Acută imediată (2 – 48 ore) Hemoragie, edem, inflamaţie + leziuni secundare specifice: producţia de radicali liberi, dereglare ionică, toxicitate glutamat-mediată, neurotoxicitate imun-asociată ce produce leziuni axonale şi moarte celulară Principalele elemente ale cascadei leziunilor secundare sunt rupturi ale microcirculaţiei, hemoragie şi ischemie Dereglările ionice şi excitotoxicitatea. Pierderea homeostaziei ionice (Ca ++) reprezintă un factor comun al morţii celulare şi iniţiază activarea calpainelor (enzime proteolitice Ca-dependente), disfuncţii mitocondriale şi producerea de radicali liberi. Excitotoxicitatea – rezultatul activării excesive a receptorilor glutamat - influx ↑ de Na+ şi Ca++. Radicalii liberi – lipidperoxidaza determină lezarea membranei celulare → liza celulară Bariera hematoencefalică – permeabilitate ↑, iniţial datorită efectului mecanic al traumatismului (mechanical disruption), apoi prin mediatori inflamatori. Hiperpermeabilitatea apare la 24 ore post SCI şi se menţine 2 săptămâni

Mediatorii inflamatori şi răspunsul imun celular. - astrocite, microglia, cel T, neutrofile, monocite + mediatori –TNFα (factorul de necroză tumorală α), interferon, ILβ (inteleukina β). Răspunsul inflamator post SCI este extrem de complex, o parte din mediatori stimulează reacţiile secundare, alţii au efect benefic în eliminarea resturilor celulare + efect progenerativ. - răspunsul imun celular – natură duală: inhibiţia TNFα folosind anticorpi de neutralizare → îmbunătăţirea recuperării funcţiilor neurologice post SCI. Pe de altă parte, TNFα are rol neuroprotector. Demielinizarea şi apoptoza - moartea celulară post SCI se poate produce prin necroză sau apoptoză. În majoritatea cazurilor moartea neuronilor se produce prin necroză, însă oligodendrocitele sunt supuse apoptozei. Pierderea oligodendrocitelor determină demielinizarea axonală – potenţial ↑ de moarte celulară. De aceea, reprezintă un target important pt tratament – remielinizare (transplant de celule) sau ↑ conductibilităţii axonale în fibrele demielinizate (4-aminopiridină).

FAZA SUBACUTĂ (2 zile – 2 săpt.) Răspunsul fagocitic – maximal în această fază – stimulează creşterea axonală - mai accentuat după leziuni SN periferic Astrocitele din periferia leziunii devin hipertrofice şi proliferative –formează o cicatrice glială → reprezintă o barieră fizică şi chimică pt procesul de regenerare axonală. FAZA INTERMEDIARĂ (2 săpt – 6 luni) Maturarea cicatricii astrocitare + începutul regenerării axonale Potenţialul regenerativ – studii pe şobolan – tract corticospinal – 3săpt. – 3 luni - tract reticulospinal – 3-8 luni FAZA CRONICĂ (>6 luni) Maturarea/stabilizarea leziunii – cicatrice, degenerare Walleriană (câţiva ani), formarea chisturilor, siringomielie, mielomalacie La 1-2 ani deficitele neurologice sunt stabilizate 30% pacienţi dezvoltă deteriorări neurologice secundare cavităţilor chistice + dureri neuropate

În această fază, strategiile terapeutice trebuie să stimuleze regenerarea, plasticitatea şi să îmbunătăţească funcţia axonilor demielinizaţi

ŞOCUL SPINAL Sdr. Neurologic acut – deficit motor complet - deficit senzitiv complet - reflexe absente - hipotonie musculară - însoţit de hipotensiune + bradicardie (pierderea tonusului vasomotor S) Prezent la 50% pacienţi Disfuncţii axonale şi celulare, blocarea conductivităţii ionice, inhibitori spinali etc. Durează ore – zile şi maschează porţiunile de ţesut spinal funcţional De obicei se încheie după 24 ore Reapar reflexul plantar, bulbocavernos, cremasterian ROT – după 1-2 săptămâni Reflexul plantar întârziat >48 ore – prognostic prost Examinarea neurologică iniţială NU trebuie luată ca bază în evaluarea deficitului neurologic la pacienţii cu SCI

Deteriorări neurologice secundare: Imediate – în primele 24 ore – datorită manevrelor de imobilizare sau tracţiune Întârziate - între 24 ore – 7 zile - asociată cu hipotensiunea Tardive - >7 zile – asociată cu leziuni ale arterei vertebrale Factori predictivi ai mortalităţii precoce în SCI Mortalitatea precoce – cea survenită în timpul spitalizării iniţiale Leziuni sistemice severe – ISS (Injury Severity Score) ≥15 Prezenţa a 1 sau mai multe comorbidităţi Leziuni cerebrale (TBI) Vârsta >20 ani Predictors of early mortality after traumatic spinal cord injury. Spine, vol. 35, nr. 7, 2010

TRATAMENT Nonoperative management 1. Prezervarea vieţii pacientului La locul accidentului- resuscitare şi transport Suport respirator Suport hemodinamic – TA = 80-100 mm Hg – β agonisti (dopamină, dobutamină) - bradicardia – Atropina o,5 mg i.v. Şocul spinal 2. Optimizarea statusului neurologic Imobilizarea Exam. neurologic – scala ASIA Tratament farmacologic Evaluare Rx Stabilizarea neoperatorie – tracţiune Suport postacut – metabolic şi nutriţional - prevenirea complicaţiilor – DVT, PE - escare, ileus, urinare, pulmonare

Strategii de intervenţii medicale în managementul SCI

Metilprednisolon – NASCIS 1,2,3 – SCI în primele 8 ore - bolus 30mg/kg, apoi 5,4mg/kg 23 ore Effects of the second National acute SCI study of high-doze MP therapy Spine, vol. 11, nr. 26, 2006

STRATEGII DE REPARARE ŞI REGENERARE Noi terapii (în cercetare) de inducere a regenerării axonale şi strategii (bazate pe celule) de stimulare a remielinizării axonale Abilitatea de regenerare a neuronilor SNC – Richardson 1980 – neuroni SNC lezaţi transplantaţi în nervi periferici 1996 – Cheng – a transplantat nervi periferici în măduva secţionată de şoarece – a obţinut recuperări motorii ale membrelor 2 aspecte ale eşecului regenerării post leziuni SNC: 1. potenţial regenerativ intrinsec limitat 2. aspect extrinsec inhibitor Inhibitori mielin-asociaţi: In 1(anticorpi anti- nogo), MAG (myelin-associated glycoprotein), OMgp (oligodendrocyte-myelin glycoprotein) Inhibitori cicatrice glială-asociaţi: CSPG (chondroitin sulphate proteoglycan) – astrocitele secretă componente matriceale extracelulare inhibitori ai creşterii

Strategii regenerative celulare Strategii de remielinizare: transplantarea celulelor gliale sau progenitori – potenţial de remielinizare Cel Schwann Cel mucoasă olfactivă Cel stem neurale şi progenitori gliali Cel stem embrionare Cel stem hematopoietice şi ale măduvei osoase

Studii farmacologice: Minociclină –derivat sintetic de tetraciclină – studiul Calgary 2008 – faza III Riluzol (Rilutek) -2008 Studii pe inhibitori ai regenerării mielin-asociaţi: ATI-335 – anticorpi monoclonali Cethrin Terapii de transplant celular: Macrofage autologe activate Cel Schwann Cel mucoasă olfactivă Cel stromale de măduvă osoasă C el stem embrionare

Tratament chirurgical şi nonfarmacolgic

Stimularea electrică : neuronii cresc către polul negativ (catod) într-un câmp electric. Stimulator de câmp electric oscilant (schimbare de polaritate la fiecare 15 min) – creştere în ambele sensuri Drenajul LCR: în chirurgia anevrismelor aortice toraco-abdominale, drenajul LCR a redus semnificativ incidenţa paraplegiei ischemice. ↓ presiunii intratecale îmbunătăţeşte perfuzia medulară - ↓ ischemia - rol neuroprotector Hipotermia

Consecinţe electrofiziologice post SCI – rezident 1 Determinarea prognosticului şi maximizarea rezultatelor funcţionale post SCI - rezident 2