Medic rezident: Gîlcă Raluca Coordonator: Prof. Dr. Mitu Florin SPITAL CLINIC DE RECUPERARE IAȘI SECȚIA DE RECUPERARE CARDIO-VASCULARĂ PREZENTARE DE CAZ (Mutația genei MTHFR – cauză de hipercoagulabilitate?) Medic rezident: Gîlcă Raluca Coordonator: Prof. Dr. Mitu Florin

Date generale C. L. 35 ani Sex feminin Mediu urban Salariată

Motivele internării valori tensionale oscilante cefalee difuză astenie fizică

Antecedente Antecedente heredo-colaterale fără moarte subită în familie fără IMA / AVC fără tulburări de coagulare fără sarcini cu complicații Antecedente personale fiziologice S=2, N=1, A=1 (spontan) cicluri regulate ACO – 2 luni la vârsta de 23 ani

Antecedente Antecedente personale patologice TROMBOFILIE 2012 32 ani 1 avort spontan – 10 săpt 2013 33 ani 1 sarcină oprită în evoluție la 35 săpt (fără sângerări, fără retard de creștere, fără HTA gestațională sau alte complicații) 2014 34 ani IMA postero-infero-lateral tromboembolic AVC ischemic temporo-parietal drept

Condiții de viață și muncă Salariată A fumat timp de 17 ani, între 10-20 țigări/zi, până la vârsta de 34 ani Neagă consumul de băuturi alcoolice Neagă consumul de contraceptive orale în prezent

Medicație de fond Acenocumarol (Sintrom) 4 mg/zi

Istoricul bolii Pacientă în vârstă de 35 de ani, la prima adresare în clinică, se prezintă pentru valori tensionale oscilante, cefalee difuză și astenie fizică. Debutul bolii a fost în urmă cu 3 ani cu un avort spontan la 10 săpt, urmând, un mai târziu, o sarcină fără sângerări, fără retard de creștere, fără HTA gestațională sau alte complicații, oprită în evoluție la 35 săptămâni. La vârsta de 34 de ani a suferit un IMA postero-infero-lateral tromboembolic tratat conservator concomitent un AVC ischemic temporo-parietal; s-a inițiat, la momentul respectiv, tratament anticoagulant, antiagregant și hipolipemiant. În prezent, pacienta aflată în curs de investigare a unei stări de hipercoagulabilitate, se internează pentru evaluare cardio-vasculară.

Examen clinic Stare generală bună Normoponderală Afebrilă Facies: simetric Tegum și mucoase: normal colorate Sist musc: normoton, normotrof, normokinetic Ap. resp: torace N conformat, excursii costale simetrice, de amplit N, MV fiziol, fără raluri Ap. cardio-vasc: șoc apexian în sp V IC stg pe lmc, zg cardiace ritmice, fără sufluri, art perif pulsatile bilat, TA=120/70 mmHg, FC=90 b/min

Examen clinic Ap. digestiv: abdomen mobil cu miscările respiratorii, suplu, depresibil, nedureros la palparea superf și prof, TI fiziol Ap. uro-genital: loje renale libere, manevra Giordano neg bilat, micțiuni fiziol Sistem nervos: OTS, ROT prezente bilat

Ipoteze de diagnostic IM cronic postero-infero-lateral tromboembolic AVC ischemic temporo-perietal în antecedente Obs. Trombofilie Anticoagulare orală cronică

Examen paraclinic HLG: Le= 5500/mmc ↓Hb= 9,4 g/dl ↓Ht= 31,4% (↓Ne=50,7%, ↑Ly=37%, Mo=7%, Eo=1,3%, Ba=0,6%) GR= 4,11 mil ↓Hb= 9,4 g/dl (↓VEM=77/fL, ↓HEM=22,9 pg, ↓CHEM=29,9 g/dl) ↓Ht= 31,4% Tr= 386.000/mmc VSH= 25 mm/1 h

Examen paraclinic Biochimie: ↑Colesterol tot= 227 mg/dl ↓Fe= 30 microg/dl TGO= 21 U/L TGP= 28 U/L GGT= 17,2 U/L Bil tot= 0,74 mg/dl Prot tot serice= 7,33 g/dl Glicemie= 84,7 mg/dl ↑Colesterol tot= 227 mg/dl Trigliceride= 123 mg/dl

Examen paraclinic Biochimie: Uree=19 mg/dl Creatinina=0,63 mg/dl Ac uric=3,58 mg/dl FA=265 U/L PCR=0,02 mg/l Ionogramă N Sumar de urină - normal; sediment: hematurie microscopică. Urocultură negativă.

Examen paraclinic Coagulare : INR= 3,05 Imunologie : Ag Hbs : negativ Ac anti-HVC : negativ

Examen paraclinic

Examen paraclinic Ecocardiografie transtoracică SIV= 10 mm mVS= 180 g VD=25 mm DDVS= 35 mm Ao inel= 19 mm FE=72% PPVS= 10 mm Ao asc= 29 mm FS=38% DSVS= 30 mm AS= 25 mm Insuficiență mitrală gr I Doppler. Hipokinezie VS perete posterior și infero-lateral. Fără lichid în sacul pericardic, fără formațiuni intracavitare. Ecocardiografie transesofagiană SIA cu mișcări bilaterale de 11 mm (<15 mm), fără flux prezent spontan în Doppler color. Urechiușa stângă fără stază, cu velocități de intrare (73 cm/s) și ieșire (68 cm/s) normale. Fără trombi în AS. VA, VM, VT și VP normale.

Examen paraclinic Testare cardio-pulmonară de efort (ergospirometrie) Spirometrie: CVF=4,27 (126% din valoarea prezisă) VEMS=2,13 (73% din valoarea prezisă) VEMS/CVF= 50% Concluzii: Disfuncție ventilatorie obstructivă moderată Nivel maxim de efort: s-a atins o valoare maximă de 69W a nivelului de efort, reprezentând 56% din valoarea maximă prezisă, testul fiind oprit la min 6, în condițiile creșterii semnificative a FC (154b/min) Consumuml de oxigen – a înregistrat o valoare maximă de 835 ml/min la momentul întreruperii testului Pragul anaerob – a determinat o valoare de 693 ml/min a consumului de oxigen (39% din VO2 max prezis), fiind la limita inferioară a intervalului de normalitate (normal >40%). Valoarea consumului de oxigen la pragul anaerob, normalizată pentru masa corporală a fost 11 ml/kg/min, sugestivă pentru o alterare funcțională ușoară-moderată (clasa B în clasificarea Weber). Rata de schimb respirator (RER=VCO2/VO2) a înregistrat o valoare de 1,08 la momentul intensității maxime a exercițiului fizic Răspuns ventilator: ventilația pe minut (VE) a înregistrat o valoare max de 28,3 l/min, rezerva ventilatorie fiind în limite normale – 33% Eficiență ventilatorie – panta VE/VCO2=26,9 – în limite normale Eficiență metabolică – panta ΔVO2/ΔW=10,87 ml/W – în limite normale Răspunsul FC la efort – FC de repaus=106 b/min ajungând la o val max de 154 b/min (83% din val max prezisă). Recuperarea FC la 1 min din momentul inițierii fazei de recuperare a fost de 6b/min, sub limita de normalitate (>12b/min) Răspunsul TA la efort – TA bazală=120/80mmHg crescând la 170/90mmHg ECG – nu s-au observat modificări specifice de ischemie miocardică CONCLUZII: Testarea cardio-pulmonară de efort arată o alterare funcțională ușoară-moderată. Dinamica FC a prezentat un profil particular, caracterizat prin val bazală crescută (106/min) și creșterea rapidă până la 154b/min (83% din val țintă), la min 6 la un interval de încărcare de 69 W (56% din prezis). În plus, recuperarea FC post-test a avut valori reduse la 6b/min(normal >12b/min).

Externare Diagnostice: Infarct miocardic cronic postero-infero-lateral tromboembolic Insuficiență mitrală ușoară AVC ischemic temporo-parietal drept (în antecedente) Obs Trombofilie Anemie feriprivă Anticoagulare orală cronică

Externare Recomandări: Regim hiposodat, hipolipidic Se va prezenta pentru evaluare la medicul specialist nefrolog în vederea investigării unei eventuale vasculite Tratam cf schemei Control bilunar al INR-ului (optim 2-3) Va evita traumatismele, injecțiile i.m. și s.c. Reevaluare la 6 luni-1 an sau la nevoie Tratament recomandat: Acenocumarol 4mg/zi Sulfat feros+vit C 1cpx3/zi, 3 săpt, apoi 1cpx2/zi până la normalizarea Hb și Ht

Particularitatea cazului Pacientă tânără cu importante evenimente cardio-vasculare și obstetricale tromboembolice Care este cauza hipercoagulabilității?

Cauza hipercoagulabilității? TROMBOFILIE CE ESTE? - stare patologică caracterizată prin tendința excesivă spre hipercoagulabilitate ce apare ca urmare a unei predispoziții ereditare și/sau dobândite și au la bază modificări ale echilibrului coagularii - nu este o boală nouă, dar a devenit recunoscută și diagnosticată datorită posibilității de a fi testată și de a se identifica etiologia CE TESTĂM? - nu există o singură analiză ci un complex de analize scumpe (serologice, imunologice, genetice) - interpretare dificilă, trebuie corelată cu elementele clinice - HLG, electroforeza proteinelor, ionogramă, teste hepatice și renale, sumar urină CUM TRATĂM? - fază acută → anticoagulare - profilaxie secundară în funcție de cauză și riscul de tromboză CÂND TESTĂM? - pierderi repetate de sarcină - tromboze (TVP, EP, IM/AVC tromboembolice) - la cel puțin 6 săpt de la un eveniment acut de tromboză - la aprox 6 săpt de la oprirea unui eventual tratament anticogulant cu warfarină și anticoagulante orale noi - la cel puțin 5 zile de la oprirea tratamentului cu heparină

MUTAȚIA HETEROZIGOTĂ A GENEI C677T Cauzele TROMBOFILIEI Cauze ereditare Diagnostic Analizele pacientei Deficit de antitrombină < 80% 106% (N 80-120%) Deficit de proteină C < 70% 100% (N 70-140%) Deficit de proteina S < 54% 67,6% (N 54-123%) Mutația genei MTHFR Mutație homo/heterozigotă a genei C677T sau A1298C MUTAȚIA HETEROZIGOTĂ A GENEI C677T Mutația protrombinei Mutația G20210A Negativ Mutația fact V Leiden Mutația G1691A Mutația fact XII Prezența mutatiei Val34Leu Genotip normal Detecția genei PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) Polimorfismul 4G/5G Voi prezenta cauzele de trombofilie in paralel cu investigatiile efectuate de pacienta in cauza Profilul de trombofilie ereditara.

Cauzele TROMBOFILIEI Trombofilie dobândită Diagnostic Analizele pacientei Sdr anticorpilor antifosfolipidici 1 semn clinic+1 semn biologic Tromboză/sarcini pierdute Imunologie Ac anticardiolipinici IgG și IgM, Ac anti-beta2 glicoproteina 1, anticoagulant lupic - normali Boli autoimune AAN (anti-ADN, Ac anti-Sm, Ac anti-SSA și SSB, Ac anti-RNP, Ac anti-SCL70, Ac anti-centromer, Ac anti-Jo1), p-ANCA, c-ANCA Negativi Trombocitopenie indusă de heparină Tr ↓, tratament cu heparină − Imobilizare prelungită Fracturi, sechele neurologice, politraumatizați, după intervenții chirurgicale Contraceptive orale Boli neoplazice Sdr paraneoplazice, chimioterapie Insuficiență venoasă cronică Obezitate IMC> 30kg/mp cel puţin un episod de tromboză venoasă profundă sau arterială sau a vaselor mici, oricare ar fi locul acesteia (chiar dacă există alţi factori de risc) confirmat de imagistică sau de histologie; şi/sau; cel puţin o moarte fetală înainte de săptămâna a 10-a de sarcină cu făt normal la autopsie; cel puţin o naştere prematură înainte de săptămâna a 34-a de sarcină, a unui nou-născut morfologic normal în legătură cu o preeclampsie sau o eclampsie sau cu o insuficienţă placentară severă; - > 3 avorturi spontane consecutive înainte de săptămâna a 10-a de sarcină cu un bilanţ exhaustiv negativ. Biologic Trebuie căutaţi trei anticorpi şi cel puţin unul dintre cei trei trebuie să fie detectat cel puţin de două ori 2 la un interval de peste 12 săptămâni în titruri semnificative (> 40 unităţi pentru ultimele două): - anticoagulantul lupic (activitate protrombinică) [alungire spontană a TCA necorectată prin adăugarea de plasmă martor]; - anticardiolipinele izotipuri IgG şi IgM (test ELISA); - anti-beta-2-glicoproteina-l (beta-2-gp-l) izotipuri IgG şi IgM (test ELISA). ANA pt colagenoze, ADN si antiSm pt lupus, antiSSa si SSB pt sdr Sjogren, antiRNP pt b mixta de tes conj, antiSCL70 pt sclerodermie, antiJo1 pt miozita, anca pt vasculite necrozante primitive

Mutația genei MTHFR C677T METILEN TETRAHIDROFOLAT REDUCTAZA enzima care catalizează reducerea 5,10-metilentetrahidrofolatului la 5-metilentetrahidrofolat (metilfolat), un cofactor în remetilarea homocisteinei la metionină, în prezența vit B12 deficiența acestei enzime → acumularea de homocisteină (efect toxic vascular) și tulburări în dezvoltarea fetală prin deficiență în sinteza de ADN 1972 – prima publicație a unui caz de homocisteinurie din cauza unei severe deficiențe a enzimei metilen tetrahidrofolat reductaza 1998 - a fost descrisă o variantă enzimatică denumită „termolabilă” asociată cu un risc crescut de boala coronariană; această variantă rezultă ca urmare a unei mutații punctiforme la nivelul genei MTHFR (C677T) și este cu 20% mai puțin eficientă în metabolizarea homocisteinei, ceea ce poate conduce la HIPERHOMOCISTEINEMIE, mai ales la persoanele cu un deficit de folați. In Thromb. J. 2007: 5:17; Biochem Biophys Res Commun. 1972;46:905–912

Mutația genei MTHFR C677T MTHFR C677T heterozigotă = prezența mutației doar pe un cromozom (persoana a moștenit o alelă mutantă de la un părinte și o alelă normală de la celălalt) și determină o scădere a funcției enzimatice cu 30-40%, persoana având o capacitate reziduală de 60-70%. MTHFR C677T homozigotă = prezența mutației pe ambii cromozomi (persoana a moștenit câte o alelă mutantă de la fiecare părinte) și determină o scădere a funcției enzimatice cu 70%, persoana având o capacitate reziduală de 30%. European Journal of Medical Genetics, Vol 58, Issue 1 January 2015, Pages 1–10

Mutația genei MTHFR C677T Se raportează o incidență de 11% în populația caucaziană a statusului homozigot pentru această mutație asociat cu risc crescut de a dezvolta hiperhomocisteinemie și anumite complicații ale sarcinii; mai mult, pe lângă consecințele asupra embrionului sau fătului în prima parte a sarcinii, hiperhomocisteinemia și statusul homozigot pentru mutația C677T sunt implicate și în fenomenele tromboembolice survenite tardiv în sarcină și chiar în perioada post-partum. anomalii cromozomiale infarct miocardic malformații congenitale tromboze vasculare pierderi recurente de sarcină toxicitate indusă de metotrexat afecțiuni ale placentei toxicitate indusă de oxid nitric preeclampsie sindrom Down accident vascular cerebral cancer. Genet Mol Res. 2015 Jul 28;14(3):8500-8

Mutația genei MTHFR C677T Mutația genei MTHFR C677T în forma heterozigotă prezintă un risc relativ pentru creșterea homocisteinemiei și consecutiv a coagulării Nu este o trombofilie cu risc recunoscut dacă homocisteina este normală Homocisteina Vit B12, B6 în limite normale!!! Ac folic

Mutația genei MTHFR C677T Există o legătură între creșterea homocisteinemie și riscul cardiovascular? metaanaliză a 27 studii epidemiologice a indicat că o creștere cu 5 μmol/L a homocisteinemiei se asociaza cu un risc de b. coronariană similar cu cel indus de o creștere cu 0.5 mmol/L  a nivelului de colesterol (BMJ 2002;325:1202– 6) cu cât este mai mare nivelul homocisteinei, cu atât este mai mare riscul vascular (Eur Heart J, Oct 2002, 23(20): 1580-86) homocisteina crește după afectarea țesutului vascular (S Doshi et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, July 2001, 21: 1196-1202) tratamentul de reducere a nivelului homocisteinei nu aduce beneficii în prevenția evenimentelor trombotice (J Thromb Haemost, 2003, 1:1878-9) Răspunsuri contradictorii

Mutația genei MTHFR C677T Este mutația genei MTHFR C677T cu homocisteinemie normală un factor de risc cardiovascular? 61 de pacienți cu BCV → 39 pacienți prezentau mutația genei MTHFR cu nivel normal de homocisteină ( J Clin Oncol 27, 2009 suppl; abstr e20520)

Mutația genei MTHFR C677T Tratament Igieno-dietetic: eliminarea factorilor de risc cardiovasculari (fumat, anticoncepționale, tratamente hormonale cu estrogeni, imobilizarea prelungită, obezitate) Medicamnetos: antiagregante plachetare sau anticoagulante în funcție de gravitatea evenimentelor trombotice Anterior conceperii: suplimente cu ac folic și vit B

Concluzii Mutației genei MTHFR C677T poate fi considerată un factor de risc cardiovascular Se recomandă testarea pacienților tineri, fără factori de risc cardiovasculari care prezintă evenimente trombotice (TVP, embolie pulmonară, IMA, AVC), istoric de avorturi spontane sau sarcini cu complicații sau AHC de trombofilie Tratamentul trebuie individualizat în funcție de riscul trombotic și necesită o atenție crescută în cazul femeilor însărcinate

VĂ MULȚUMESC!