IPOTEZA NEUROINFLAMATIEI IN SCHIZOFRENIE Schizofrenia este o afectiune psihiatrica cu impact economic si social major S-a demonstrat ca citokinele proinflamatorii au rol important in neurodezvoltare si ca expunerea intrauterina la inflamatie determina dezvoltarea progresiva a anomaliilor de substanta cerebrala ce se manifesta ulterior prin tulburari comportamentale similare psihozei

ISTORIE In 1987, Murray si Lewis au propus ipoteza neurodezvoltarii in schizofrenie Aceasta sustine ca anomaliile neurodezvoltarii sa fie considerare printre principalele cauze ale acestei tulburari. Apar modificari progresive ale structurii cerebrale ce sunt dinamice In etiopatogeneza schizofreniei, ipoteza neurodezvoltarii a fost insotita de teoria raspunsului imun si neuroinflamatie

Corelatia dintre expunerea prenatala la infectii si cresterea riscului de schizofrenie implica numerosi agenti virali ca virusul gripal, virusul rujeolei, virusul poliomielitei, virusul herpes simplex, agentii patogeni care cauzeaza sinuzita, amigdalita si pneumonia, precum si ToxoplasmaGondii. La sobolani, expunerea prenatalala virusul gripal, induce modificari farmacologice si comportamentale similare simptomelor schizofreniei: diminuarea capacitatii de adaptare la stimuli senzoriali si motorii, scaderea nevoii de interactiune sociala, cresterea sensibilitatii la tratamentul antagonist al receptorilor NMDA

Expunerea intrauterina la infectii determina cresterea persistenta periferica a citokinelor proinflamatorii, cresterea activarii microgliale si astrocitare la nivelul SNC

IPOTEZELE NEUROINFLAMATORII Inflamatia este unul dintre mecanismele primare ale sistemului imunitar ereditar impotriva infectiilor, leziunilor tisulare si a stresului.

Citokinele au un rol important in neurodezvoltare IL - 1β si IL-6 la concentratii scazute si medii, reduce rata de supravietuire aneuronilor dopaminergici din mezencefal, iar la concentratii mari, cresc aceasta rata

TNF-α este neurotrofic pentru neuronii dopaminergici din mezencefal in dezvoltarea fetala timpurie si efect neurotoxic catre sfarsitul stadiului fetal. Microglia are rol in neuroprotectie cat si in patologia sistemului nervos, fiind supranumita “sabia cu doua taisuri”, hiperactivitatea determinand hipersecretia de factori proinflamatori ce duce catre un proces neurodegenerativ progresiv.

Conform teoriei inflamatorii, aceste date sunt relevante in dezvoltarea schizofreniei din moment ce etiologia acestei tulburari este multifactoriala, avand ata baze genetice cat si influente ale factorilor de mediu si fiind mult influentata de deteriorarea dezvoltarii cerebrale si maturizarea in stadii timpurii. Intrauterin, expunerea la infectii si ulterior la procesele inflamatorii, genereaza aparitia neuroinflamatiei in creierul fetal care modifica traiectoria neurodezvoltarii. Dupa nastere, acolo apar alterari ale microgliilor si astrocitelor care impreuna cu factori de stres din viata de dupa nastere, declanseaza persistenta inflamatiei pe parcursul procesului de maturizare a substantei cerebrale.

Aceasta contribuie la dezvoltarea progresiva a anomaliilor substantei cerebrale, manifestata prin tulburari comportamentale asemanatoare psihozei: limitarea interactiunilor sociale, comportament bizar, adaptare dificila, tulburari de gandire si de perceptie. Interventiile imunomodulatoare, tintind inflamatia fetala si consecintele functionale ale persistentei inflamatiei in timpul vietii de dupa nastere, pot atenua sau chiar preveni o potentiala aparitie a unei tulburari psihice bazata pe aceste procese fiziopatologice.

Raspunsul precoce la tratament este unui dintre cei mai puternici predictori pentru prognosticul pe termen lung in psihoza. Biomarkerii stresului si inflamatiei au un potential crescut de a deveni predictori clinici pentru raspunsul la tratament, din moment ce stresul joaca un rol important in precipitarea debutului si a recidivei psihozei.

Pacientii care experimenteaza primul lor episod psihotic, prezinta anomalii in activarea raspunsului primar la stres (axa hipotalamo-pituitara-suprarenala). Un studiu longitudinal efectuat de catre Morelli si colegii, pe pacienti care experimentau primul lor episod psihotic, a aratat ca aceia care nu raspund la tratament in primele 12 saptamani, au avut deja o scadere importanta a nivelului cortizolului la debutul tulburarii si un nivel crescut de IL-6 si IFN-γ, incomparatie cu pacientii care au raspuns la tratament, iar aceste diferente au persistat timp de 12 saptamani dupa terapia antipsihotica.

IMPLICATII TEARPEUTICE Datorita acestei asocieri dintre inflamatie si schizofrenie, ne-am putea astepta ca antipsihoticele sa aiba efect antiinflamator. Antipsihoticele clasice – reduc nivelul de citokine proinflamatorii la pacientii cu schizofrenie, studiile pe animale aratand ca Haloperidolul reduce semnificativ producerea de IL-1β si TNF-α

Antipsihoticele atipice Clozapina si Risperidona cresc semnificativ concentratia plasmatica de IL-1β si TNF-α Clozapina creste nivelul de PCR dupa 18 luni de tratament, crescand totodata si riscul cardio-vascular

In ciuda acestor lucruri, o meta-analiza a riscului de recadere dupa primul episod psihotic in schizofrenie, demonstreaza ca nivelele periferice de de IL-6, IL-1β si IFN-γ au scazut semnificativ in comparatie cu conditiile initiale ale urmarii tratamentului antipsihotic. Aceste rezultate sustin ipoteza conform careia, atat antipsihoticele clasice cat si cele atipice, suprima activarea microgliala prin inhibarea anumitor citokine proinflamatoare si oxid nitric.

Sunt necesare studii ulterioare pentru a evidentia mai clar efectele antipsihoticelor asupra citokinelor proinflamatoare in schizofrenie. Exista studii care demonstreaza ca antipsihoticele pot avea efecte benefice asupra neurogenezei: (Risperidona, Paliperidona, Olanzapina si Clozapinul) determina neurogeneza la nivelul hipocampusului.

MEDICATIA ANTIINFLAMATOARE Inhibitorii COX-2 – reduc nivelul de acid kinurenic (KYNA) derivat metabolic al triptofanului implicat in etiopatogenia schizofreniei, fiind antagonist al receptorilor NMDA IL-6 are rol important in activarea COX-2, tratamentul antiinflamator poate imbunatati procesul fiziopatologic al schizofreniei prin scaderea IL-6 si scaderea activitatii COX-2, cu rezultate in inhibarea KYNA

In 2010 s-a efectuat o metaanaliza ce continea 5 studii dublu-orb randomizate placebo controlate, ce au asociat AINS terapiei antipsihotice (4 studii cu Celecoxib si unul cu acid acetilsalicilic) Efectul a fost imbunatatirea moderata a simptomelor pozitive. Eficacitatea Aspirinei dovedindu-se similara cu cea a Celecoxibului

Exista inca multe intrebari fara raspuns in ceea ce priveste rolul citokinelor proiunflamatoare in etiologia schizofreniei si sunt necesare studii ulterioare pentru a sublinia mecanismele complete prin care ele isi exercita rolul in etiopatogeneza acestei tulburari. Inainte de toate, daca citokinele detin un rol atat de important in etiologia schizofreniei, trebuie sa ne asteptam la o corelatie ingtre nivelul ridicat de citokine proinflamatoare si simptomatologia clinica. La momentul actual, exista un singur studiu publicat de Mondelli si Martino in 2015 care incearca sa faca legatura intre nivelul ridicat de cortizol si citokinele proinflamatoare si raspunsul slab la tratament in cazul pacientilor care experimenteaza primul lor episod psihotic, dar a fost desfasurat pe un numar relativ mic de pacienti (68), din care jumatate erau deja sub tratament antipsihotic la momentul includerii lor in cadrul studiului.

BIBLIOGRAFIE Angst J., Sellaro R., “Perspective istorice si istoria naturala a tulburarii bipolare”- Psihiatrie Biologica 2000; 48: 445-447 Keller M.B, Shapiro RW, Lavori PW, Wolfe N. “Recaderea in tulburarera depresiva majora: Analiza cu tabelul vietii”- Psihiatrie Arch Gen 1982; 39: 911- 915 Goodwin FK, Jamison KR “Tulburarea maniaco-depresiva. Tulburarea bipolara si depresia recurenta “ (editia a doua). New York: Universitatea Oxford 2007 Gitlin MJ, Swendsen J, Heller TL, Hammen C. “Recaderea si deteriorarea in tulburarea bipolara” – 1995; 152 (11): 1635-1640 Baldassano si colegii “”Diferente de gen in tulburarea bipolarä. Sporirea tratamentului sistematic (STEPBD), a 155-a intrunire anuala a Asociatiei Americane de Psihiatrie, 18-23 mai, 2002, Philadelphia. Mondelli V., Ciufolini S, Martino BM: Cortizolul si biomarkerii inflamatori , predictori pentru raspunsul slab la tratament in primul episod psihotic” - Buletin de Schizofrenie, 2015