TESTICULUL

ANATOMIE Structura testicului - reprezentată de: reţeaua de tubi -produc şi transportă sperma în canalele excretorii - ejaculatoare celulele interstiţiale Leydig -secretă hormoni androgeni Reţeaua de tubi - formată din: tubii seminiferi contorti căile spermatice

în număr de 400 - 800 în fiecare testicul formaţi din: Tubii seminiferi contorti - conducte sinuoase, încolăcite, în care se desfăşoară spermatogeneza; în număr de 400 - 800 în fiecare testicul formaţi din: celule germinale celule Sertoli Căile spermatice - continua tubii seminiferi contorti  intratesticulare tubii contorti drepţi - 20-30/testicul (se continuă cu rete testis)

- ductul excretor al veziculei seminale  extratesticulare - ductele eferente (15-20)  - ductul epididimar (6-7 m) - epididim (corp, cap) - ductul deferent (50 cm) -pleacă de la coada epididimului, se termină la baza prostatei, unde se uneşte cu - ductul excretor al veziculei seminale - ductul ejaculator (2 cm) - străbate prostata, se deschide în uretra prostatică, prin orificul ductului ejaculator

FIZIOLOGIE Funcţiile testiculului: spermatogeneza hormonosinteza

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZO-TESTICULAR HIPOTALAMUSUL secretă GnRH, un decapeptid secretat pulsatil, (8-14 pulsuri/24 ore) Frecvenţa şi amplitudinea pulsaţiilor este: intrinsecă, declaşat de generatorul de puls situat în: – nucleul arcuat – aria preoptică  modulată, de alte regiuni ale creierului, prin căi: – catecolaminergice - dopaminergice - β-endorfinice (efect inhibitor)

 GnRH - este transportat în adenohipofiză, unde: - acţionează pe receptorii membranari ai celulelor gonadotrofice - stimulează sinteza de LH şi FSH  LH şi FSH - glicoproteine formate din 2 lanţuri polipeptidice: - lanţul  - comun pentru LH, FSH, TSH, hCG - lanţul  - conferă particularităţile funcţioonale şi imunologice  FSH - are un turn-over mai lent decât LH  hCG - are un timp de înjumătăţire mai lung decât LH

LH  acţionează pe receptorii membranari ai celulelor Leydig  stimulează sinteza andogenilor FSH  acţionează pe receptorii membranari ai celulelor Sertoli  stimulează sinteza de: - aromatază - proteine de transport pentru androgeni rol în controlul spermatogenezei rol indirect în hormonosinteză, prin creştere numărului de receptori LH ai celulelor Leydig

 Secreţia de GnRH şi de FSH şi LH - reglată prin feed-back negativ de steroizi testiculari Reglarea secreţiei de LH - la nivelul hipotalamusului - feed-back negativ exercitat de T,DHT şi E2 - la nivelul SNC - testosteronul  activitatea generatorului de puls hipotalamic, determinând  frecvenţei plusurilor de LH - la nivelul hipofizei _- feed-back negativ al testosteronului

 dimer al unei subunităţi  a inhibinei Reglarea secreţiei de FSH - inhibina  secretată de celulele Sertoli  acţiune supresoare asupra secreţiei de FSH  asemănătoare structural cu TGF  şi MIH - activina  dimer al unei subunităţi  a inhibinei  stimulează eliberarea de FSH

HORMONOSINTEZA TESTICULARA Hormonii testiculari sunt: testosteronul (T), principalul produs dihidrotestosteronul (DHT) androstendionul (A) estradiolul - E2 - cantităţi foarte mici 17 HO progesteronul, progesteronul, pregnenolonul - cantităţi extrem de mici Precursorul hormonilor steroizi testiculari - colesterolul sintetizat de novo provenit din plasma prion endocitoza receptor- mediata a LDL-colesterolului

5 α reductaza

Sinteza testosteronului poate urma şi calea: pregnenolon  17 HO pregnenolon  DHEA  A  T Reacţia limitativă a sintezei de T - transformarea colesterolului în pregnenolon - sub controlul LH-ului DHT E2

Valoarea maximă a testosteronului este dimineaţa = ritm circadian de secreţie Numai 25 mg T este depozitat în testiculele normale  Conţinutul total de hormon: - înlocuit de peste 200 de ori/zi, pentru a asigura media de 6 mg T /zi în plasmă la un bărbat normal

Reglarea secreţiei de testosteron este realizată:  LH  controlul paracrin la nivelul testiculului, exercitat de: - IGF 1 - IGF  şi  - EGF - FGF - inhibina - interleukina 1 - TNF  - CRH, ADH, angiotensina II

Transportul plasmatic al testosteronului Testosteronul circulă:  predominant legat de proteine plasmatice - albumine 54% - TeGB (SHBG) 44%  2% liber Albumina - afinitate de 1000 de ori mai mică pentru T decât SHBG; - concentraţia în sânge mult mai mare decât cea a SHBG

Ipoteza conform căreia T liber ar fi fracţia activă biologic, ce intră în celulă şi interacţionează cu receptorii este perimată. Astăzi se cunoaşte că disocierea T de albumine se poate produce şi în capilare  fracţia activă a T  fracţia liberă măsurată (aproximativ 1/2 din T plasmatic)

SHBG - este o  globulină Reglarea sintezei hepatice de SHBG: + estrogenii - insulina testosteronul GH Femeile au valori plasmatice de 2 -3 ori  de SHBG, comparativ cu bărbaţii

METABOLISMUL EXTRAGLANDULAR AL TESTOSTERONULUI Reprezentat de: aromatizare, cu formare de E2 acţiunea 5  reductazei, cu formare de DHT acţiunea 17  HSD, cu formare de 17 CS hidroxilare, conjugare, cu formare de dioli, trioli, conjugaţi

E2 (producţie zilnică de 45 µg/zi): 37,7% provine din aromatizarea T circulant 48,8% provine E1 13,3% provine direct din testicul Aromatizarea T şi E2 are loc în ţesutul adipos creşte proporţional cu creşterea greutăţii şi cu înaintarea în vârstă

DHT (are o potentă dublă faţă de T) - Există 2 izoenzime de 5  reductază  tip I - în cantităţi crescute în: - glandele sebacee - ficat  Gena specifică localizată la nivelul cromozomului 5  tip 2 - în cantităţi crescute în: - tractul urogenital masculin - pielea genitală - ficat - prezent în tractul urogenital precoce, având rol în masculinizarea OGE  Gena specifică localizată la nivelul cromozomului 2

 tip 2 - în cantităţi crescute în: - tractul urogenital masculin - pielea genitală - ficat - prezent în tractul urogenital precoce, având rol în masculinizarea OGE  Gena specifică localizată la nivelul cromozomului 2 Reglarea 5  reductazei - realizată de: - androgeni (cu acţiune stimulatoare) - factori genetici

ACŢIUNILE ANDROGENILOR 1. Formarea fenotipului masculin: • sexualizarea OGI şi OGE în viaţa intrauterină • promovarea caracterelor sexuale secundare masculin • saltul statural pubertar 2. Iniţierea şi menţinerea spermatogenezei 3. Dezvoltarea şi menţinerea în funcţie a veziculelor seminale, a glandelor bulbo-uretrale şi a prostatei 4. Controlul comportamentului sexual şi al potentei 5. Stimulează secreţia glandelor sebacee 6. Stimulează secreţia de proteine (rol anabolizant proteic) 7. Rol în reglarea secreţiei de gonadotropi

Receptorii hormonilor androgeni : - sunt receptori citoplasmatici, comuni pentru T şi DHT - complexul hormon-receptor - transportat în nucleu - receptorul este codat de o genă situată în braţul lung al cromozomului X - există numeroase similitudini cu receptorii pentru progesteron, cortizol, aldosteron

- formarea une suprastructuri, ce permite: SPERMATOGENEZA • Cuprinde 3 procese: - multiplicarea celulelor germinale - reducerea nr. de cromozomi de la un set diploid la un set haploid (meioza) - formarea une suprastructuri, ce permite:  motilitatea  generarea de energie necesară motilităţii  protecţia încărcăturii cromozomiale împotriva agresiunilor din mediul înconjurător

Spermatogeneza: - începe din luna a 2-a a vieţii intrauterine, când în fiecare testicul există 3 x 105 celule germinale (spermatogonii) la pubertate există 6 x 108 spermatogonii/testicul după pubertate, proliferarea celulară este masivă; se produc zilnic 108 spermatozoizi (peste un trilion până la bătrâneţe) - spermatogeneza nu încetează complet niciodată

 70 zile Spermatogonia 1 Spermatocit primar 16  meioza    Spermatocit primar 16  meioza  Spermatocit secundar 32 Spermatida 64   Spermatozoid 64

Durata spermatogenezei - aproximativ 70 zile Transportul spermei - prin epididim, până la canalul ejaculator este de 12 - 21 zile Este asigurată de : mişcările peristaltice ale ductelor spermatice fluidul de secreţie motilitatea intrinsecă a spermei Spermatozoizii părăsesc testiculul când sunt încă imaturi şi au o capacitate scăzută de fetilizare În timpul pasajului prin epididim suferă procesul de maturare, care se completează în tractul genital feminin

CONTROLUL SPERMATOGENEZEI • spermatogeneza - nu se produce la hipofizectomizaţi • restaurarea sau iniţierea sa în perioada pubertară necesită LH şi FSH FSH - - acţionează direct pe tubii spermatogenetici - are receptori pe spermatogonii CONTROLUL SPERMATOGENEZEI

acţionează pe celulele Sertoli, stimulând: maturarea lor dezvoltarea joncţiunilor strânse între celulele Sertoli - secreţia de androgen-binding protein: - transferina - inhibina - aromataza - activatori ai plasminogenului - captarea glucozei şi transformarea glucozei în lactat

LH - influenţează spermatogeneza indirect, prin stimularea sintezei de T în celulele Leydig T - are receptori pe: - celulele Sertoli - celulele Leydig - celulele mioide peritubare Alţi factori: - acid retinoic - factori de creştere şi citokine

După hipofizectomie, restaurarea spermatogenezei necesită FSH şi hCG Menţinerea spermatogenezei după restaurare, necesită doar hCG FSH-ul este deci esenţial pentru iniţierea, dar nu şi menţinerea spermatogenezei

INVESTIGAŢII ÎN PATOLOGIA GONADICĂ I. FUNCŢIA TESTICULARĂ A. FUNCŢIA CELULELOR LEYDIC 1. EXAMENUL CLINIC ŞI ANAMNESTIC Urmăreşte: - anormalităţi la naştere - momentul şi gradul maturării sexuale - rata de creştere a barbii - libidoul - aspectul scheletului - tipografia ţesutului adipos

2. DOZĂRI HORMONALE - LH plasmatic - testosteron plasmatic - testosteron plasmatic liber - dihidrotestosteron (DHT) plasmatic - 17 CS urinari - testul de stimulare a LH cu GnRH - testul de stimulare a testosteronului cu hCG

B. FUNCŢIA TUBILOR SEMINIFERI 1 B. FUNCŢIA TUBILOR SEMINIFERI 1. EXAMENUL CLINIC AL TESTICULELOR - se realizează în ortostatism - diametrul longitudinal - prepubertar 2 cm - postpubertar, 4, 6 cm -volumul testicular - prepubertar 2 ml - postpubertar, 12 - 15 ml

2. SPERMOGRAMA - explorează funcţia tubulară a testiculului - se recoltează după 3 - 5 zile de repaus sexual - fluidul seminal se analizează la 30’ - max 60’ după recoltare Caracteristicile fluidului seminal: - volumul - N = 2 - 6 ml =normospermie  = parvispermie 0 = aspermie  = multispermie

- Aspectul: - N: opalescent, lactascent - dens - apos, transparent - Aspecte patologice: - mucos - gălbui - roz-brun - pH-ul - N: uşor alcalin (7 - 8,7)

-Numărul de spermatozoizi/ml N: 60 - 120 milioane/ml polizoospermie > 120 milioane/ml oligospermie < 30 milioane/ml azoospermie - secretorie - excretorie Motilitatea spermatozoizilor N: 60-90% din spermatozoizi sunt mobili la o oră după recoltare - anormal: astenospermie akinezie - necrospermie

- Morfologia spermatozoizilor: - N: 80 - 85% din spermatozoizi au forma normală - anormal - teratospermie - Leucocite, celulele epiteliale - sunt în mod normal  2% 3. TESTUL DE PENETRAŢIE A MUCUSULUI CERVICAL - se utilizează mucus cervical bovin introdus într-un tub capilar - sperma penetrează >15 mm în 90’

4. BIOPSIA TESTICULARĂ - indicată la bărbaţii cu: - infertilitate, azoospermie şi FSH plamatic normal - infertilitate, azoospermie, şi FSH plasmatic crescut 5. DOZAREA FSH-ului PLASMATIC - valorile crescute indică leziuni ale epiteliului germinal 6. INVESTIGAŢII CROMOZOMIALE a) testul Barr b) corpusculul F c) Cariotipul

HIPOGONADISMUL MASCULIN

ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC AL HIPOGONADISMULUI

SIMPTOMATOLOGIA HIPOGONADISMULUI MASCULIN DEFICITUL DE ANDROGENI SI MANIFESTARILE CLINICE IN FUNCTIE DE MOMENTUL APARITIEI DEFICITULUI

DEFICITUL DE ANDROGENI IN PERIOADA FETALA SImptome Semne Organe genitale ambigue Organe genitale ambigue(46,XY DSD) Organe genitale feminine normale ( rezistenta totala la androgeni) Microphallus (care seamana cu clitoromegalia) Hipospadias perineoscrotal pseudovaginal Scrot bifid Criptorhidism DEFICITUL DE ANDROGENI IN PERIOADA PREPUBERTARA Pubertate intarziata Eunucoidism Lipsa interesului sexual ( libidou) Organe genitale infantile Absenta totala/partiala a erectiilo nocturne//matinale Testiculi mici Ginecomastie sau sensibilitate in zona mamara Lipsa pilozitatii specifice masculine, absenta acneeiei Initiativa si motivatie reduse Extremitati disproportioat de lungi in rapot cu inaltimea Performante fizice reduse Distributie adipoasa de tip pubertar Absenta ejaculatului si a ejacularii (spermarha) Masa musculara slab dezvoltata Infertilitate Voce cu tonalitate inalta Masa osoasa redusa ( BMD), osteoporoza/osteopenie Ginecomastia Prostata mica Aspermia, oligozoospermiae sau azoospermie

DEFICITUL DE ANDROGENI LA ADULT Simptome Semne Dezvoltare sexuala incompleta eunucoidism Lipsa interesului sexual/ dorintei (libido) Testicule mici Absenta erectiilor matinale/nocturne Reducerea pilozitatii masculine ( axilare si pubiene ) Marire mamara sau sensibilitate Ginecomastia Infertilitate Aspermie sau azoospermie sau oligozoospermie Crestere ponderala, fracturi de fragilitate Densitate mineral osoasa redusa (osteopenia or osteoporosis) Bufeuri ( valuri de caldura, transpiratii), fracturi de fragilitate Reducere in inaltime, fracturi de fragilitate, compresiuni vertebrale Rducerea frecventei barbieritului Reducere a prostatei si a PSA Simptome mai putin Specifice Semne mai putin Specifice Energie si vitalitate, reduse Anemie usoara normocroma, normocitara ( valori feminine0 Motivare redusa Comportament depresiv Dipozitie depresiva, incredere redusa in sine Reducerea masei si a fortei musculare Slabiciune si performanta fizica redusa Icresterea IMC si a masei de tesut adipos Concentrare si memorie, diminuate Ridare fina a fetei ( la ochi si gura )

DEFICIT SAU REZISTENTA LA ANDROGENI Cauzede Ginecomastie Cauze Exemple CAUZE FIZIOLOGICE Expunere la estrogeni in perioada fetala Ginecomastia neonatal a Cresterea tranzitorie a androgenilor Ginecomastia pubertara EXCES DE ESTROGENI Estrogeni sau agonisti ai receptorului de estrogeni Estrogeni, marijuana, digitoxin, testosteron sau alti androgeni aromatizabili Cresterea activitatii aromatazei periferice Obezitate, familiala, imbatranire Tumori secretante de estrogeni Carcinom adrenal, tumori ale celulelor Leydig sau Sertoli Tumori secretante de hCG Carcinom hepatic, pulmonar, sau celule germinale Tratament cu hCG   DEFICIT SAU REZISTENTA LA ANDROGENI Deficit de androgeni Primary of secondary hypogonadism Hiperprolactinemia Rezistenta la androgeni Congenital and acquired androgen resistance Medicamente care interfera cu actiunea androgenilor Spironolactona, antagonisti ai reptorilor de androgeni, marijuana, inhibitori ai 5α-reductazei , antagonisti ai receptorului de histamine 2 AFECTIUNI SISTEMICE Insuficienta organica Ciroza hepatica si insuficienta renala cronica Boli endocrine Hipertiroidism, acromegalie, tratament cu GH, sindrom Cushing Boli nutrittionale Realimentare, refacere dupa afectiuni cronice (hemodializa, insulina, isoniazida, tuberculostatice) IDIOPATIC Idiopatic si medicamente Medicatie antiretrovirala antagonisti ai canalelor de calciu, amiodarona, antidepresive (SSRI, triciclice), alcool, amfetamine, penicillamina, fenitoina, omeprazol, teofilin

Tinta tratamentului substitutiv cu Testosteron    Imbunatateste functia sexuala, restaureaza libidoul, corecteaza disfunctia erectila   Creste masa musculara si forta musculara, perfomanta fizica Creste BMD, reduce riscul de fracturi Amelioreaza energia, vitalitatea tonusul psihic si motivaatia Creste hematocrit in intervalul norma pentru adult Restabileste cresterrea parului de tip masculin

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV AL HIPOGONADISMULUI MASCULIN PRIMAR: DERIVATI DE TESTOSTERON SECUNDAR: - rFSH / rLH (HMG/HCG)* TERTIAR: GnRH pulsatil / Clomifen citrat* * numai pentru inductia spermatogenezei

Preparate de testosteron Testosteron enanthat sau cypionat, injectii IM Adulti: 150-200 mg IM la fiecare 2 sapt. sau 75-100 mg IM/sapt Baieti Prepubertar: 50-100 mg lunar sau 25-50 mg la 2 sapt, sa creste doza la 50-100 mg la 2 sapt pana la doza ptr. Adulti in 2-4 ani sau pana apare dezvoltarea pubertara spontana Testosteron gel (1%), 5-10 g de gel care elibereaza 5-10 mg T, se aplica zilnic pe umeri sau pe trunchi – disponibil in plicuri de 2,5 -5 g sau tuburi de 5-10 g. Testosteron undeecanoat ( Nebido ), 1000 mg/4 ml. se administreaza initial la 6 sapt. Apoi 1000mg I.M. la fiecare 12 sapt. Dihidrotestosteron gel ( Andractim), 2.5%, se aplica local, folosit in special ptr. Dezv. Peniana pre- / pubertara

DIAGRAMELE SCHEMATIZATE ALE HIPOGONADISMULUI MASCULIN PRIMAR/ SECUNDAR/ TERTIAR/ CUATERNAR(REZISTENTA LA ANDROGENI)