Diabetes mellitus

DM – definícia, prevalencia chronické metabolické ochorenie podmienené absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu (prípadne ich kombináciou) Komplexná metabolická porucha ! vo svete cca 370 miliónov diabetikov stúpajúca incidencia hlavne DM 2.typu (90-95%)

HYPOGLYKÉMIA Život ohrozujúci stav ! Úmrtnosť asociovaná s liečbou 4.3 - 10%! PROBLÉM: Hypoglykemizujúca liečba vs. dynamika glykémie počas dňa – striedanie hypo a hyperglykémií Fenomén neuvedomovania hypoglykémie

HYPERGLYKÉMIA Zvýšennie postprandiálnej glykémie o 1 mmol/l zdvojnásobuje relatívne riziko úmrtia (!)

Klasifikácia DM DM 1. typu DM 2. typu Gestačný DM Iné špecifické typy DM (napr. MODY-dedičné formy viazané na mitochondrie, liekmi indukovaný DM - glukokortikoidy, β-blokátory, tiazidy)

Akútne komplikácie DM diabetická ketoacidóza (typické pre DM 1.typu, ale môže aj pri DM 2.typu; rozklad aminokyselín a mastných kyselín v pečeni ako zdroj energie - tvorba ketolátok) hyperosmolárna kóma (typická pre DM 2.typu) hypoglykemická kóma

Chronické komplikácie DM diabetická makroangiopatia = akcelerácia aterosklerózy diabetická mikroangiopatia = postihnutie ciev sietnice a obličiek (aj inde) diabetická nefropatia diabetická neuropatia = senzo-motorické postihnutie diabetická noha

Diabetická noha

Prevencia komplikácií dobrá dlhodobá kompenzácia diabetu komplexná liečba sprievodných rizikových faktorov (hypertenzia, dyslipidémia, obezita...)

DM 1. typu najčastejšie u detí geneticky determinovaný (alela DQ8, DR3,4) autoimunitná deštrukcia B-buniek pankreasu Tc lymfocytmi absolútny deficit inzulínu vyžaduje celoživotnú liečbu inzulínom

DM 1.typu - diagnostika klinika: biochémia: pocit únavy, polyúria, polydipsia, chudnutie, acetónový foetor ex ore biochémia:  hyperglykémia nalačno >7 mmol/l detekcia C-peptidu (inzulínu) – ↓ alebo 0  moč: + ketolátky, glukóza

DM 1.typu - liečba Inzulín dnes už výlučne humánne inzulíny snaha napodobniť diurnálnu sekréciu inzulínu (bazálnu + postprandiálnu) dôležitá edukácia rodičov aj detí (selfmonitoring, režimové opatrenia)

Ciele terapie DM 1. typu prevencia chronických komplikácií dobrou kompenzáciou diabetu  glykémia dlhodobo ≤ 7 mmol/l  HbA1c (glykozylovaný Hb) < 7% udržiavanie ustálenej glykémie  bez častých hypo-hyperglykémií zachovanie čo najlepšej kvality života pacientov

Hemoglobín A1c = β-1-N-deoxyfruktozyl hemoglobín (DOF). je výsledkom neenzýmového naviazania molekuly glukózy na N - terminálovú amínokyselinu valín molekuly ľudského hemoglobínu A. Naväzovanie molekuly glukózy sa deje kontinuálne počas celého života erytrocytu. Je závislé na koncentrácii glukózy a na trvaní expozície erytrocytu glukóze. Jeho koncentrácia zodpovedá priemernej koncentrácii glukózy v predchádzajúcom období asi 6-8 týždňov a poskytuje lepšiu informáciu o dlhodobej kompenzácii diabetu ako stanovenie samotnej glukózy v krvi. Výborná kompenzácia < 47,5 mmol DOF / mol Hb (< 6,5 % HbA1c ) Uspokojivá kompenzácia 47,5 – 58 mmol DOF / mol Hb (6,5 – 7,5 % HbA1c) Neuspokojivá kompenzácia > 58 mmol DOF / mol Hb (> 7,5% HbA1c)

INZULÍN A INZULÍNOVÉ ANALÓGY

Indikácie inzulínovej liečby DM 1.typ DM 2.typ  strata účinnosti PAD  chirurgické výkony, interkurentné ochorenia, akútna dekompenzácia gravidita stavy po pankreatektómii, pankreatitíde

Inzulín Proteín vylučovaný ß-bunkami Langerhansových ostrovčekov Sekrécia indukovaná zvýšením hladiny glukózy v krvi a inhibovaná znížením hladiny glukózy v krvi Skladá sa z 2 peptidových reťazcov (A a B), ktoré sú spojené dvomi disulfidovými mostíkmi Na jeho vylučovanie vplývajú tiež inkretíny (hormóny uvoľňované z črevných buniek v prítomnosti potravy). Patrí sem: glucagon-like peptid 1 (GLP-1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptid/ gastric inhibitory polypeptid (na glukóze závislý inzulínotropný peptid GIP)

Inzulín Metabolické účinky - anabolické: Glukóza – zvýšenie ukladania glykogénu: aktívny transport glukózy do buniek (väčšinou priečne pruhované svaly, tukové tkanivo); uchovávanie glukózy vo forme glykogénu (pečeň, sval); inhibícia glykogenolýzy; inhibícia glukoneogenézy v pečeni. Lipidy – zníženej plazmatických voľných mastných kyselín a zvyšuje ukladanie triglyceridov do adipocytov. Proteíny – inhibícia katabolizmu aminokyselín v pečeni; zvyšuje transport aminokyselín do svalu a zvyšuje proteosyntézu. Anabolické účinky sú inhibované s glukagónom, rastovým hormón, kortizolom a katecholamínmi

Inzulíny podľa pôvodu 1. Identické s humánnym - príprava metódou rekombinantnej DNA (Humulin - HM) pomocou baktérií alebo kvasiniek 2. Inzulínové analógy (zámena, zmena poradia alebo typu AK) = výhodnejšia farmakokinetika

;

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia Humánne krátko pôsobiace (aj tzv. kryštalické inz.): Prandiálne rýchly nástup účinku (30 - 60 min.), pôsobenie 5 - 8 hod. má pomalší nástup a dlhšie trvanie účinku ako rýchlo pôsobiace inzulínové analógy po s.c. podaní rozpustné vo vode s.c. alebo i.v. podávanie (akútne stavy vyžadujú i.v. podanie !!!) i.v. podanie len na pracoviskách vybavených na monitorovanie pacienta a musí byť vykonávané školeným personálom; takisto zmena terapie len školenými pracovníkmi Aj vo forme bifázických prípravkov (regular + NPH)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Humáne inzulíny s predĺženým účinkom: Bazálne Na vytvorenie strednodlhodobo pôsobiaceho či dlhodobo pôsobiaceho prípravku sa inzulín spája s: Protamínom Zinkom Protaminom a zinkom

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Intermediárne (NPH = Neutral Protamine Hagedorn): Bazálne Pomalší nástup účinku (1 - 2 hodiny), vrchol (4 - 12 hodín), doba trvania účinku (18 - 24 hodín) Suspenzia, musí byť jemne rolovaná alebo obracaná pred každým použitím na zabezpečenie jednotného dávkovania Obsahuje častice inzulínu v kombinácii so zinkom a protamínom, ktoré sa pomaly rozpúšťajú po s.c. podaní Je náchylnejší k nepravidelnejšej absorpcii a variability účinku medzi pacientami ako dlhodobo pôsobiacie inzulínové analógy Iba s.c. podanie (po intravenóznom podaní riziko embolizácie !!)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia C. Rýchlo účinkujúce inzulínové analógy: Prandiálne Insulins lispro, aspart, glulizín Veľmi rýchly začiatok účinku (10 - 20 min), vrchol (1 hodina), účinkujúce (menej ako 3 hodiny) Zvyčajne sa podávajú tesne pred jedlom, ale môžu byť podané hneď po jedle Môžu byť dostupné v bifázických prípravkoch (napr. insulin aspart + insulin aspart protamine) – len s.c. podanie s.c. alebo i.v. podanie (i.v. podanie len na pracoviskách vybavených na monitorovanie pacienta a vykonávané školeným personálom)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia D. Dlho účinkujúce inzulínové analógy: Bazálne Inzulín glargín, detemir, degludek Začiatok účinku (1 - 2 hodiny), trvanie (až do 24 hodín) Väčšinou stačí podávať jedenkrát denne Pomaly sa vstrebávajú po s.c. podaní, čím sa zabraňuje plazmatickým inzulínovým vrcholom Nemajú sa povávať i.v.

Aplikačné formy inzulínu injekcie inzulínové perá inzulínová pumpa inhalačný inzulín - rýchly nástup účinku, účinok trvá 5 - 10 hodín (možno použiť namiesto krátkodobo alebo rýchlo pôsobiacich inzulínov) perorálne formy = vo vývoji

Skladovanie inzulínu inzulín sa môže znehodnotiť prílišným teplom, slnečným svetlom a chladom inzulín, ktorý si neaplikujeme skladujeme v chladničke pri teplo +2 až +8°C pri cestovaní na dovolenke v letnom období je vhodné transportovať inzulín v termoske pri izbovej teplote inzulín vydrží približne 6-8 týždňov

Najvhodnejšie miesta aplikácie inzulínu rýchloúčinkujúce inzulíny: brucho (rýchlejšie vstrebávanie) dlhodoboúčinkujúce inzulíny: stehno, resp. sedací sval (pomalšie vstrebávanie) rameno a predlaktie: nie je najvhodnejšie, rýchlosť vstrebávanie je výrazne ovplyvnená pohybom a záťažou horných končatín podľa zaužívaných zvyklostí

FYZIOLÓGIA bazálna sekrécia prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom) 40-50% celkového množstva, uvoľňuje sa v malých množstvách počas celého dňa Úloha - zabrániť vzostupu glykémie nalačno maximálne hodnoty dosahuje nadránom a pred večerou, minimálne hodnoty okolo obeda a medzi polnocou a 3 hodinou ráno. prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom) ktorá tvorí asi 50-60% dennej produkcie inzulínu odpoveď na príjem potravy nástup prandiálnej sekrécie je rýchly (maximum účinku do 20-30 minút), 2-3 hodín sa vracia na pôvodne hodnoty bazálnej sekrécie.

Inzulínové režimy konvenčný režim 1-2 s.c. injekcie/deň u DM 2.typu po zlyhaní liečby PAD alebo kombinácia inzulín + PAD najčastejšie aplikácia monofázického alebo bifázického inzulínu (kombinovaného inzulínu) 1x denne (zvyčajne ráno) alebo 2x denne (ráno a večer) intenzifikovaný režim 3-5 s.c. injekcie/deň štandard pri DM 1.typu pri DM 2.typu pri neúspechu konvenčného režimu, špeciálne situácie (závažná infekcia, operácia, metabolická acidóza)

Intenzifikovaný režim najlepšie napodobňuje fyziologickú sekréciu inzulínu dôležitá edukácia pac. (selfmonitoring) najčastejšie 3-5 s.c. injekcií/deň podanie rýchloúčinkujúceho inzulínu (regular, analóg) pred jedlom v kombinácii s bazálnym inzulínom (NPH, analógy)

Inzulínová pumpa kontinuálne s.c. podávanie inzulínu („infúzia“) len u dobre spolupracujúcich pacientov po adekvátnej edukácii ak je problém s opakujúcimi sa hypoglykémiami, pri nepredvídateľnom každodennom živote alebo hyperglykémiami pred raňajkami najlepšia kompenzácia diabetu v prípade kombinácie so senzorom na monitorovanie glykémie automatická úprava dávok

NÚ inzulínu Hypoglykémia: hlavný problém; príčiny: ↑ dávka, nedostatočný príjem potravy, interakcia s alkoholom, fyzická námaha; väčšina ľudí pociťuje varovné príznaky, tí ktorí nie, sú náchylnejší k náhlym atakám so stratou vedomia „Rebound“ hyperglykémia: môže nastať po epizóde hypoglykémie, a to najmä v noci (Somogyiho efekt - kompenzačné uvoľňovanie hormónov, napr. adrenalín) Lipodystrofia: možno minimalizovať rotáciou miesta vpichu Rezistencia na inzulín: kvôli produkcii cirkulujúcich protilátok, humánne inzulíny zriedkavo Priberanie: pri ↑ denných dávkach inzulínu pri DM 2. typu Lokálna alergia: zriedkavo

Inhalačný inzulín Exubera problém – biologická dostupnosť 10-15%, použitie výlučne pre DM 2. typu, NÚL -  vitálna kapacita pľúc (!), Ca pľúc? bol stiahnutý v roku 2007 z trhu v USA kvôli nedostatku dopytu spotrebiteľov po výrobku Afrezza FDA 2014, u nás na trhu nie je DM 1. a 2. typu, len dospelí, nefajčiari, nie CHOCHP, nie Ca pľúc

Aplikačné formy - vývoj nazálny, bukálny – až 70% biolog. dostupnosť (!) do oka,transdermálne p.o. tablety nanotechnológie ! - Eligen insulin, Hepatic-directed vesicle insulin (HDV-I ) <150 nm! nové výskumné metódy s použitím tzv. luciferázy - hľadanie možnosti ovplyvnenia inzulínových receptorov aj inými molekulami ako inzulín (!)

Transplantácia buniek pankreasu celý pankreas alebo izolácia Langerhansových ostrovčekov nutnosť doživotnej imunosupresie - daclizumab (Zenapax), sirolimus (Rapamune), tacrolimus (Prograf) Edmontonský protokol, životnosť 2 roky Kmeňové bunky, génové technológie

DM 2. typu vzniká v strednom a vyššom veku (najčastejšie po 40-tom roku života), veľmi často je spojený s nadváhou nástup ochorenia býva obvykle pomalý, cukrovka sa často zachytí len náhodne pri vyšetrení pre iné zdravotné ťažkosti

DM 2. typu Významný podiel má genetická predispozícia Iné faktory: obezita, stres, malá fyzická aktivita, nevhodné zloženie potravy Môže viesť k opakovaným zápalom močových ciest, zle hojacim sa ranám, kožným infekciám, hubovým ochoreniam pohlavných orgánov, retinopatii

DM 2. typu inzulínová rezistencia na postreceptorovej úrovni = relatívny deficit inzulínu, neskôr aj absolútny porucha uvoľňovania (sekrécie) inzulínu rovnaké KV riziko ako pacienti po IM !!! často súčasťou metabolického syndrómu

INZULÍNOVÁ REZISTENCIA

DM 2. typu - liečba musí byť komplexná režimové opatrenia (hypertenzia, dyslipidémia, obezita...) režimové opatrenia  redukčná diéta fyzická aktivita prestať fajčiť cigarety a piť alkohol

Perorálne antidiabetiká 1. Stimulátory sekrécie inzulínu („hypoglykemizujúce látky“) a. deriváty sulfonylurey b. deriváty meglitinidu (glinidy) 2. Inzulínové senzitizéry („antihyperglykemizujúce látky“) a. biguanidy b. tiazolidíndióny (glitazóny) 3. Inhibítory črevných glukozidáz („antihyperglykemizujúce látky“) 4. Nové antidiabetiká

Deriváty sulfonylurey stimulácia sekrécie endogénneho inzulínu účinok závisí od funkčných β-buniek pankr. väzba na albumín > 90% = interakcie !!! NÚ: účinok zvyšujú napr.: NSA, alkohol, warfarín účinok znižujú napr.: tiazidové diuretiká, glukokortikoidy, β2-sympatomimetiká a estrogény riziko hypoglykémie (osobitne u starých ľudí a použití starších preparátov s dlhou dobou účinku) sklon k zvyšovaniu hmotnosti nie sú vhodné pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, pečene, srdcovo-cievneho a dýchacieho aparátu riziko hypoglykémie hlavne starší glibenklamid, menej glipizid, gliklazid, glimepirid, gliquidon.

Deriváty sulfonylurey Tmax T1/2 väzba na bielkoviny poznámka glibenklamid 4 hod 10 hod  nie starší ľudia, riziko hypoglykémie glipizid 6-12 hod 3-7 hod 98-99% SUR selektivita gliquidon 2-3 hod 1,5 hod aj renálna insuficiencia glimepirid* 2,5 hod 5-9 hod 99% antiagregačný efekt, gliklazid* 4-6 hod 12-16 hod 95% antifibrinolytický efekt, prednosť ak DM retinopatia * SUR selektivita

Deriváty sulfonylurey efektivita - len ak prítomné funkčné β-bunky  problém – zlyhanie liečby: primárne – genet. polymorfizmy sekundárne – vyčerpanie funkcie pankreasu liečbou znižujú bazálnu (prandiálnu) i postprandiálnu glykémiu a niektoré z nich (napr. gliklazid) majú aj ďalšie priaznivé extrapankreatické účinky, napr. antioxidačné, antiaterogénne, resp. zvyšujúce inzulínovú senzitivitu

Deriváty sulfonylurey väzbou na špecifické receptory v membráne β-buniek priamo stimulujú sekréciu (nie syntézu) inzulínu mechanizmus: blok ATP senzitívnych draslíkových kanálov v β-bunkách pankreasu väzbou na vysokoafinitné SU receptory depolarizácia - vstup Ca2+  sekrécia inzulínu SU receptor (SUR)- patrí do skupiny transmembránových proteínov –transportérov zo skupiny ABC (ATP-Binding Cassette transporter), slúži výhradne ako regulátor iónových kanálov

SU RECEPTOR ATP senzitívne draslíkové kanály - KATP kanály: β -bunky panreasu (SUR1) hladké svalové bunky – cievy (SUR2B) kardiomyocyty(SUR2A) (u zvierat - spomalenie repolarizácie myokardu, vazokonstrikcia) selektivita pre SUR1- najvyššia gliklazid a deriváty meglitinidu

Deriváty meglitinidu (glinidy) liečivá s podobným mechanizmom účinku a výsledným efektom ako deriváty sulfonylurey krátkodobá stimulácia sekrécie inzulínu = vplyv len na postprandiálnu glykémiu podávanie pred hlavnými jedlami (3x) nevhodné ak je ťažšia funkcie pečene, obličiek väčšinou v kombinácii s metformínom NÚ – hypoglykémia – menej ako deriváty sulfonylurey repaglinid, nateglinid, mitiglinid

Biguanidy (Metformín) inzulínový senzitizér = zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín (svaly, tuk), ↓ hladinu aterogénnych lipidov (TAG, LDL, VLDL) ↓ glukoneogenézu v pečeni ↓ vychytávanie glukózy v GIT-e

Biguanidy (Metformín) liek 1. voľby v liečbe DM 2.typu (metabolický syndróm) redukcia hmotnosti/nepriberanie – nestimuluje apetít (anorektický efekt?)  nevedie k hypoglykémii (!) Metformín je moţné podávať samostatne alebo v kombinácii s inými antidiabetikami

Biguanidy (Metformín)  gastrointestinálne poruchy často sú dávkovo závislé hnačky, nauzea, anorexia, zvyčajne prechodné, na začiatku liečby riešenie – lieková forma XR - na princípe difúzneho systému s ochranným gélom s riadeným (dvojfázovým) uvoľňovaním liečiva, užiť večer s jedlom kovová chuť v ústach, zníženie absorbcie vitamínu B12 a kyseliny listovej

Biguanidy (Metformín)  laktátová acidóza: zriedkavý NÚL, potenciálne fatálna ! riziko ak závažná porucha pečene, obličiek, šok, srdcové zlyhanie, pľúcne choroby s hypoxiou prerušiť liečbu pred RTG kontrastným vyšetrením a operáciou !

Tiazolidíndióny (glitazóny) agonisty jadrových receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi γ (PPAR-γ), ktoré participujú na udržiavaní energetickej homeostázy zvyšujú transport glukózy do tukových a svalových buniek zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín, ↓ TAG, ↑ HDL NÚ: ↑ hmotnosti (redistribúcia tuku), retencia tekutín = edémy, srdcové zlyhanie, osteoporóza, u rizikových pac. možné ↑ KV mortality !! nie 1.voľba, iba v kombinácii s inými PAD

Rosiglitazón EMA: pozastavenie registrácie pre potenciálne riziko ischemických KV príhod (akútny IM, NCMP !!!) FDA: len obmedzenie používania

Pioglitazón Francúzska lieková agentúra (AFSSAPS) oznámila 9.6.2011 pozastavenie používania liekov s obsahom pioglitazónu na základe nových údajov z epidemiologickej štúdie, poukazujúcich na zvýšené riziko karcinómu močového mechúra. Dňa 10.6.2011 nemecká lieková agentúra (BfArm) oznámila prijatie rovnakého opatrenia ako Francúzsko. Podľa vyhlásenia Európskej liekovej agentúry (EMA) v súčasnej dobe prebieha posúdenie prínosov a rizík tohto liečiva 

Inhibítory črevných glukozidázy (akarbóza) inhibícia disacharidáz v tenkom čreve = spomalenie hydrolýzy zložených cukrov znižujú absorpciu polysacharidov v tenkom čreve znížujú postprandiálnu glykémiu bez rizika vzniku hypoglykémie časté NÚ: flatulencia, hnačka, bolesti brucha efektivita v znížení HbA1c je nižšia ako u ostatných antidiabetík menej používané, len v kombinácii

Nové antidiabetiká 1. Analógy GLP-1 (inkretínové mimetiká) a inhibítory DPP-4 (gliptíny) 2. Glukuretiká/ Inhibitory SGLT2/Gliflozíny 3. Iné – v niektorých krajinách dostupné: agonisty D2 receptora (bromokryptín s rýchlym uvolňovaním) sekvestranty žlčových kyselín (colesevelam) analóg humánneho amylínu (pramlintid) 4. vývoj - GIP agonisty, PPAR modulátory (aleglitazár), inhibítory 11- hydroxysteroid dehydrogenázy, aktivátory glukokinázy (piragliatín), antagonisty glukagónového receptora, oxyntomodulín (hybridné peptidy) ...

Inkretínové mimetiká a gliptíny Inkretíny: polypeptidy – hormóny, secernované črevnými bunkami plazmatický polčas 2–7 minút GLP-1 a GIP Glukagon like peptid (GLP-1): zvyšuje sekréciu inzulínu spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka urýchľuje pocit sýtosti stimuluje neogenézu β-buniek Enzým (DPP-4 dipeptidylpeptidáza 4) degraduje endogénne inkretíny (GLP-1 a GIP).

INKRETÍNOVÝ EFEKT Perorálne podanie glukózy stimuluje sekréciu inzulínu viac ako venózne Vysvetľuje sa gastrointestinálnymi hormónmi – inkretínmi Výrazne je oslabený pri diabete 2. typu Inkretínové mimetiká (inkretíny) sú analógy GLP-1, ktoré väzbou na GLP-1 receptory aktivujú signálne cesty, ktoré podobne ako endogénne inkretíny zvyšujú inzulínovú sekréciu

Inkretínové mimetiká a gliptíny 1. Analógy GLP-1 = napr. exenatid, liraglutid, dulaglutid  s.c. aplikácia (nie perorálne antidiabetiká) 2. Inhibítory DPP-4 (gliptíny) = napr. sitagliptín, vildagliptín, alogliptín  p.o. aplikácia

Inkretínové mimetiká a gliptíny nízke riziko hypoglykémie nevedú k priberaniu na hmotnosti mnohé ďalšie pleiotropné účinky NÚ: nazofaryngeálne + močové infekcie exenatid: akútna pankreatitída !!

Gliflozíny = Glukuretiká = Inhibitory SGLT2 Inhibícia selektívna - SGLT2 (sodium glucose co-transporter) = gliflozíny inhibícia renálneho transportu glukózy  glykozúria Florizín – prvý, neselektívny Napr.: Dapagliflozín, Kanagliflozín, Empagliflozín NÚ – infekcie močových ciest, mykotické Zvýšené vylučovanie glukózy do moču vedie k redukcii telesnej hmotnosti, poklesu krvného tlaku a  nižšie je aj riziko hypoglykémie ako u derivátov sulfonylurey

GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA? Familiárna renálna glykozúria – aj viac ako 100 g pro die Mutácia génu pre glukózové transportéry SGLT2 Obličky - histológia, funkcia (GFR, tubuli) norme, bez incidencie IMC, CHRI, DM

Niektoré fixné kombinované prípravky Metformín + empagliflozín/kanagliflozín/gapagliflozín Metformín + vidagliptín/linagliptín Metformín + sulfónamidy Deglutec + liraglutid

DM 2.typu ako súčasť metabolického syndrómu metabolický sy = ↑↑↑ KV riziko  inzulínová rezistencia (± DM 2.typ)  abdominálna obezita (obvod pása)  hypertenzia  dyslipidémia  protrombotický stav  hyperurikémia

DM 2.typu ako súčasť metabolického syndrómu = potreba komplexnej terapie všetkých rizikových faktorov hypertenzia - ACEI, Sartany, BKK (telmisartan = agonista PPARy) protrombotický stav - aspirín, klopidogrel dyslipidémia - statíny – risk/benefit, fibráty obezita - diéta, cvičenie, antiobezitiká

Obezita kľúčový etiologický faktor metabolického sy (inz. rezistencie) KV riziko hlavne abdominálna obezita (obvod pása > 102 cm muži, > 88 cm ženy USA; 94 cm a 80cm - Európa (IDF) ) bez redukcie hmotnosti je dobrá kompenzácia DM 2.typu takmer nemožná !!!

Terapia obezity prvou líniou je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie farmakoterapia – na Slovensku dostupné pre bezpečnosť zatiaľ len voľnopredajné prípravky bariatrická chirurgická liečba (BMI viac ako 35 s pridruženými závažnými ochoreniami spôsobenými obezitou (napr. cukrovka, vysoký tlak krvi, bolesti chrbtice), alebo ak je BMI nad 40 (nemusia byť pridružené ochorenia)

Hormonálne zmeny a obezita Hypotyreóza Cushingov syndróm Deficit a nadbytok rastového hormónu Syndróm polycystických ovárií

Antiobezitiká - anorektiká možnosti účinnej farmakoterapie ostávajú v súčasnosti obmedzené mnohé nové lieky sú už v štádiu klinického skúšania a mnohé boli vyradené z trhu pre nežiaduce účinky prísľubom do budúcnosti je využívanie kombinovanej liečby

Antiobezitiká - anorektiká Sibutramine inhibuje vychytávanie noradrenalínu + serotonínu centrálny anorektický efekt hlásené zmeny nálady, depresie, panické poruchy, FDA neodporúča používať pre riziko akútnych kardiovaskulárnych príhod !!! (infarkt myokardu, CMP)

Antiobezitiká - anorektiká 2. Rimonabant blokátor kanabinoidných receptorov (CB1 receptory = hypotalamus, limbický systém, viscerálna oblasť) anorektický účinok, ↑ adiponektín (antiaterogénny, antidiabetický), zlepšuje lipidový profil (TAG, HDL), znižuje inzulínovú rezistenciu, pomáha pri odvykaní od fajčenia psychické poruchy, zvýšené riziko samovražedného správania !!!

Antiobezitiká - anorektiká 3. Dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine zvýšené riziko ochorení srdcových chlopní a pľúcnej hypertenzie

Antiobezitiká - anorektiká 4. Orlistat inhibícia črevnej lipázy menej účinný ako sibutramín porucha vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch môžu sa vyskytnúť prípady hypotyreózy poškodenie pečene

PACIENT 62 ročná dôchodkyňa mala diagnostikovaný dabetes mellitus 2 typu pred 5 rokmi. Užíva glibenklamid 1,75 mg denne. Pre vysoký krvný tlak má predpísaný metoprolol 2x50 mg denne a Moduretic (50 mg hydrochlórotiazid – 5 mg amicloton)1 tbl ráno. Diétu sa snaží dodržiavať, avšak ľahko priberá, pri výške 165 cm váži 85 kg. Fajčí 5-10 cigariet denne a na kontroly chodí nepravideľne, pretože opatruje dcére deti. Pri kontrole na vašej ambulancii ste namerali krvný tlak 155/95 mmHg, glykémia z prsta bola 14 mmol/l, v moči cukor +++. Z anamnézy: lieči sa na hypertenziu asi 10 rokov, alergie neudáva, v rodinnej anamnéze dlhovekosť