TrataMENTUL CU NEUROLEPTICE CLASICE şi ANTIPSIHOTICE ATIPICE Efecte terapeutice, acţiuni psiho-fiziologice și reacţii adverse neurologice

Caracteristici generale Neurolepticele clasice se mai numesc şi tranchilizante majore şi au efect principal antipsihotic. Au fost introduse în terapie în anii `50, înlocuind, în tratamentul psihozelor, “cămaşa de forţă”. Neurolepticele clasice acţionează prin blocarea receptorilor D2 subcorticali şi a celor α2 noradrenergici. Principalele tipuri de psihoze sunt: Schizofrenia Tulburarea afectivă bipolară Psihozele organice, cauzate de alcoolism, boli neurologice, somatice / sistemice sau traumatisme cranio - cerebrale. Schizofrenia afectează aproximativ 1 % din populație, are debut la vârstă fragedă (cel mai adesea, la adolescență), evoluție cronică și importantă componentă ereditară.

Clasificarea medicamentelor antipsihotice Principala clasificare - după modalitatea de acţiune farmacologică: neuroleptice tipice (clasice) neuroleptice atipice Distincţia dintre grupe se bazează pe: incidenţă redusă a efectelor extrapiramidale la cele atipice eficacitatea în formele rezistente eficacitatea asupra simptomatologiei negative Clase de neuroleptice tipice, din punct de vedere al structurii chimice: Tioxantene (Clopixol, Fluoanxol) Butirofenone (Haloperidol, Droperidol) Piperazine (Pimozid) DI-BZN (Clozapina) Benzamide (Solian, Eglonil, Tiapridal) Imidazoldione (Sertindol) 3C (Olanzapină, Quetiapină) ZD (Risperidonă, Ziprazidonă) Fenotiazine

Clase de neuroleptice depot (1) Flufenazina Modecat, Prolixin 25 - 50 mg / l = 1 - 2 f 1 - 2 zile Flupentixol Fluanxol 40 mg = 1 f la 2 - 3 săptămâni 100 mg =1 f la 3 - 4 săptămâni Vârf plasmatic = 7 - 10 zile Zuclopentixol Clopixol 200 mg = 1 f / săptămână Vârf plasmatic = 1 - 1,5 zile  forma acetat Vârf plasmatic = 7 - 9 zile  forma deconoat.

Clase de neuroleptice depot (2) Haloperidol deconoat 50 mg =1 f la 4 săptămâni Vârf = 3 - 9 zile Pimozid Ovap 2 - 12 mg = 4 cp / săptămână Clopentixol 200 - 400 mg = 1 - 2 f la 2 - 4 săptămâni Fluspirilen Vârf = 2 zile

Negative Pozitive Principalele efecte Reduc simptomatologia productivă Reduc agitaţia psihomotorie Reduc anxietatea psihotică Negative Sindromul extrapiramidal Manifestări neuro -vegetative Creşterea prolactinei Indiferenţă psiho - motorie

Mecanisme de acţiune - Blocarea receptorilor - hipotensiune lipotimie ameţeală vertij creştere în greutate somnolenţă dificultăţi cognitive tulburări de vedere uscăciunea mucoaselor determină sindrom extrapiramidal precoce sau tardiv D2 Nigrostriat M1 α1-NA H1

Mecanisme de acţiune - CREȘTERE / SCĂDERE ACTIVITATE NEUROMEDIATORI - Creşte activitatea glutamatului atrofii corticale şi cerebeloase ventriculomegalie Scade serotonina depresie suicid Creşte activitatea acetilcolinei crește în primă fază, după care o scad deficit cognitiv. Scade dopamina sindrom de hipofrontalitate.

CONTRAINDICAȚII ABSOLUTE / RELATIVE Glaucom cu unghi închis Adenom de prostată Intoxicaţie cu alcool Intoxicaţie cu Benzodiazepine Primul trimestru de sarcină CONTRAINDICAŢII RELATIVE Afecţiuni cardio -vasculare Afecţiuni hepatice, renale Hipotensiune Boli neurologice AVC recente Discrazii sangvine

TIPURI DE EFECTE ADVERSE 1. Anticolinergice Blochează receptorii M1 Sindrom anticolinergic 2. SNC Blochează receptorii H1 Efecte cognitive Efecte neurologice 3. Efecte cardio - vasculare blochează receptorii α2-NA şi M 4. Efecte gastro - intestinale 5. Efecte asupra activităţii sexuale blochează receptorii D2, M1, α1-NA 6. Efecte endocrine 7. Tulburări oculare 8. Reacţii de hipersensibilitate 9. Reacţii alergice 10. Efecte asupra sistemului de termoreglare 11. Complicaţii psihiatrice 12. Asocierea cu alte medicamente

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - Distonia acută - 10 % în primele ore, 90 % în primele zile. Efectele dispar în 24 - 48 h după oprirea neurolepticelor. Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu: isteria, convulsiile, ticurile, stereotipii, boala Wilson. Se administrează Akineton 2 - 8 mg / zi, i.m. sau p.o. Nu se administrează Romparkin. Nu creşte efectul toxic.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - Akinezia - Sindrom hipokinetic până la akinetic. Este sindromul propriu-zis de impregnare neuroleptică. Mişcări lente, rare, scade iniţiativa, scad mimica şi gesturile Inerţia motorie este asemănătoare cu cea din stupor Diagnosticul diferenţial se face cu: agravarea bolii, defectul neurologic, depresia Se administrează Akineton sau Romparkin Factor de risc pentru catatonia disruptivă, auto / hetero agresivă.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - PARKINSONISMUL - Sindrom hipokinetic - hiperton, caracterizat prin rigiditate şi tremor. Este mai frecvent la femei, si la cei mai în vârstă. Tremorul este neregulat, rapid, intenţional (gabella tap = clipit) Sindromul “buzei de iepure”  se confundă cu DT, dar care răspunde la anticolinergice. Bradikinezia, care poate evolua până la akinezie cu facies fijat, clipt rar, voce monotonă. Hipersalivaţia. Se administrează Akineton pentru tremor 2 - 6 mg, Romparkin pentru akinezie 6 - 15 mg și Amantadina.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - Akatisia -  sindrom hiperkinetic - hiperton  frecvent, apare după 5 - 60 zile de tratament, chiar şi mai târziu  stare de discomfort, senzaţie subiectivă de nelinişte, nevoie de a se mişca mereu, mers de colo colo  nu dispare la antiparkinsoniene  se administrează Propanolol 10- 80 mg, Clonidina 0,1- 0,8 mg, Benzodiazepine, Antihistaminice (Peritol, Hidroxizin)  akatisia poate fi determinată şi de antidepresive

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - DISKINEZIA TARDIVĂ (1) - Mecanismul - hipersensibilitatea receptorilor la Dopamină, după blocarea îndelungată a acestora. Apare la peste doi ani de tratament şi la 10 - 20 % din cei aflaţi sub tratament de peste un an. Are două variante: Distonia tardivă Tulburarea Gilles de la Tourette tardivă Se caraterizează prin: mişcari anormale la gură şi limbă  plescăit, supt mişcări neregulate la membre şi trunchi tulburări de respitaţie, alimentaţie, motorii, verbale (în proporţie redusă). Scade în somn şi creşte în emoţii. Durează minim 4 săptămâni. Sunt necesare minim 3 luni de tratament.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - DISKINEZIA TARDIVĂ (2) - Diagnosticul diferenţial se face cu: boala Huntington, boala Wilson, boala Sydenham, hipertiroidia, hipotiroidia, consumul de L-Dopa, Amfetamine, Tourette tardiv, diskinetii oro - faciale, demenţă. Evoluţia nu e progresivă, se dezvoltă rapid, apoi se stabilizează sau se ameliorează. Antiparkinsonienele agravează diskinezia tardivă. Sistarea antipsihoticelor se face treptat. Clozapina suprimă diskinezia tardivă dar mecanismul nu este clar. Alte tratamente: Vitamina E 400 - 1600 U.I., Clonazepam 1 - 4,5 mg / zi (se poate dezvolta toleranţă), Nifedipina 40 - 80 mg / zi, (la vârsnicii cu diskinezie tardivă severă), Valproat (eficient profilactic), Propanolol și Tetrabenazină.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - DISTONIA TARDIVĂ - Este ireversibilă, şi apare mai frecvent la femei. Apare după luni, chiar ani de tratament. Se manifestă la nivelul gurii, trunchiului, membrelor inferioare, cu legănat, ţopăit, mişcări coreiforme

MEDICAMENTE AntiparkinsonienE Sunt eficiente în diskinezia precoce, akatisie, parkinsonism. In spital nu se administrează profilactic, ci curativ, iar în ambulator se folosesc pentru a creşte complianţa. Dacă nu există efecte extrapiramidale şi se administrează antiparkinsoniene, ele pot determina creşterea deficitului cognitiv şi creşterea dopaminei !!! Romparkinul poate avea efect euforizant, mai ales în toxicomanie. Amantadina şi Akinetonul sunt utile în akatisie. Benztropina  rigiditate, distonie. Etopropazina  tremor. Clonazepam, Propanolol, Diazepam, Difenhidramină, Lorazepam  akatisie. Etibenzatropină, Akineton  în urgenţă.

ALGORITM DE TRATAMENT Scăderea dozei de NL Administrare de antipsihotice cu potenţă scăzută: Tioridazin, Olanzapină, Quetiapină, Clozapină. Benztropină 6 mg. Propanolol 30 - 80 mg. Benzodiazepine: Diazepam 15 mg, Clonazepam 0,5 - 3 mg. Ciproheptadină 16 mg / zi Clonidină 0,2 - 0,8 mg / zi. Alte variante: L-dopa  nu se administrează în tulburările psihotice, deoarece poate da diskinezie tardivă; Bromcriptina, Amantadina, Tiapridal.

NEUROLEPTICE ATIPICE - MECANISME ȘI ACȚIUNE - Acţionează pe D2, D3, D4, D1, D5, 5HT2, N, M, HIS din cortex, hipocamp, mezencefal. Acţionează pe toate tipurile de simptomatologie: pozitivă, negativă, cognitivă, depresivă. Pe D4: Sulpirid, Amisulprid, Remoxiprid. Pe DA / 5HT: Olanzapina, Risperidona, Ritanserin. Pe NA / DA: Sertinol. Risperidona  la peste 6 mg poate da reacţii extrapiramidale. Olanzapina  singura aprobată FDA în episodul maniacal (poate creşte nivelul TGO / TGP). Quetiapina  25 * 2 mg / zi până la 300 - 400 mg / zi, maxim 800 mg / zi. Ziprazidona  20 * 2 mg / zi până la 100 * 2 mg / zi. Clozapina  12,5 * 2 mg / zi până la 150 * 2 mg / zi , maxim 900 mg / zi (utilă în diskinezia tardivă).

ANTIPSIHOTICE ATIPICE - INDICAȚII MAJORE - Sursă B de tratament. EPS mai reduse determină: Olanzapina, Quetiapina. Pe simtomatologie negativă activează: Amisulpridul, Olanzapina, Risperidona Disfuncţie cognitivă produc: Olanzapina, Risperidona, Quetiapina. Pot induce: depresie /suicid. Creşterea PRL dau: Olanzapina, Quetiapina. Efecte secundare scad complianţa.

NEUROLEPTICE ATIPICE - EFECTE ADVERSE (1) - Constipaţie, rinită, rush, anxietate, insomnie La doze de peste 6 mg  efecte extrapiramidale, sedare, hipotensiune, tahicardie, scăderea libidoului Mult timp de tratament  priaprism, PTI RISPERIDONA Somnolenţă, creştere în greutate Rar  creşterea glicemiei, diabet mellitus, cetoacidoză Efecte anticolinergice, creşte TGO, TGP, hipertensiune OLANZAPINA Somnolenţă, hipotensiune, ameţeală, tahicardie Creştere modestă în greutate Creşterea transaminazelor QUETIAPINA

NEUROLEPTICE ATIPICE - EFECTE ADVERSE (2) - Nu dă creştere în greutate Somnolenţă, ameţeală, greaţă Senzaţie de “cap uşor” ZIPRAZIDONA Agranulocitoză  în primele 18 săptămâni Febră  în primele 3 săptămâni Sedare  în primele 4 săptămâni Hipotensiune  în primele 4 săptămâni (dacă e severă se prescrie Moclobemid, Fludocortizon) Tahicardie  în primele 4 săptămâni (se poate da doză mică de β-blocant) Convulsii  se dă Valproat 1000 - 2000 mg Greaţă  în primele 6 săptămâni Enuresis nocturn CLOZAPINA

NEUROLEPTICE ATIPICE - ASOCIERI MEDICAMENTOASE - Clozapina NU se asociază cu: Carbamazepina, Fenitoin, Captopril, Sulfamide (deprimă măduva osoasă, dă agranulocitoză). Risperidona + SSRI = sindrom extrapiramidal Clozapina + SSRI: crește efectul Clozapinei cu 75 %; poate crește eficacitatea terapiei. În asocierea cu Benzodiazepinele, trebuie luată în consideraţie hipotensiunea şi deprimarea centrilor respiratori. Fluvoxamina creşte efectul Olanzapinei. Tioridazinul creşte efectul Quetiapinei. Quetiapina scade efectul Lorazepamului. Ziprazidona are puţine interacţiuni medicamentoase. Clozapina + Litiu = determină convulsii, confuzie.

Medicaţie SURSĂ A SK SImptomatologia pozitivă Grupa 1. Neuroleptice clasice cu potenţă crescută: Haloperidol 5 - 20 mg / zi. Neuroleptice clasice cu potenţă scăzută: Clopromazina 300 - 1000 mg / zi.   Dacă apar efecte secundare sau un răspuns inadecvat Grupa 2. Rispolept 4 - 8 mg / zi Olanzapina 10 - 20 mg / zi Amisulprid 400 - 800 mg / zi Dacă persistă EPS sau creşte PRL Grupa 3. Sertinol Quetiapina Grupa 4. Clozapina

Medicaţie sursă B SK Simptomatologie NEGATIVĂ Grupa 1. Grupa 3. Neuroleptice care pot acţiona pe Olanzapina, Rispolept, Quetiapină simtomatologia negativă: + Benzodiazepine, timoreglatoare. Pimozid 2 - 8 mg, Clopimozid, Fluspirilen 4 - 6 mg, Pipamperonă. 12 - 24 săptămâni + Benzodiazepine. + Timoreglatoare.  Grupa 4. După 2 - 4 săptămâni, Clozapina.  non-responsive Terapii eroice. Grupa 2. APA + SSRI, Venlafaxina, Mirtazapina. Amisulprid Clozapina + Eglonil +benzodiazepine/timoreglatoare Olanzapina 60 mg/zi. + antidepresive mixte: Mianserin, Venlafaxină Acizi graşi Ω 3, alge marine Sau antidepresive serotoninergice: SSRI, Anafranil După 4 -6 săptămâni non-responsiv

- RECĂDERILE - Tipul I (recăderea obişnuită): terapie asemănătoare cu a primului episod. Tipul II (recăderi multiple): răspund la doze mici de neuroleptice: Clopromazină < 80 mg, antipsihotice cu potenţă joasă, APA. Factori de risc pentru recădere: Discontinuitatea tratamentului Complianţa scăzută EPS, creşterea PRL Alcool, droguri Stress, scăderea calităţii vieţii Inexistenţa relaţiilor interpersonale Creşterea în LCR a: HVA, MHPG, activitatea MAO. După doi ani de evoluţie bună, doza se scade cu 20% la 6 luni. Dacă există episoade multiple tratamentul se prelungeşte la 5 ani sau pe perioadă nederminată.

- Schizofrenia refractară (1) - Simptomatologia psihotică persistă după 5 ani de tratament. În ultimele 6 săptămâni: antipsihotice din 2 clase diferite, fiecare echivalentul a 500 mg / zi de Clopromazină Clozapină 200 - 600 mg / zi , maxim 900 mg / zi. Clozapina: SK rezistentă, parkinsonism, akatisie - disforie, DT, antecedente SNM Cauze: Non - complianţă Efecte adverse Abuz de substanţe Comorbidităţi pe axa I: TOC, Tulburare de panică Comorbidităţi pe axa II Boli somatice Vulnerabilitate socială.

- Schizofrenia refractară (2) - Încercări de tratament: Litiu Carbamazepină Benzodiazepine: Lorazepam 0,5 - 6 mg Psihostimulante Desipramină, Fluoxetină APA + alt antipsihotic. TEC. Pentru creşterea PRL:  Scăderea dozei de tratament Quetiapina, Clozapina Amandatina 100 mg până la 200 - 300 mg / zi Bromcriptina 1,25 mg până la 5 - 15 mg / zi Nivelul PRL scade repede, dar ginecomastia răspunde greu. Olanzapina provoacă rar creşterea tranzitoriei a Prolactinei la sub 10 mg.

- Neuroleptice în urgenţă (1) - Haloperidol: 5 - 30 mg Trifluoperazina: 5 - 40 mg Tioproperazina: 5 - 20 mg ”Incisive” Clorpromazina: 75 - 300 mg Tioridazin: 100 - 300 mg Levomepromazin: 75 - 150 mg ”Sedative” Haloperidol: 5 mg de două ori / zi Benztropină: 2 mg de două ori / zi Pacient cooperant şi liniştit Haloperidol: 5 mg i.m. + 5 mg p.o. Lorazepam: 1 - 2 mg, repetat la 30 - 60 minute Pacient cu manifestări discomportamentale

- Neuroleptice în urgenţă (2) - NU se administrează în delirium NU se administrează în suferinţe organice NU se administrează în intoxicaţia cu alcool NU se administrează în sevraj alcoolic Neurolepticele rapide Acţiune lentă: Haloperidol 5 mg la 48 h până la maxim 15 - 30 mg / zi Acţiune rapidă: Haloperidol 10 mg la 30 minute până la maxim 30 mg / zi Flufenazina: 0,2 - 0,3 mg / kgc / zi ± Benzodiazepine (Lorazepam ) Neuroleptice incisive Durată redusă: Clorpromazina 25 mg. Durată mare: Clopormazina 75 mg până la maxim 400 mg / zi. Neuroleptice sedative

- Asocieri medicamentoase în urgenţă (3) - Anxiolitice Lorazepam 2 - 4 mg / zi Se repetă la 1 h pentru administrarea i.m. şi la 4 - 6 h pentru administrarea p.o. Se absoarbe imediat, iar sedarea apare în prima oră după administrarea i.m. sau în 4 - 6 h după administrarea p.o. T ½ : 12 h (timpul de acţiune este mai mare decât la Diazepam deoarece rămâne în circulaţie şi nu se absoarbe în ţesuturi) Se administrează maxim 10 mg / zi, iar la i.v. 2 mg / minut. Deprimă centrii respiratori, iar la pacienţii borderline are efect paradoxal.    Barbituricele Amobarbital sodic i.v. în soluţie apoasă 10 % : 100 - 500 mg. Poate deprima centrii respiratori, efectul apărând primele minute. Doza poate fi repetată.

- Cura neuroleptică (1) - Atac = neuroleptizare sau psihotoliză. Creştere = doza se creşte treptat la 3 - 4 zile. Se începe cu doza terapeutică semnificativă, determinată de amploarea fenomenologiei clinice. Prima fază: Această doză poate deveni prea mare. Doza de 5 - 6 ori mai mare decât cea obişnuită NU aduce beneficii terapeutice, ci creşte reacţiile adverse = fereastra terapeutică. Primele zile sunt greu tolerabile datorită reacţiilor neurovegetative. În următoarele zile:

- Cura neuroleptică (2) - Menţinerea în platou: Este necesară pentru a stabiliza ce s-a obţinut şi pentru o ameliorare suplimentară. Durează 6 - 7 zile. Apar fenomene adaptative compensatorii: inhibiţie până la dinamogeneză. Uneori pot apărea stări de nelinişte. Poate fi necesară asocierea neurolepticelor sedative şi a antiparkinsonienelor, pentru creşterea sau reducerea kineziei. Poate apărea fenomenul de toleranţă cu efecte simpatotone mai accentuate şi scaderea efectului hipnoinductor, cu reducerea somnului.

- Cura neuroleptică (3) - Faza terapeutică: După 12 - 16 zile de la începutul tratamentului. Durează 6 săptămâni. Se stabileşte doza minimă necesară. Pacientul părăseşte patul, devine activ, participă la psihoterapie. Scade redoarea, disconfortul, oboseala, efectele simpatolitice. Apar efecte secundare: edeme, amenoree, galactoree, scăderea potenţei sexuale, ESP. Pot apărea depresii postpsihotice datorită medicaţiei, ESP sau în context reactiv (necesită asocierea de antidepresive sau litiu). Spre finele acestei faze se stabileşte doza optimă de întreţinere.

- Cura neuroleptică (4) - Tratamentul de întreţinere: Poate dura ani, iar doza optimă se menţine la minim. Nu împiedică recidivele dar evoluţia este net superioară. Se modifică în funcţie de starea pacientului. După 2 - 3 ani de tratament bun, cu remisiune de calitate, dozele se scad treptat, lent şi dacă starea se menţine bună, tratamentul se întrerupe. Se dau neuroleptice cu durată lungă de acţiune. Este perioada în care poate apărea diskinezia tardivă. Când apar recidivele, de cele mai multe ori, se datorează caracterului inadecvat al tratamentului. Un răspuns favorabil la un neuroleptic sau antidepresiv este important, deoarece are caracter constant în tratament şi se extinde şi la alţi membri ai familiei.

- Cura neuroleptică (5) - După 5 zile Sedare Scade ostilitatea Scade suspiciunea Scade manierismul Îmbunătăţirea contactului După 2 săptămâni Scad tulburările de percepţie Nu scad convingerile legate de halucianţii După 2 luni Dispar tulburările de gândire Îmbunătățirea răspunsului emoţional Ameliorarea clinică continuă lent încă 6 luni.

ASOCIERI INEDITE Benzodiazepine, antidepresive, timoreglatoare Când se asociază benzodiazepine? Pentru efectul sedativ, anxiolitic. Pentru scăderea diskineziei şi creşterea kineziei. Pentru ameliorarea somnului (Benzodiazepine + Levomepromazină). În tulburările psihotice, în stadiu tardiv. Pentru a scădea poteţialul de agravare. În psihozele alcoolice (Benzodiazepine + Haloperidol). Când se asociază antidepresive? În Tulburările Schizoafective. În Schizofrenia cu simptome negative. Catatonie. Stări defectuale. Depresia din evoluţia Schizofreniei. Schizofrenia cu potenţial suicidar.

ASOCIERI INEDITE Benzodiazepine, antidepresive, timoreglatoare Când asociez timoreglatoare? Litiu Poate agrava simptomele psihotice schizofreniforme. În schizofrenia cronică, ameliorează relaţiile sociale şi caracterul agravant. Asocirea cu Haloperidol sau fenotiazide creşte concentraţia Li în celule. Carbamazepină În Schizofrenia cu modificări cerebrale. În Schizofreniile rezistente. Asocierea Carbamazepinei cu Clozapina este o contraindicaţie absolută !!! Acid valproic În Schizofrenia afectivă În Schizofrenia rezistentă. Scade cu 30 % efectele neurolepticelor.