SINDROMUL ADRENO-GENITAL HIPERPLAZII CONGENITALE ALE SUPRARENALEI Sunt tulburari genetic determinate ale steroidogenezei suprarenale care afecteaza sexualizarea pre si/sau postnatala Defecte autosomal-recesive cu expresie clinica variabila care afecteaza steroidogeneza suprarenala antrenind deficit relativ sau grav de cortizol urmat de cresterea nivelului de ACTH si hiperplazie suprarenala Forme: clasice – aparente la nastere non-clasice – cu debut tardiv in copilarie si la pubertate criptice – decelabile prin teste dinamice specifice

SINDROMUL ADRENO-GENITAL SEXUALIZAREA xx SEX GENETIC XY SEX GONADIC OVARE TESTICULE SEX OGI lunile II-III SEX OGE lunile III-IV Sex neurohormonal lunile V-VI SEX NEUROCOMPORTAMENTAL VI-IX

SINDROMUL ADRENO-GENITAL SEXUALIZAREA

SCALA PRADER Scala Prader este un scor care arata gradul de masculinizare genitala.. Scala Prader incepe cu gradul 0 care este cel al femeii normale si gradul V care virilizarea completa (din Speiser si White; Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency; Endocrine Reviews 21(3): 245-291; 2000)

ACTH TIPUL I DEFECTUL PARTIAL DE 21 OH

ACTH TIPUL II DEFECTUL TOTAL DE 21 OH

DEFECTUL DE 21 OH FORMA CLASICA ASPECT CLINIC Sex genetic Aspectul OGE la nastere Copilarie si adolescenta Adult Feminin Pseudohermafroditism feminin Intersexualitate tipuri Prader I – IV Tipul II – pierdere de sare (80 %) Pseudo-pubertate precoce heterosexuala: Adrenarha Absenta dezvoltarii mamare Dezvoltarea musculaturii dupa fenotip masculin Virilizare somatica PCOS Talie finala redusa Masculin Macrogenitosomie Tipul II – pierdere de sare Pseudo-pubertate precoce izosexuala Absenta dezvoltarii testiculare Infertilitate

SIMPTOME ALE DEFICITULUI DE 21 OH LA NOU NASCUT 46 xx : diferite grade de masculinizare ale organelor genitale externe cu conservarea organelor genitale interne (Prader I-V) 46 xy: macrogenotosomie Exista o corelatie strinsa intre genotip si fenotip la sexul feminin afectat paralel cu gradul de afectare al activitatii 21 hidroxilazei Principalele fome ale deficitului CYP 21 clasica: cu pierdere de sare virilizanta simpla non clasica criptica

CRIZA DE PIERDERE DE SARE In formele clasice ale mutatiei homozogote criza de pierdere de sare apare in prima luna de viata: deshidratare severa hiponatremie hiperkaliemie acidoza la prematuri apare imediat dupa nastere capacitatea de retentie de sare se poate ameliora in cursul existentei exoresia fenotipica post natala depinde de capacitatea enzimelor hepatice P450 de a hidroxila 17 OH progesteronul: slaba, intermediara, intensiva, ultrametabolizare

SIMPTOME ALE DEFICITULUI DE 21 OH IN COPILARIE SI LA PUBERTATE LA FETE: ambiguitate genitale (daca nu a fost corectata anterior) adrenarha si pubarha precoce ( PPP heterosexuala) hirsutism Ingrosarea voci oligomenoree sau amenoree primara LA BAIETI: PPP izosexuala dezvoltarea importanta a penisului Testiculi mici puberha si adrenarha precoce La ambele sexe talia in timpul copilariei poate fi mai mare decit a copiilor de aceease virsta dar inchiderea precoce a cartilagiilor de crestere compromite talia finala in cazurile netratate sau incomplet tratate Atingerea precoce a nivelului de maturatie osoasa sau reducerea prin tratament a nivelului androgenilor poate determina aparitia pubertatii precoce adevarate

SIMPTOME ALE DEFICITULUI DE 21 OH FORMA NON CLASICA IN COPILARIE SI LA PUBERTATE Pubarha prematura pseudopubertate precoce heterosexuala hirsutism reducerea fertilitatii

ACTH HTA TIP III DEFECTUL DE 11 HIDROXILAZA FORMA CLASICA

DEFECTUL DE 11 OH ASPECT CLINIC Sex genetic Aspectul OGE la nastere Copilarie si adolescenta Adult Feminin Formal clasica Pseudohermafroditism feminin Intersexualitate tipuri Prader I – IV Forma non clasica Pseudo-pubertate precoce heterosexuala: adrenarha precoce Absenta dezvoltarii mamare Dezvoltarea musculaturii dupa fenotip masculin, talie redusa HTA cu hipokaliemie Adrenarha precoce, amenoree primara, hirsutism, PCOS Virilizare somatica PCOS Talie finala redusa HTA Masculin Macrogenitosomie Forma non-clasica Pseudo-pubertate precoce izosexuala: adrenarha precoce Dezvoltarea musculaturii dupa fenotip masculin Absenta dezvoltarii testiculare Adrenarha precoce, talie redusa Infertilitate

DEFECTUL DE 11 OH FORMA CLASICA ASPECT CLINIC

ACTH TIPUL IV DEFECTULDE 3 OH -DH

DEFECTUL DE 3  OH DEHIDROGENAZA ASPECT CLINIC Sex genetic Aspectul OGE la nastere Copilarie si adolescenta Adult Feminin Forma clasica Pseudohermafroditism feminin Intersexualitate tipuri Prader I – II ± Pierdere de sare Forma non clasica Normal feminin Pseudo-pubertate precoce heterosexuala: Adrenarha Absenta dezvoltarii mamare Virilizare pubertara discreta Amenoree primara Hirsutism moderat Masculin Pseudohermafroditism masculin ± Pierdere de sare Fenotip normal masculin Virilizare modesta incompatibila cu fenotipul masculin normal normal

DEFECTUL DE 17 HIDROXILAZA ACTH TIPUL V DEFECTUL DE 17 HIDROXILAZA

TIPUL VI DEFECTUL DE SCC

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC PARACLINIC: 21 OH DEFECT INCIDENTA PRODUSI PRE-BLOC DOZABILI IN SINGE DOZABILI IN URINA TESTE DINAMICE ALTE DETERMI NARI TERAPIE TIP I 21OH forma clasica CYP21 A2 6p.21.3 Forma non-clasica Forma criptica 1/ 5000 1/15.000 1/10000-1/18.000 1/ 20.000 1/156 anumite etnii 90-95 % din CAH 1/ 500 17-OH Progesteron DHEA Androstendion 17 OH – P 17 OH-P 17 KS Complexul CPG 17 OH-P/ACTH 17 OH-P / DXM 17 OH-P / ACTH ACTH crescut ARP crescuta hidrocortizon 12-20 mg/m2/zi In stress: HSHC 40 mg sub 4 ani 100mg dupa 4 ani Corectie OGE dupa 3 ani TIP II Forma cu pierdere de sare 1 / 10.000 9  FHC 0.1-0.2 mg

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC PARACLINIC DEFECT INCIDENTA PRODUSI PRE-BLOC DOZABILI IN SINGE DOZABILI IN URINA TESTE DINAMICE ALTE DETERMI NARI TERAPIE TIP III 11 OH CYP11.B1 8q.24.3 Forma clasica Forma non clasica 1 / 100.000 5 – 6 % din total 17 OH-P DHEA Androstendion deoxicortizol DOC 17 KS CPG 17 -OHCS 17 OH-P / ACTH 11 deoxicortizol/ ACTH ACTH ARP scazuta hipokaliemie hidroortizon Corectie OGE TIP IV 3  OH-DH HSD3B2 1p.13.1 Forma non-clasica 1/ 100.000 Rara Pregnenolon 17 OH -pregnenolon 17 OH –pregnenolon /ACTH ARP crescuta hidrocortizon 9  FHC 0.1-0.2 mg In sens feminin la ambele sexe E si P la pubetate

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC PARACLINIC DEFECT INCIDENTA PRODUSI PRE-BLOC DOZABILI IN SINGE DOZABILI IN URINA TESTE DINAMICE ALTE DETERMI NARI TERAPIE TIP V 17 –OH CYP17 10q.24..3 Rara Inainte de 1990 120 cazuri DOC 18-OH DOC ACTH / DOC ACTH crescut ARP scazuta FSH si LH crescuti de la pubertate hidrocortizon E + P de la pubertate TIP VI SCC Proteina StAR StAR 8p.11.2 Foarte rara Nu se detecteaza steroizi in singe Nu se detecteaza steroizi in urina ARP crescuta 9  FHC 0.1-0.2 mg

MUTATIA GENEI StAR cea ma severa forma de hiperplazie CSR, cu insuficienta gluco, mineralo si androgenica, fara raspuns la ACTH si βhCG Mutatia genei StAR completa care catalizeaza transferul colesterolului din afara in interiorul mitocondriilor determina absenta completa a 80 % din steroidogeneza, cu cumulare de colesterol si produsi de oxidare a colesterolului ( 15q23.24). cazurile nerecunoscute la nastere decedeaza de obicei prin insuficienta CSR acuta si sindrom de pierdere de sare Lla subiectii XY se manifesta prin distrugerea completa a celulelor Leydig in cursul vietii fetale, fenotip feminin, absenta derivatelor mulleriene si amenoree primara Subiectii XX care beneficiaza de tratament cu gluco si mineralocorticoizi, au importanta hiperplazie lipoidica si modificari ale structurii mitocondriale. Functia ovariana se poate conserva dar ciclurile sunt anovulatori. Exista raspuns pozitiv la clomifen si in 2009 s-a raprota cazul unei femei tratate pentru hiperplazie lipoidica cu clomifen si progesteron , cu sarcina dusa la termen

ALTE DEFECTE CONGENITALE DE STEROIDOGENEZA INCIDENTA MANIFESTARI POSIBILE INTER SEXUALI TATE TESTE ALTE DETERMI NARI TERAPIE ALDOSTERON SINTETAZA CYP11B2 8q24.3 Rara SINDROM DE PIERDERE DE SARE ABSENTA ALDOSTERON SCAZUT CORTISOL NORMAL Hiperkaliemie acidoza fludrocortizon POR P450 OXIDO-REDUCTAZA Nu se cunoaste Poate modula activitatea altor hidroxilaze CYP2C19 CYP3A4 care catalizeaza conversia extraadrenala a 17 oh progesteronului POR este adjuvant pentru P450C21, P450C17, P450Caro Mutatia POR determina reducerea act.enzimelor din steroidogeneza si/sau sd.ABS ABS = sd. Autley-Bixler cu malformatii scheletice, craniostenoza, sinostoza radio-cubitala Defectul de a fost denumit initial de CORTICOSTERON-METIL REDUCTAZA care catalizeaza: 18 hidroxilarea DOC la corticosteron 11 hidroxilarea corticosteron la 18 hidroxi-corticosteron 18 dehidrogenarea 18 hidroxi - corticosteron la aldosteron clonarea enzimei a demonstrat ca toate aceste actiuni sunt determinate de ALDOSTERON SINTETAZA

ALTE HIPERPLAZII ALE COSTICOSUPRARENALEI DEFICITUL APARENT DE CORTIZON REDUCTAZA Defectul este al conversiei cortozonului in cortilzol datorita inhibitiei activitatii 11 oxido-reductazei si a implicarii defectului de 11 β hidroxisteroid dehidrogenazei (11β HSDH). ACTH creste pentru a mentine cortizolul normal in prezenta unui clearence crescut si suprarenalele devin hiperplastice si secreta cantitati mari de androgeni. Au fost descrise 11 cazuri de femei cu hirsutism, infertilitate si alopecia androgenica, cu rapsuns pozitiv la dexametazona Testele urinare demonstreaza un raport crescut intre tetrahidrocoritzon / tetrahidrocortizol Afectiunea prezinta anumite similitudini de simptomatologie cu boala polichistica ovariana

COMPLICATII CRIZA ADRENALA cu hiponatremie si soc mai ales la nou nascuti Anomalii severe ale sexualizarii, uneori dificil de corectat Dezvoltarea precoce a caracetrelor sexuale secundare Statura mica finala, cu toate ca rata de crestere in copilarie este mai accentuata decit normal Tumori testiculare la subiectii adulti Tumori adrenale lipodice , adenoame, sau cancere adrenale Hipertensiune Hipoglicemie Efecte secundare ale supradozarii glucocorticoizilor  

FERTILITATEA FEMEIOR CU CAH Este   redusa in formele clasice de boala Expunerea prenatala a creierului la androgeni poate afecta secretia pulsatila de LH-RH 17 % dintre femeile cu CAH au PCOS si o frecventa mai mare de cazuri de PCOS printre rude Anomaliile morfologiei genitale si problemele de imagine corporala pot determina reducerea activitatii coitale Dispreunia este frecventa Pot exista resturi adrenale la nivelul ovarului, ligamentelor largi sau pelvisului

FERTILITATEA BARBATILOR CU CAH Subfertilitatea se poate fi determinata de tratamentul insuficient care poate favoriza dezvoltarea resturilor adrenale la nivelul testiculului Screening-ul pentru prezenta resturilor adrenale se efectueaza la pubertate Majoritatea subiectilor sunt fertili daca sunt corect tratati Incluziile de tesut adrenal lmiteaza parenchimul testicular functional leydigian si tubular Nivelul crescut al androgenilor in cazurile netratate determina suoresia gonadotropilor Raspunsul celulelor Leydig la hCG este diminuat Prezervarea fertilitatii trebuie sa fie unul dintre scopurile tratamentului

INCLUZIILE DE TESUT SUPRERENAL IN TESTICUL Manifesta caracteristici similare cu cele ale tesutului adrenal in sensul structurii si raspunsului la ACTH Limiteaza functia testiculara, fapta demonstrabil prin invstigarea nivelului hormonilor testiculari steroizi si proteici

INCLUZIILE DE TESUT SUPRERENAL IN TESTICUL

BMD IN CAH Terapia cu glucocorticoizi poate reduce masa osoasa comparativ cu cea achizitionata la adulti La adolescenti masa osoasa ramine in limite normale

OBEZITATEA SI TULBURARILE METABOLICE IN CAH Deficitul de cortizol antreneaza deficit de secretia a catecolaminelor din medulo-suprarenala si control inadecvat asupra gliecemiei cu tendinta la hipoglicemie Obezitatea apare frecvent ca urmare a controlului inadecvat cu supradozarea glucocortocizilor. BMI mediu este crescut in CAH Consencinte: hiperinsulinism ( uneori secretia de insulina este deficitara datorita insuficentei CSR) cresterea valorilor integrate ale tensiunii arteriale pe 24 de ore cresterea raportului de grosime intima/media care este considerata un semn de ateroscleroza subclinica si un element de predicitie bun pentru infarct si accidente cardio-vasculare nivelul lepinei este normal dar numarul si functia receptorilor de leptina pare redus insulina bazala este crescuta datorita androgenilor si insulino-rezistenta este frecventa Predispozitia la sindrom metabolic este in studiu metforminul reduce nivelul 17 OH –P si insulino-rezistenta din CAH

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH SCREENING NEONATAL Permite: abordarea interdisciplinara a cazului, acordul informat al parintilor asupra alegerii sexului acordul informat al parintilor asupra tratamentelor ulterioare Rolul screening-ului previne erorile de atribuire a sexului prevenirea complicatiilor severe: sindromul de pierdere de sare, hipoglicemia profilaxia complicatiilor letale

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH SCREENING NEONATAL Evaluarea subiectilor cu potential CAH se efectueaza pe baze clinice, hormonale si genetice Date clinice evocatoare: istoricul existentei altui probant examen fizic la nastere ultrasonografie pelvina determinarea 17 OH-P care poate fi artificial crescut la prematuri si valorile obtinute la prematuri trebuie ajustate pentru virsta pentru evitarea erorilor fals pozitive majoritatea copiilor care sunt detectati la nastere cu CAH au forma cu pierdere de sare

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH SCREENING NEONATAL Tehnica screening-ului neonatal pentru CAH recoltarea singelui din calcii la 48-72 ore de la nastere pe hirtie de filtru fiecare laborator abilitate trebuie sa aiba propriile valori de referinta si “cut-off” dupa o determinare pozitiva se mai fac cel putin 2 determinari, se completeaza cu determinarea androgenilor si cu analiza genetica determinarile androgenilor pot avea o relevanta redusa pentru diagnosticul formei cu pierdere de sare se impune determinarea: ionograma sanguina si urinara activitatatea reninei plasmatice renina

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH SCREENING NEONATAL ANALIZA GENETICA nu este absolut necesara pentru diagnostic si are valoare redusa pentru cazurile incerte este necesara pentru consilierea genetica ulterioara 90-95 % dintre mutatii acopera intregul spectru de fenotipuri care apar in CAH 21 analiza geentica este dificila pentru ca exista multiple copii ale unei gene si multiple mutatii in cadrul aceleeasi gene

Cost/eficieta screening-ului prental 255 Cost/eficieta screening-ului prental 255.700 USD per caz cu reducerea mortalitatii prin pierdere de sare care poate fi de pina 99 %

9 DIN PRINCIPALELE MUTATII ALE GENEI CYP 21 A2 CARE DETERMINA CAH -21 OH Ivs2-13a/c (29.5%) Deletia larga a genei : 17 % Q 318 X: 11,5 % I1 72 N4 % V28 IL : 3,5 % RB 56 V: 3,5 % 9 bp: 3 % Alele complexe: 2 % P 30 L: 1 % E6: 1%

SITUATII IN CARE SE PRACTICA TESTAREA GENETICA PENTRU CAH Cine poate fi considerat candidat la testarea genetica confirmarea diagnosticului la cei detectati pozitivi pentyru tstarea 17 OH – P adultii care pot fi suspectati datorita problemelor de infertilitate adultii aparent sanatosi dar care pot fi purtatori, pentru planificarea familiala ; in cazul in care ambii parinti sunt purtatori tratamentul prenatal trebuie inceput fara alte testari inainte de 9 saptamini de sarcina femeile cu exces de androgeni pentru diagnosticul de inainte de implantare la cuplurile care au un copil afectat pentru cuplurile in care sarcina este in curs si examenul US detecteaza o anomalie de sexualizare, pentru a le putea pragati pentru managementul post natal al copilului

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH DIAGNOSTIC LA NASTERE

In forma clasica si non clasica al defectului de 21 OH diagnsoticul se stabileste pe baza nivelului crescut de 17 –OH progesteron bazal si la 60 minute dupa administrarea de ACTH, iar confirmarea se face prin analiza genetica nomograma variatiilor logaritmice ale 17 OH proegsteronului inainte si dupa stimulare este prezentata in figura

DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL PRENATAL Este necesar numai pentru formele clasice Poate preveni virilizarea penatala la 85 % dintre fetii ai caror mame sunt tratate reduce riscul si necesitatea genitoplastiei evita eventualele probleme de manifestare ale rolului de gen care pot apare datorita mansculinizarii prenatale a creierului feminin tratamentul a fost initiat din 1986 in 1999 existau 280 cazuri diagnosticate prin amniocenteza si apoi 403 cazuri diagnosticate prin biopsia de vilozitate choriala din care 84 de forme clasice la 52 de feti de sex femini afectati tratamentul a redus gradul de virilizare in raport cu probanzii de la Prader IV-V la Prader I-II

DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL PRENATAL Consensus pentru genotipare: genotiparea parintilor si probandului biopsia choriala amnicenteza ( in 1/200 amnicenteza poate produce avort) determinarea geni\otipului fetal prin Y fluorescent sau cariotip PCR pentru identificarea a 90 % dintre alelele mutante analiza microsatelitilor creste probabilitatea de detectie a mutatiei la 100 %

Diagosticul prenatal: inainte de saptamina 9 amnicenteza biopsia de vilozitati chorionice Tratamentul prenatal care urmareste reducerea virilizarii prenatale trebuie inceput inainted e saptamina 9 Algoritmul de diagnostic si tratament in CAH:

TRATAMENTUL PRENATAL IN CAH Tratamentul prenatal cu glucocorticoizi reduce riscul de virilizare a fetilor de sex feminin cu defect de 21 hidroxilaza Tratamentul ideal trebuie inceput la 6-7 saptamini de gstatie, numai in cazul in care in familie exista deja un probant, dar in acest moment nu se poate sti sexul fatului si daca acesta este afectat. Ambii parinti fiind purtatori, probabilitatea ca fatul sa fie de sex femini si sa fie purtator este de 1 din 8. Daca tratamentul se incepe la momentul optim sunt 7 din 8 feti nu necesita de fapt tratament Pentru unii cercetatori se pune problema securitatii si a efectelor pe termen lung a acestui tratament Intre 1978 si 2001 au fost 281 de cazuri tratate prenatal cu DXM inaintede 9 sapatamini de gestatie

TRATAMENTUL PRENATAL IN CAH: CRITERII DE INCLUDERE IN TERAPIE un copil afectat sau o ruda de gradul I afectata probata prin analiza AND conditia ca tatal sa fie cel al probantului accesul la analiza AND sa fie imediata si de incredere terapia sa inceapa inainte de 9 saptamini de la ultima menstruatie cuplul sanu ia in calcul posibilitatea intreruperii voluntare a sarcinii cuplul sa manifesta o complianta perfecta doza de dexamentazon: 20 microg/kg.corp pe zi in trei prize din momentul confirmarii sarcinii dar nu mai tirziu de 9 saptamini

TRATAMENTUL PRENATAL IN CAH Monitorizarea materna: la debutul tratamentului si la fiecare 2 luni tensiunea arteriala hemoglobina A1c cortisol plasmatic DHEA-S androstendion Tratamentul prenatal implica: dileme etice protocoale aprobate consimtamint informat

TRATAMENTUL PRENATAL IN CAH Complicatii ale tratamentului prenatal in CAH cu dexametazona crestere in greutate edeme striuri purpurice HTA cresterea peredispozitiei la diabet gestational nu se cunoaste exact calitatea trasferului dexametazonei de la mama la fat dar probabil de cele mai multe ori aceasta excede cantitatea necesara pentru supresia ACTH –ului fetal

Imageria in CAH

CT in CAH

TRATAMENTUL CAH Toti pacientii cu CAH inpun tratament cu cortizon care are rolul de a corecta deficitul de cortizol si sa determina feed-back-ul negativ pentru supresarea ACTH pentru prevenirea stimularii continui a suprarenalei In consecinta se reduce excesul de 17-OH progsteron care serveste ca substrat pentru productie excesiva de androgeni Subiectii cu pierdere de sare necesita substitutie cu fludrocortizon pentru normalizarea balantei sodiu / potasiu asociata deficitului de aldosteron Informatiile oferite de consens nu trebuie considerate “litera de lege” ci trebuie adaptate, deoarece nu sunt nici complete si nici exhaustive. Ele nu inlocuiesc decizia individualizata a practicianului si nici necesitatea monitorizarii active a cazurilor

TRATAMENTUL CAH Lawson Wilkins Endocrine Society recomanda: Hidrocortizon: 10-15 mg/m2 in trei sau doua doze. In principiu nu exista diferente semnificative intre diferitele ritmuri de administrare, dar pentru a urma ritmul circadian fiziologic este de preferat ca 2/3 din doza sa fie administrare dimineata. Acest ritm de administrare respecta si momentul cresterii 17 hidroxi-progesteronului Terapia cu glucocorticoizi trebuie crescuta la 25 mg/m2 atunci cind androgenii sunt mult crescuti Se prefera hidrocortizonul deoarece cortizonul necesita conversia in cortizol pentru a fi activ body surface area calculator for medications

TRATAMENTUL CAH Lawson Wilkins Endocrine Society recomanda: Utilizarea mineralocorticoizilor Se indica de la nastere in formele cu pierdere de sare Se utilizeaza fludrocortizolul ( Astonin, Florinef) Doza de administrat: 0.05-0,200 mg/zi in functie de ingestia de sodiu NaCl: 1-3 mg/zi in mai multe prize Terapia cu mineralocorticoizi nu se impune in formele virilizante simple insa poate fi efectuata pentru ca reduce doza necesara de glucocorticoizi ( mineralocorticoizii au si actiune glucocorticoida). Supradozarea poate determina hipertensiune arteriala

TRATAMENTUL CAH Lawson Wilkins Endocrine Society terapia subdozata: persistenta hiprnadrogeniei cu toate consecintele acesteia supradozarea: hipercortizolism iatrogenic Hipercotizolism Obezitate Statura mica Osteoporoza insulinorezistenta Hiperandrogenie Statura mica Anomalii pubertare Hirsutism Amenoree si infertilitate

MONITORIZAREA TRATAMNTULUI CAH 21 Pentru formele non clasice este utilizabila cea mai mica doza care previne excesul de androgeni, in functie de virsta osoasa si prezenta sau absenta semnelor de hiperandrogenie Nu se va insista asupra normalizarii 17 hidroxi progesteronului pentru ca se oate produce hipercortizolism iatrogen Tinta : 17 hidroxiprogesteronul: 400-1200 ng/dl ( 12-16 nmol/L) La femeile interesate de fertilitate: 17 OH-P: < 800 ng/dl (24 nmol/L) Barbatii adulti care nu au resturi testiculare: 17 OH-P < 2500 ng/dl ( 75,5 nmol/L)

MONITORIZAREA TRATAMNTULUI CAH 21 Elemente biochimice penru monitorizarea tratamentului in CAH Na, K , rezerva alkalina 17OH-P, aldosteron, testosteron – in primii ani de viata la 3 luni apoi la 4-12 luni hormonii urinari – pregantriolul hormonii salivari: adecvati pentru urmarirea copiilor pentru ca evita stress-ul prelevarii

MONITORIZAREA TRATAMNTULUI CAH 21 Elemente de auxologie: rata de crestere in inaltime si greutate rata de maturare osoasa este esentiala pentru ca procura date esentiale asupra calitatii tratamentului rata de crestere normala de la 2 ani pina la pubertate este de 2 inc, si aceea a greutatii de 2/3-1 kg pe an. rata de crestere trebuie urmarita constant si comparata cu curbele standard de crestere pentru virsta sex si grup etnic subdozarea tratamentului se asociaza cu o rata mai mare de crestere in inaltime decit normal, iar supradozarea cu o rata mai mare de crestere in greutate

MONITORIZAREA TRATAMNTULUI CAH 21 Elemente clinice care trebuie sa fie apreciate de practician la fiecare vizita: aspecte cushigoide subtile: fata rotunda, aparitia de striuri melanodermia in formele subtratate aparitia semenlor de falsa pubertate precoce heterosexuala la fete sau izosexuala la baieti aparitia semnelor de pubertate precoce adevarata care daca se produc inainte de 7 ani ani la fetite si inainte de 9 ani la baieti impun un tratament specific

MONITORIZAREA TRATAMNTULUI CAH 21 Rolul virstei osoase este bine ca interpretarea virstei osoase sa fie efectuata de acelasi practician, pentru ca exista variatii intre practicieni in interpretarea virstei osoase pediatrii par sa aiba mai multa exprienta in interpretarea virstei osoase decit radiologii virsta osoasa reflecta calitatea secretiei androgenilor pentru o prioada de 6-12 luni care preceda momentul examinarii si pot sa succeada perioadele de crestere a androgenilor din cauza tratamentului cei mai multi practicieni examineaza modificarile virstei osoase la interval de 6-12 luni

CONDITII PARTICULARE DE TERAPIE SI MONITORIZARE IN CAH MANAGEMENTUL CAH SI NC CAH IN ADOLESCENTA terapia trebuie continuata pentru evitarea complicatiilor in particular a dezvoltarii maselor de tesut adrenal in testicule (MRI, ECHO, hormoni) doza necesara de HC este mai mare pentru ca la pubrtate creste clearence-ul cortizolului la fete completarea genitoplatiilor, corectarea complicatiilor genitoplastilor anterioare, profilaxia infertilitatii si dezvoltarii PCOS evaluarea genitala perioadica se impune la ambele sexe la baieti dezvoltarea testiculelor si caracterelor sexuale secundare la fete examinarea pariodica a introitului vaginal si incurajarea purtarii de tampoane vaginale important este ca examinarile sa se realizeze la intervale rezonabile de timp si subiectul sa fie informat asupra necesitatii acesteia

CONDITII PARTICULARE DE TERAPIE SI MONITORIZARE IN CAH MANAGEMENTUL FEMEILOR CU CAH IN TIMPUL SARCINII centre specializate se utilizeaza gluxcocorticoizi care trec bariera placentare: prednison sau hidrocortizon DXM se utilizeaza numai pentru tratamentul prenatal al unui fat potential afectat administrarea de glucocorticoizi trebuie sa se faca la doza care mentine testosteronul plasmatic la limita maxima a valorilor admise se practica operatie cezariana pentru evitarea traumatizarii tractusului genital mai ales dupa genitoplastii anterioare neonatologul trebuie sa preia imediat copilul pentru testele diagnostice

CRITERII PENTRU TERAPIA FORMELOR NON CLASICE DE CAH 17-OH P crescut inainte de ora 7 dimineata si la testul la ACTH avans de virta osoasa prognostic de crestere inadecvat de redus in raport cu talia parintilor hirsutism acnee severa anomalii menstruale si infertilitate la fete mase testiculare si infertilitate la baieti

TRATAMENTUL CHIRURGICAL IN CAH CU INTERSEXUALITATE Lawson Wilkins Endocrine Society recomanda: Efectuarea tratamentului implica decizia parintilor, a echipei de chirurgi si consimtamintul informat CONDITII INTENS RECOMNDATE PENTRU DECIZIA CHIRURGICALA: copilul sa fie stabil din punctul de vedere hormonal si al starii de sanatate parintii sa fie foarte bine informati asupra riscurilor si a beneficiilor tratamentului chirurgical sa existe un chirurg cu experienta in domeniu independent de alegerea interventiei, echipa trebuie sa fie capabila sa raspunda pertinent tuturor intrebarilor parintilor care conteaza in procesul luarii deciziei

TRATAMENTUL CHIRURGICAL IN CAH CU INTERSEXUALITATE Lawson Wilkins Endocrine Society recomanda: SCOPUL TRATAMENTULUI CHIRURGICAL: aducerea morfologiei genitale in consens cu genul clitoroplastia nu este necesara in Prader II si III mentinerea posibilitatilor de a urina perfect fara risc de incontinenta sau infectii realizarea unor perspective de viata sexuala cit mai satisfacatoare la virsta adulta Sunt necesare centre specializate si chirurgi experimentati Interventiile sunt cu ati mai dificile cu cit vaginul se deschide mai sus si comunica cu uretra Interventia trebuie sa fie precedata de cistoscopie, examen sub anestezie

TRATAMENTUL CHIRURGICAL IN CAH CU INTERSEXUALITATE clitoroplastia – nu se va face niciodata clitorectomie vaginoplastia – se practica pentru evitarea refluxului urinar si evitarea infectiilor labioplastia se practica in fuziunile labiale complete sau partiale labiile mici lipsesc de obicei si trebuie create “de novo”

TRATAMENTUL CHIRURGICAL IN CAH CU INTERSEXUALITATE Cind recunosterea virilizarii subiectilor XX cu Prader IV sau V este recunoscuta tardiv decizia trebuie luata dupa completa evaluare prihologica a subiectului identitate de gen feminina fara ambiguitati capacitatea asumarii rolului de gen feminin ajustarea psihologica este mai buna in sexul feminin Ce simt femeile cu CAH despre momentul deciziei si practicarea interventiilor? - unele recomanda altor parinti sa astepte pina cind cel afectat are discernamintul de a-si alege sexul in care se insera cel mai bine psihologic - altele sunt recunoscatoare parintilor pentru decizia precoce pentru ca nu au fost nevoite sa traiasca sub semnul ambiguitatii

TERAPII RARE SAU EXPERIMENTALE Adrenalectomia se utlizeaza sind excesul de androgeni nu poate fi contracarat cu doze rezonabile de glucocorticoizi si fara pericolul de hipercorizolism iatroh\gen teoretic va exista posiblitatea introducerii unor tratamente care sa antagonizeze actiunea CRH de stimulare a ACTH Pentru ameliorarea prognosticului de crestere si prezervarea unei rate normale de crestere au fost incercati acetatul de cyproteron si inhibitorii de aromataza dar studiile sunt rare si necontrolate Nu sunt inca accesibili inhibitorii enzimei 11 beta hidroxisteroid dehidrogenza care moduleaza actiunea tisulara a cortizonului In cazul in care prognosticul de crestere este defavorabil administrarea de agonisti de Gn-Rh si de GH poate ameliora talia finala

Problemele terapiei la adult nu sunt standardizate si nu exista studii randomizate pentru diferite formule terapeutice

TERAPIA CAH LA ADULTI PREDNISON: 2-4 mg/m2/zi dexametozona: 0,25-0,375 mg/m2/zi glucocorticoizii cu actiune prelungita nu au efecte mineralocorticoide

MANAGEMETUL GREUTATII LA SUBIECTII CU CAH Obezitatea afecteaza 15 % dintre copii fara CAH. Predispune la ateroscleroza, hipertensiune, diabet zaharat, stigmatizare sociala, reducrea respectului de sine si creste sansa obezitatii la adult. Copii cu CAH au sanse mai mare de a dezvolta obezitate datoruta tratamentului cu glucocorticoizi care cresc apetitul Supresarea androgenilor se produce uneori cu pretul cresterii in greutate, element care complica deja multiplele probleme metablice si psihologice ale celor cu CAH Copii cu CAH nu trebuie fortati sa-si reduca greutatea prin dieta ci sa mentina o anumita greutate in timp ce talia creste

MANAGEMETUL CALITATII VIETII LA COPII CU CAH Crearea unor atitudini pozitive se va demonstra un atasament neconditionat fata de acesti copii si probelmele lor mai ales cind sunt si supraponderali copiilor trebuie sa le fie cultivat respectul de sine punid accentual asupra calitatilor pe care le au si dezvoltarea de abilitati pe care le pot cultiva si care-I pot valoriza social si profesional de evitat realizarea unei relatii mentale la copil intre mincare si recompensa copii trebuie educati pentru sanatate si nu numia penru greutatea ideala nu vor fi criticati sau nu vor fi ridiculizati pentru greutatea lor copii vor fi antrenati in cumparea si prepararea mincarii pentru ca in acest fel sa primeasca indirect notiuni despre nutritia sanatoasa Se va incuraja activitatea fizica

CALITATEA VIETII SI SANATATEA PSIHOLOGICA IN CAH Exista o relatie directa intre gravitatea expunerii prenatale la androgeni (ex.fetele cu cah si pierdere de sare) si gradul de masculinizare a creierului manifestata in asumarea rolului de gen – asuma mai frecvent roluri masculine, chiar daca identitatea de gen ramine feminina prin educatie Studiile efectute in IRM fucntional demonstreaza o anumita activare a cortexului amigdalian la fetele cu CAH care este similara cu aceea de la baieti Au anumite modificari in substanta alba care sunt induse de androgeni Studiile pe adolescente releva o mai mare masculinizare a creierului in sensul adoptarii rolurilor masculine de gen , iar cele efectuate pe femeile mature o mai bun adaptare la rolul feminin de gen

CALITATEA VIETII SI SANATATEA PSIHOLOGICA IN CAH FUNCTIA COGNITIVA si abilitatile la fete au coeficient intelectual uneori mai mare, dar acest coeficient crescut apare si la alti membri neafectati fin familie cognitia ste fecvent afectata la cele cu pierdere de sare au disabiliatti de invatare care sunt cunatificabile au abilitate spatiala mai mare au abilitatea mai mare pentru sarcinile indeplinite de barbati, pot face mai usor activitati care necesita o atentie distributiva decit activitati de finete care impun activitati repetitive ( lucrul la banda) nivelul de agresivitate este mai mare si cel al empatiei mai redus au forta musculara mai mare

CALITATEA VIETII SI SANATATEA PSIHOLOGICA IN CAH CALITATEA VIETII SI FUNCTIA SEXUALA LA FEMEILE CU CAH sunt mai fecvent celibatare sunt mai putin active sexual au o imagine negativa despre sine au mai putin respect de sine relationarea sociala este mai redusa capacitatea sexuala functionala este mai redusa cu toate progresele tehnice inregistrate in corectarea intersexualitatilor din CAH, femeile manifesta o limitare semnificativa a activitatii sexuale. Aplicare chestioanrului “ Female Sexual Function Index” indica scoruri evident mai mici decit cele normale: 80 % au dispareunie, 17 % au copii

CALITATEA VIETII SI SANATATEA PSIHOLOGICA IN CAH FUNCTIA COGNITIVA si abilitatile la baieti Se pare ca androgenii suprarenali inhiba in viata intrauterina secretia testiculara de testosteron si masculinizarea creierului la baieti este mai redusa decit a aietilor fara CAH forta musculara este mai redusa nivelul de agresivitate este mai redus gradul de empatie este mai mare au abilitati spatiale mai reduse decit barbatii fara CAH Modificarile cognitive sunt mai importante la subiectii subtratati de ambele sexe. Se incrimineaza efectele cresterii ACTH asupra atentiei si a deficitului de glucocorticoizi asupra memoriei.

CALITATEA VIETII SI SANATATEA PSIHOLOGICA IN CAH Functia cognitiva si caliattea vietii pot fi influentate de: gradul de androgenizare prenatala episoadele de hipoglicemie post natala tulburarile hidroelectrolitice

Ehrhardt (1975) studied 17 female CAH patients: age 4.3 to 19.9 years,

CAH appears to have a significant effect on gender role behaviours CAH appears to have a significant effect on gender role behaviours. Patients exhibit significantly more male-typical behaviours than unaffected siblings.