Şcoala de vară a tinerilor internişti SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman Tănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti SIBIU 2014

Boală autoimună, sistemică, progresivă Afectează glandele exocrine DEFINIŢIE Boală autoimună, sistemică, progresivă Afectează glandele exocrine Infiltrate de limfocite, monocite, plasmocite în glandele salivare si lacrimale Xerostomie Xeroftalmie Artrită

Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 -Johann von Mikulicz-Radecki Hipertrofie simetrică de glande lacrimale şi parotide Sindrom Gougerot – 1925 Sjögren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca Exocrinopatie autoimună Epiteliopatie autoimună

PREVALENŢA = 0,1-4,8% (a doua între bolile autoimune reumatologice) femei – bărbaţi = 9/1 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii PRIMAR – fără altă boală (50%) - hipertrofie parotide 30% - antiRo/SS-A, antiLa/SS-B SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!! - VHC, HIV - serologia bolii principale

PATOGENIA

DISPARIŢIA AUTOTOLERANŢEI FACTORII DE MEDIU TERENUL GENETIC DISPARIŢIA AUTOTOLERANŢEI SINDROMUL SJÖGREN

TERENUL GENETIC

GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES - GWAS - factorii genetici de risc pentru BA sunt de două tipuri: factori comuni mai multor BA factori specifici unei anumiteBA fenotipul autoimun clinic ce rezultă are o variabilitate extremă numai 10-15% din riscul moştenirii unei BA poate fi explicat în prezent este necesar un cumul de gene pentru apariţia BA (dozaj genetic) numărul de gene asociate necesar pentru apariţia BA (dozajul genetic) este necunoscut cele mai identificate politropisme se întâlnesc la grupe prea mici de pacienţi pentru a putea avea încă utilitate în practica zilnică

GWAS SINDROM SJÖGREN HLA (MHC) haplotipul ancestral SINTEZA IFN creşterea sintezei de IFN

HAPLOTIPUL ANCESTRAL şi SS HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, DRB1*0301, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB3*0101, DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1*1301 Sindrom Sjogren haplotipurile DRB1*0301-DQB1*0201- DQA1*0501 se asociază cu riscul SS şi prezenţa anti-Ro/La

LOCUSURILE RĂSPUNSULUI IFN-α1 şi SS IFN are rol anti-infecţios în cadrul răspunsului imun nativ IFN are rol esenţial în patogenia LES IRF5 – interferon regulatory factor 5 alela rs2004640 SS alela rs10488631 SS asocierea ambelor gene odds ratio de 6,78 ori mai mare decât în LES PP

rolul factorilor hormonali F/B = 9/1 lipsa estrogenilor predispune la SS glandele salivare au receptori estrogenici debut SS perimenopauză ovarectomia sau lipsa aromatazei (exp) sindrom sicca testosteron în glandele exocrine dihidrorestosteron antiapoptotic pentru celulele exocrine

FACTORII DE MEDIU rolul infecţiilor rolul vitaminei D

STIMULARE CRONICĂ A SISTEMULUI IMUN infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi plasmocite infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie, degenerare, necroză, atrofie AGENT ETIOLOGIC INFECŢIE ??

IPOTEZA INFECTOMULUI - rolul expunerii repetate la infectom - Agravarea bolii Infecţii – complicaţii terapie Remisiune/recădere Boala cronică autoimună Mimetism molecular Exces de autoantigen Liza celulară Exces de antigen Inflamaţie Iniţierea bolii autoimune Virus citomegal Virus Eppstein-Barr - rol declanşator activator intrinsec Autoimmun Rev 2012 nov

infecţie cronică cu VHC sau HIV Infecţia cronică non-citopatică a epiteliului salivar CMV, EBV, HHV, coxackie alterarea reactivităţii epiteliului salivar SINDROM SJÖGREN infecţie cronică cu VHC sau HIV sialadenită cronică (sicca) fără antiRo/La I

ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D VITAMINA D - efecte imunomodulatorii şi anti-inflamatorii creşte intensitatea răspunsului imun nativ creşte exprimarea a 913 gene antimicrobiene majore modulează complex răspunsul imun dobândit inhibă:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17) efect antiinfecțios Autoimmunity Reviews 2009

ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D 3. reducerea titrului vit.D prin scăderea transcripţiei receptorului nuclear al vitaminei D (VDR) favorizează înmulţirea microbios-ului favorizează autoimunitatea 4. severitatea LES, PR se asociază cu hipovitaminoza D, ScS?? - rol şi în SM, DZT1, BII

ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D deficitul de vitamina D se asociază frecvent cu producerea polineuropatiei din SS observaţia sugerează utilitatea administrării de vitamina D la pacienţii cu polineuropatie

Stress-ul : factor de risc pt SS Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR ↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac, activitate citolitică Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative ↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social

are rol principal în iniţierea reacţiei imunologice locale CELULA EPITELIALĂ are rol principal în iniţierea reacţiei imunologice locale (epitelita autoimună) demonstrat experimental produce o pletoră de molecule implicate în răspunsul imun nativ (TLR, CD91) dobândit

Caracterele epitelitei autoimune Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2 Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitatea umorală Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1 -elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα -se corelează cu IL-12 si IL-18 Stimularea LB!!

Interleukinele 18 şi 12 Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B 2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste 3.deşi pare dominat de LT, LB este intens stimulat policlonal Rol semnificativ în răspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4

Interleukina 18 Exprimată de macrofage CD 68+ Creşterea expresiei se corelează cu : 1.leziuni avansate= ↑scor focus ↑nr.limfocite T şi B ↑nrCPA(MΦ,dendritice) 2.mărirea volumului gld.salivare 3.scăderea nivelului seric al C4

Interleukina 12 Exprimată predominant la nivelul limfocitelor B infiltrative Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează negativ cu: -scor focus -nr celule IL-18(+) Scăderea expresiei IL-12 se asociază cu : -mărirea volumuui gld.salivare -scăderea nivelului C4

Caracterele epitelitei autoimune Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii : IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de prognostic ,,protectiv” Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită/alte manifestări sistemice

Mediul intern citokinic Alte citokine participante: Interferoni de tip I (IFNα) -elaboraţi de cel. dendritice plasmocitoide -se corelează cu nr. de mononucleare infiltrative Factorul de activare a LB (BAFF/BLyS) -rol în supravieţuire /activare LB implicate în reacţia anti-self -exprimat la nivel : LT, LB, epiteliu

Proteomica salivară în SS Proteom=set complet de proteine produs de un organism Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii Modificări proteice salivare în SS datorită : -injuriei oxidative -citokinelor proinflamatorii Proteine antimicrobiene salivare=defensine şi catelicidine

Proteomica salivară în SS Studiul proteomicii salivare poate ajuta la : - identificarea de biomarkeri pentru diagnostic pozitiv - prevenirea complicaţiilor buco- dentare/oculare - dezvoltarea de noi terapii pt bolile inflamatorii

MANIFESTĂRILE SCĂDERII SECREŢIEI SALIVARE

Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore parotide – 70% saliva stimulată submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus) sublinguale – sub baza limbii glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. – 10% lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestie

Uscăciunea gurii - xerostomia Deglutiţie dificilă – numai ajutată de ingestie de lichide Dificultăţi de vorbire Modificări de gust, senzaţie de arsură, sărut? Patologie dentară BRGE – absenţa salivei alcaline Candidoză orală Insomnie

Alte cauze de xerostomie psihogenă deshidratare diabet zaharat traumatisme medicaţie : psihitrope parasimpatolitice antihipertensive iradiere congenital infecţie virală

EXPLORAREA XEROSTOMIEI RECOMANDAT ALTE TESTE BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ SCORUL FOCUS Secreţia salivară nestimulată ( 1, 5ml/15 min) Sialografie ± RM Scintigrama GS Ecografia – pare cea mai utilă prin corelarea cu scorul focus, ieftină

BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ (BGSM) agregate limfocitare periductale atrofie acini glandulari extindere în parenchim alterarea arhitecturii parenchimale distrugere ducte salivare material hialin în lumen leziunea mioepitelială SIALOADENITA MIOEPITELIALĂ

BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ (BGSM) APRECIEREA SEVERITĂŢII LEZIUNII SCORUL FOCUS 1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite (majoritatea sunt CD4+) în minim 4 mm3 Scorul FOCUS final = număr de foci în 4mm3

MANIFESTĂRILE OCULARE

Manifestările oculare Glandele lacrimale – unghiul extern Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular

STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE POL ANTERIOR Glandele Meibomius Glandele lacrimale Glandele mucinoase STRAT LIPIDIC STRAT APOS STRAT MUCINA STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE

Manifestările oculare - simptome - Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere Fotofobie, prurit Agravare spre seară Ulceraţii corneene, infecţii ale ochiului Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)

Manifestările oculare - semne obiective - REDUCEREA SECREŢIEI LACRIMALE testul Schirmer – sub 5mm în cinci minute fără anestezie!! break-up test (BUT) – testează apariţia spoturilor de uscăciune pe cornee, prin colorare cu fluoresceină coloraţii pentru evidenţierea leziunilor corneene (KCS – keratoconjunctivitis sicca) fluoresceină, verde lisamin, roz Bengal

verde lisamin (lissamine green) roz Bengal

MANIFESTĂRI SISTEMICE

Manifestări sistemice prezente la 30-70% din pacienţii cu SS pot apărea înainte sau după diagnosticul SS Patogenia manifestărilor sistemice identică cu SS epitelita autoimună diferită de SS vasculită, depunere CIC, activare CH

Manifestări sistemice ASTENIA cel mai frecvent simptom întâlnit în SS (70% dintre pacienţi) mecanism incert, somatic/fizic mai mult decât mental cuantificare dificilă asociere frecventă cu depresia

Manifestări reumatologice artralgii artritele mai rare – mai ales nonerozivă mialgii (20%) miozita – foarte rară Raynaud – precoce, debut

Manifestări pulmonare Rinosinusale, cruste, epistaxis Pulmon – traheobronşita sicca, FID, pneumonii interstiţiale Tuse seacă, dispnee

Manifestări renale nefrita interstiţială – uneori precede SS acidoză renală distală (tipI/II) glomerulonefrita este rară scădere complement seric crioglobulinemie mixtă cistită cronică, litiază renală

Manifestări cutanate prezente la cca 50% dintre pacienţii cu SS xeroza vaginală - dispareunie xeroza pielii cheilita angulară chilblain lupus papule pruriginoase eritematoase, purpură, vasculită urticariană aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, pavilion urechi, ulceraţii agravate de frig

Manifestări neurologice 2-60% dintre pacienţi mononevrită multiplex polinevrite (senzitive sau mixte) neuropatie autonomă (hipoTA orto !) rolul deficitului de vitamina D! afectare centrală mai rară SM-like, encefalopatie difuză etc.

Manifestări tiroidiene tiroidita autoimună – 20% din SS frecvent subclinică cca 50% se manifestă cu hipotiroidie identificarea prezenţei ATPO şi ATG este recomandată la toţi pacienţii cu SS rol diagnostic rol prognostic

LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKIN prevalenţa = 2-9% deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi mai ales din LT, limfomul este un limfom B limfom de zonă marginală al ţesutului limfoid asociat cu mucoasele MALT (mucosa associated lymphoid tissue) se dezvoltă mai ales în parotide

LN cu celule B marginale LN cu celule B marginale CD20+ Factori de risc – purpura vasculitică, hipocomplementemia, crioglobulinemia monoclonală tip I

Aspecte umorale intensă activare a limfocitului B VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%) Autoanticorpi Anti-SS-A - 60% (Ro) Anti-SS-B - 40% (La) criterii de clasificare Factor reumatoid - 95% Antinucleari – 90%

autoanticorpii mai rar foarte rar anti-centromer (ACA) anti-α fodrin anti Ki/SL anti-Ku anti-p80 coilin anti-α fodrin anti anhidrază carbonică anti receptori muscarinici

anticorpii anti-Ro anti-complex macromolecular Ro proteină 52 kD+proteină 60 kD+ARN proteina 60 kD fixată pe ARN repl ADN proteina 52 kD nu are ARN

prezenţa (test pozitiv) anticorpii anti-Ro prezenţa (test pozitiv) manifestări extraglandulare, hipergama, crioglobuline, risc limfom foarte rar prezente la forma SS seronegativă Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!) activare caspaza 3 apoptoza celule glandulare citokine proinflamatorii IL6, IL8

titrul anticorpilor serici anticorpii anti-Ro titrul anticorpilor serici nu se corelează cu activitatea bolii corelat cu numărul de limfocite B în glande anti-Ro IgA corelat cel mai bine testarea în laborator poate da rezultate discordante (pentru La este mai fidelă)

alţi autoanticorpi în SS anticentromer (ACA) anti Ki/SL caracteristici ScS 10% în SS bolnavii au manifestări de ScS – Raynaud, disfagie, telangiectazii, edem mâini overlap SS/ScS LES + sicca anti Ku SS + miozită sau ScS sau lupus cutanat anti-p80 coilin CBP la pacienţi cu SS+ScS anti receptor 3 muscarinic

DIAGNOSTICUL POZITIV (2002) - Criterii Consens Americano-European - 1.Simptome xeroftalmie > 3 luni 2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni corneene 3.Simptome xerostomie > 3 luni 4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare 5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore) 6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B

simptomele nu mai sunt incluse Necesare DOUĂ din TREI DIAGNOSTICUL POZITIV (2012) SJOGREN’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) simptomele nu mai sunt incluse Necesare DOUĂ din TREI 1.- semne oculare – keratoconjunctivita sicca Schirmer, coloranţi 2.- semne salivare – scorul focus 3.- autoanticorpi: antiRo sau antiLa sau factor reumatoid şi antinuclear

PROGNOSTIC boală cronică foarte lent progresivă cea mai benignă dintre bolile autoimune morbiditate mare mortalitate redusă risc limfom x 44

BOALA MIKULICZ versus SINDROM SJÖGREN

The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki K, Naishiro Y, Shinomura Y, Imai K et al Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594 Mod Rheumatol 2006,16,335-340

± pancreatită autoimună BOALA MIKULICZ hipertrofie bilaterală, simetrică, nedureroasă, a glandelor lacrimale, parotide şi submandibulare ± pancreatită autoimună

creşterea nivelului seric al IgG4 ASPECTE DEFINITORII creşterea nivelului seric al IgG4 leziuni infiltrative ce conţin plasmocite IgG4 pozitive leziuni pseudo-tumorale cu fibroză organele ţintă – glandele salivare şi lacrimale - pancreasul răspuns excelent la corticoterapie

BM SS debut 50-60 40-50 sex 1/3 1/9 (20) hipertrofia persistentă recurentă xeroftalmia minimă medie/severă xerostomia cortico-terapie bun, rapid parţial IgG total crescute IgG4 normale a.antinucleari a.SS-A, SS-B absenţi prezenţi prezenţi (70%,30%)

BOALA MIKULICZ A,B – pretratament C,D - postcorticoterapie

BOALA MIKULICZ – infiltrat limfocitar/plasmocitar, formare de foliculi, ducte neinfiltrate (HE)

BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE IgG4+ perifolicular – raport IgG4/IgG > 50%

BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE CD38+ perifolicular

SINDROM SJOGREN – celule IgG4 absente in infiltratul limfocitar abundent

Diagnostic diferenţial al hipertrofiei de glande salivare 30% SS primar Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie Bilaterală asimetrică Sjogren Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra HIV Bilaterală simetrică Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia Pancreatita cronică Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona

TRATAMENTUL SS SIMPTOMATIC MODIFICATORI DE BOALĂ substitutive salivare şi lacrimale stimulatori ai secreţiilor glandulare – agonişti colinergici MODIFICATORI DE BOALĂ manifestări glandulare manifestări sistemice

TRATAMENTUL XEROSTOMIEI nonfarmacologic hidratare, evitare medicaţie antisecretorie,igienă, guma mestecat, pilule cu maltoză etc. substitute salivare mucină, metilceluloză etc. Cochrane – 36 RCT, 1597 subiecţi ! INEFICIENT

TRATAMENTUL XEROFTALMIEI nonfarmacologic protecţia ochiului, evitare medicaţie, calculator etc. substituţia lacrimală lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.) preparate ser autolog + extr plachetare (intoleranţă lacrimi artificiale!) aplicaţii topice

TRATAMENTUL XEROFTALMIEI APLICAŢII TOPICE keratoconjunctivita severă AINS – reduce durerea, risc ulceraţii corticoizii cure scurte, risc glaucom/cataracta ciclosporina A – efecte demonstrate aprobată FDA, dar nu şi EMA!!

TRATAMENT XEROSTOMIE/XEROFTALMIE AGONIŞTII DE RECEPTORI MUSCARINICI AI ACETILCOLINEI pilocarpina, cevimelina pot avea beneficiu! efecte secundare uneori severe transpiraţii, valuri de căldură, polakiurie etc.

TERAPII MODIFICATOARE DE BOALĂ CORTICOTERAPIE indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie de parotide dozele mari au efect antiinflamator evitarea curelor lungi!! ALTE IMUNOSUPRESOARE ciclosporina A, azatioprina, leflunomid, micofenolat mofetil – NEDEMONSTRAT manifestări extraglandulare

TERAPII MODIFICATOARE DE BOALĂ HIDROXICLOROCHINA ameliorarea asteniei, artritelor, miozitei creşte secreţia salivară prin inhibarea colinesterazei glandulare scade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Ac scade BAFF în secreţia lacrimală efecte antineoplazice stabilizare mitocondrială, scade rata mitozelor

ALTE TENTATIVE TERAPEUTICE IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală (în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC) ! INEFICIENT Anti TNFα justificaţi din cauza : -excesului intralezional de TNFα -distrucţiei prin up-regulation a Fas -stimulării secretiei epiteliale de MMP -up-regulation a MIP-1 şi CCR4 ! INEFICIENŢI

Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice Rolurile LB : -produce Ac => complexe imune -etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ -eliberează citokine=>↑ inflamaţia -formează structuri limfoide organizate Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacităţii Efalizumab = date contradictorii

Noi abordări terapeutice în SS Studii clinice randomizate negative pentru: -comprimate perlinguale cu IFNα -inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept) Biologice aflate in studiu: -Rituximab (anti CD 20) -Epratuzumab (anti CD 22) -Efalizumab (anti CD 11) Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului de acţiune):- anti Interferon α - CTLA 4-Ig (Abatacept)

„JANDARMUL” din MUNTII RETEZAT foto 1976

LACURI GLACIARE IN MASIVUL RETEZAT foto 1976 VĂ MULŢUMESC!