Enteropatia glutenica

Definitie. Cadru nosologic Enteropatia glutenica = afectiune inflamatorie a intestinului subtire, imun-mediata, indusa de contactul mucoasei intestinale susceptibila genetic cu anumite proteine din dieta, generic denumite gluten, continute in grau, secara, orz. Se caracterizeaza prin : atrofia vilozitara intestinala sdr. de malabsorbtie ameliorare rapida, clinica si morfologica, la regim alimentar fara gluten si reaparitia simptomatologiei la reintroducerea glutenului in dieta. Sinonime: boala celiaca, sprue non-tropical, sprue celiac, steatoree idiopatica, malabsorbtie primara

Boala celiaca refractara este definita ca atrofie vilozitara intestinala severa, simptomatica, care mimeaza boala celiaca dar nu raspunde la dieta stricta fara gluten timp de 6 luni. Este un diagnostic de excludere.

Epidemiologie Frecventa reala a bolii celiace nu este cunoscuta datorita numeroaselor forme clinice blande sau asimptomatice care raman nediagnosticate Variabilitatea geografica guvernata de factori etnici/rasiali si de mediu: frecventa la populatia alba din N-V Europei si America de Nord, evrei si rara la africani, asiatici, latino-americani etc caracteristica populatiilor la care graul reprezinta principala cereala din dieta Prevalenta 1/100 (nordul Europei) – 1/10000 (Orientul Mijlociu, Asia de Sud-Est) 2 varfuri de prevalenta: copii (2 – 16 ani), adulti (25-45 ani); cazuri dg la 65-70 ani ! Incidenta in crestere in ultimele 2 decade (adolescenti, adulti) Repartitie egala pe sexe

Spectrul clinico-patologic al sensibilitatii la gluten Iceberg-ul celiac si spectrul bolii celiace EMA, endomysial antibody; Ig, immunoglobulin; tTG, tissue transglutaminase.  Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed., 2010

Patogeneza Patogeneza are la baza interactiunea complexa dintre: factori de mediu (gluten) factori genetici factori imunologici: Raspuns imun anormal (umoral si celular) la ingestia de gluten si consecutiv leziuni histologice cu spectru larg Este o afectiune autoimuna declansata de factori de mediu (gliadina) la persoanele genetic susceptibile Atrofia intestinala este rezultatul injuriei/atacului imunologic-inflamator inadecvat al Limfocitelor T asupra mucoasei intestinale, la persoane genetic susceptibile consecutiv contactului cu glutenul din dieta

Patogeneza Prolaminele – compusii imunogenici din cereale Proteine si peptide din cereale Gluten Albumine Globuline alcool-solubile salin-solubile hidrosolubile Gliadina (grau) Secalina (secara) Ordeina (orz) Avenine (ovaz) Prolamine (, , , ) Glutenine

Etiopatogenie Factori alimentari = trigger Factori genetici GLIADINA (fractiunea prolaminica din gluten) din cereale : grau, orz, ovaz, secara Factori genetici Agregare familiala (10-15% rude grad I, 75% gemeni monozigoti) Asociere cu subtipurile HLA DR3-DQ2 (95%) sau DR4-DQ8 Numai ~30-40% din subiectii cu EG prezinta aceste haplotipuri, lasand un loc important susceptibilitatii genetice non-HLA Factori imunologici Asociere cu boli autoimune: DZ tip 1 si tiroidita autoimuna Umorali: anticorpi circulanti antigliadina si antitisulari Celulari: infiltrat limfocitar in lamina propria (CD4+) si intraepitelial (CD8+). Cresterea raportului LIE cu receptori λ/δ (TCR1) fata de α/β (TCR2) Rezultatul interactiunii mucoasei intestinale cu anumiti factori alimentari (gliadina) cu la indivizi susceptibili genetic prin intermediul unor mec imune alterate 8 8

Etiopatogenie Un deficit genetic oligopeptidazic în enterocit determină sensibilizarea la gliadină (fracţiunea a III-a a glutenului). Gliadina se găseşte mai ales în făina de grâu şi secară şi mai puţin în orz şi ovăz. Gliadina acţionează ca şi antigen, contactul său prelungit cu enterocitul  conflict imun local formarea unor complexe imune gliadină – anticorpi antigliadină, care se vor fixa pe mucoasa intestinală activarea limfocitelor K  leziune a mucoasei  pierderea vilozităţilor şi proliferarea celulelor criptice Adoptarea unei diete fără gluten în primii 3-6 ani de la debutul clinic al bolii  ameliorarea tulburărilor de tranzit, de malabsorbţie şi regenerarea mucoasei intestinale Rezultatul interactiunii mucoasei intestinale cu anumiti factori alimentari (gliadina) cu la indivizi susceptibili genetic prin intermediul unor mec imune alterate 9 9

Fiziopatologie AGA, antigliadin antibodies; HLA, human leukocyte antigen; IFN-γ, interferon gamma; IL-4, interleukin-4; NK, natural killer; TNF-α, tumor necrosis factor alpha; tTG, tissue transglutaminase.  Limfocitele intraepiteliale (de tip CD8 supresor) sunt crescute numeric; ele pot produce liza enterocitelor si cresc permeabilitatea mucoasei. Astfel deschid calea pt . prolamina care ajunge in chorion , apoi intalneste macrofagele care o capteaza , proceseaza , o cupleaza cu HLA II , DQ , apoi complexul e prezentat LTH prin CD4. LTH sintetizeaza IL2 – actiune proinflamatorie – stimuland limf B si sinteza de Ac. Anti gliadina. Acesti ac. pot fixa complentul si duc la lizarea enterocitului. Limf. TH – sintetizeaza IFN gamma , TNF α , ambele putand stimula limf CD8 toxice intraepiteliale care distrug alte enterocite.

Gliadina absorbita, este deaminata sub act tTG devenind imunogenica, este preluata de APC in lamina propria si prezentata LTh in legatura cu HLA DQ2, etc 11 11

Fiziopatologia malabsorbtiei din EG Reducerea suprafetei de absorbtie Afectare vilozitara si microvilozitara Reducerea digestiei enzimatice celulare de contact: dizaharidaze/ peptidaze Intracelulara Reducerea permeabilitatii intestinale ↓ absorbtiei Na si apei ↑ secretiei K si HCO3 Alterarea profilului hormonal perturbarea axului enteroinsular: insuficienta pancreatica functionala Popularea bacteriana intestinala aclorhidrie, staza intestinala Diareea – componenta osmotica (HC) si secretorie (inflamatie), hidroxilarea AG. 12

Manifestari Clinice in EG spectrul clinic variabil, intre manifestari clasice (diaree, steatoree, meteorism, flatulenta, declin ponderal, sechele nutritionale datorate malabsorbtiei, astenie), si manifestari clinice subtile, atipice, fara diaree (>50%) simptome digestive : 1. diareea – simptom cardinal (malabsorbtie) – 70% din pacienti au steatoree (aspect lucios la fecalelor , miros ranced); mecanism plurifactorial: osmotic, exces lipide malabsorbite, reducerea secretiei hormonilor digestivi, dilutia nutrimentelor in faza osmotica excesiva, accesul deficitar al enzimelor la substraturi. 2. meteorism abdominal, balonare; Apetitul e pastrat , chiar crescut. 3. durere abdominala - obisnuit nu exista; daca exista – atunci au aparut complicatii. 4. flatulenta 5. borborisme simptome extradigestive asociere cu boli autoimune : b. Basedow , b. Addison , tiroidita autoimuna , DZ tip I, etc si alte afectiuni: deficit de IgA, sindr. Turner, sindr. Down. Diareea – componenta osmotica (HC) si secretorie (inflamatie), hidroxilarea AG.

Manifestari extraintestinale in EG Organ/ sistem Manifestare Cauza Hematologice Musculare Osoase Hepatice Neurologice Endocrine Cutanate Anemie Sindrom hemoragipar Trombocitoza, corpi Howell-Jolly Atrofie Tetanie Osteopenie Osteoartropatie Hepatocitoliza, colestaza Neuropatie periferica Ataxie Hiperparatiroidism secundar Amenoree, infertilitate Hiperkeratoza foliculara Petesii, echimoze Edeme Dermatita herpetiforma ↓ Fe, folat, B12 ↓ Vit K hiposplenism malabsorbtie proteica ↓ Ca, Vit D - ↓B1, B12 disfunctie Ht-Hp ↓ Vit A ↓Vit K hipoalbuminemie

Clasificare clinica a EG EG clasica diagnosticata in copilarie : EG a copilului triada “celiaca”: diaree cu steatoree, deficit staturo-ponderal, abdomen voluminos “crize celiace”: diaree severa, deshidratare, acidoza EG atipica, cu debut tardiv, la varsta adulta Latenta mare pana la dg = ani (11 ani) Confuzie cu SII Manifestari subtile, nespecifice, extraintestinale EG silentioasa/subclinica, asimptomatica (o gasim la rude de gradul I): nu au simptomatologie dar au teste serologice pozitive pt EG si atrofie vilozitara EG latenta/potentiala fie au avut boala manifesta si acum sunt sub dieta fie sunt pacientii care vor dezvolta boala mai tarziu EG. refractara

Dermatita herpetiforma Anomalii ale smaltului dentar Atrofie vilozitara

Diagnostic EG Teste biochimice si hematologice de screening Examenul coprologic Explorari imagistice endoscopice/ radiologice Biopsia intestinala Teste serologice (autoanticorpi: EMA, tTG) Teste de absorbtie intestinala (d-xiloza, steatoree, test de toleranta la lactoza) Cui facem screening pentru EG? Rudelor de gradul I, DZ tip I, dermatita herpetiforma, boli autoimune Genetica: HLA DQ2/DQ8

Investigatii de laborator de screening pot arata in EG : 1. anemie , feripriva sau macrocitara (vitamina B12 ↓ sau ↓ folatilor) 2. hipocalcemie 3. Mg seric↓ 4. hipoproteinemie sau hipoalbuminemie.

Investigatiile paraclinice pot arata in EG: Examenul radiologic al intestinului subtire – nespecifica – arata dilatarea anselor, disparitia desenului mucoasei intestinale Test cu D-xiloza – Normal se absoarbe in intestinul proximal si se excreta in urina , peste 25% in primele ore de la administrare. Nu se metabolizeaza hepatic. in cazul absorbtiei scazute , excretia urinara va fi si ea scazuta ; ex adm. 5 g oral si in urina se excreta < 1,3 g. poate fi fals + in poluarea microbiana (bacteriile o consuma) in leziuni focale absorbtia se mentine . Test de toleranta la lactoza 50 g lactoza (se administreaza) = la 1 h , glicemia trebuie sa creasca cu 20 mg/dl si testul e pozitiv.

Ex. materiilor fecale test calitativ cu coloratie Sudan (lipidele se color. in rosu). cantitativ – prin titrarea acizilor grasi cu NaOH; daca avem > 6 g/24 h → steatoree Endoscopie digestiva superioara si examinarea cu videocapsula diminuarea/ reducerea/ disparitia pliurilor circulare Kerckring la nivelul duodenului II aspect pseudopolipoidal/ mozaicat al mucoasei disparitia desenului vilozitar +/- eroziuni/ fisuri ale mucoasei duodenale Biopsia de mucoasa duodenala se face cat mai distal de bulbul duodenal (la cei asimptomatici). nr. de limfocite intraepiteliale e mult crescut (normal 8 limf/4 enterocite). 30% din limfocite au receptori gamma/delta , in loc de 10% cate au in mod normal acesti receptori. Teste serologice Ac anti gliadina (AGA) – mai ales de tip IgA-AGA, dar si IgG-AGA Anti tranglutaminaza tisulara IgA (tTG) Ac anti endomisium – tot IgA. (IgA-EMA)

Anatomie patologica in EG “GOLD STANDARD” leziunile morfologice sunt limitate numai la mucoasa intestinala; Severitatea maxima a leziunilor este intalnita la nivelul intestinului proximal (duoden, jejun proximal), cu extindere variabila distala Modificari histologice: Epiteliul de suprafata (absorbtiv, vilozitar) atrofie vilozitara (scurtare, aplatizare) de diverse grade modificarea taliei si a bagajului enzimatic al celulelor epiteliului vilozitar; scade supr. de absorbtie f. mult, enterocitele , din celule cilindrice devin cuboidale, bazofile iar marginea in perie se aplatizeaza. infiltrarea epiteliului cu IEL (limfocie intaepiteliale) Epiteliul glandular alungirea criptelor glandulare Lieberkühn si cresterea numarului mitozelor la nivelul epiteliului regenerativ Lamina propria infiltrat inflamator limfoplasmocitar

Mucoasa intestinala in boala celiaca Cresterea numarului IEL Mucoasa intestinala in boala celiaca Mucoasa intestinala normala

Biopsie duodenala: A. Sprue celiac netratat. Se obs Biopsie duodenala: A. Sprue celiac netratat . Se obs. atrofia vililor , hiperplazia criptica , infiltrat inflamator in lamina propria. B. Biopsie din acelasi loc la 6 luni de dieta cu absenta glutenului. Mucoasa are aspect normal.

Progresia leziunilor in EG -stadii histologice Stadiul 0: preinfiltrativ: mucoasa cvasinormala Stadiul 1: infiltrativ: cresterea nr de LIE Stadiul 2: hiperplastic: hiperplazia criptala Stadiul 3: plat-destructiv: atrofie vilozitara a. partiala b. subtotala c. totala Stadiul 4: hipoplastic-atrofic: ↓ criptelor si a celularitatii Progresia leziunilor in EG Nu exista concordanta intre substratul lezional si manifestarile clinice. Leziunile intereseaza maximal duodenul si jejunul, ileonul fiind afectat doar in formele severe Progresia leziunilor in EG. Nu exista concordanta intre substratul lezional si manifestarile clinice. Leziunile intereseaza maximal duodenul si jejunul, ileonul fiind afectat doar in formele severe 24 24

Microscopie optica in EG: Leziuni specifice (dar nu caracteristice!) cu spectru larg ce contureaza stadiile histologice Marsh: infiltrat limfocitar intraepitelial infiltrat limfo-plasmocitar in corion hiperplazia criptelor atrofie vilozitara de diferite grade Biopsia intestinala – cand se face? - protocol clasic - initial, la diagnostic pentru demonstrarea leziunilor specifice - la 2 ani de regim fara gluten pentru demonstrarea remisiei histologice - la 6 luni de regim cu gluten pentru demonstrarea recaderii histologice (eventual <2 ani) Progresia leziunilor in EG. Nu exista concordanta intre substratul lezional si manifestarile clinice. Leziunile intereseaza maximal duodenul si jejunul, ileonul fiind afectat doar in formele severe 25 25

Teste serologice in EG Sensibilitatea depinde de severitatea bolii Specificitate % Anti endomissium IgA (EMA) Anti tranglutaminaza tisulara IgA (tTG) Anti gliadina IgA (AGA) Anti gliadina IgG (AGA) 85-98 90-98 80-90 75-85 97-100 95-97 85-95 75-90 ©2010 UpToDate® Titrul ac se reduce dupa initierea dietei fara gluten. Sensibilitatea depinde de severitatea bolii Screening: IgA-EMA sau IgA-tTG +/- IgA/IgG-AGA Deficienta congenitala de IgA (2%): IgG-AGA Monitorizarea tratamentului: IgA AGA sau IgA tTG; Titrul anticorpilor se reduce dupa initierea dietei fara gluten. 26 26

Monitorizarea raspunsului la tratament (dieta fara gluten) si a compliantei pacientilor cu EG prin urmarirea titrului Ac IgA AGA ©2010 UpToDate®

Algoritm de diagnostic in EG EMA: antiendomysial antibodies; tTG: tissue transglutaminase ©2010 UpToDate®

Complicatiile EG Risc crescut pentru afectiuni maligne: limfom intestinal primitiv T/B; limfom non-Hodgkinian T/B extraintestinal carcinom orofaringe, carcinom scuamos esofagian, adenocarcinom intestinal si colonic Punctul de plecare pentru limfoamele intestinale: limfocitele intraepiteliale Jejuno-ileita ulcerativa In sprue refractar , cand dieta nu e suficienta pt. tratament e nevoie de imunosupresie. Complicatii nutritionale: boala osteopenica, anemie feripriva, retardarea cresterii, deficite nutritionale, infertilitate, afectiuni autoimune extraintestinale

Tratamentul EG Dieta fara gluten – Excluderea totala si definitiva a glutenului din alimentatie - eliminarea preparatelor care contin faina de grau, orz, secara Regim de urmat toata viata ; Ovazul este permis, cu conditia ca sa nu fie contaminat cu gluten in cursul macinarii Sunt permise: porumb, orez, cartofi, soia, tapioca, amidon, hrisca Sunt interzise: paine, biscuiti, prajituri, torturi, bere, bulion, mustar, sosuri, supe, paste, inghetata, suplimentele alimentare, unele medicamente Se recomanda cautarea atenta pe etichete a simbolului “gluten-free” la preparatele industriale Se recomanda citirea atenta a tuturor ingredientelor din preparatele procesate industrial/comercial Atentie la utilizarea glutenului ca aditiv, conservant si stabilizator alimentar Berea este strict interzisa

Tratamentul EG Masuri adjuvante in primele saptamani de tratament: Excluderea produselor lactate –pot avea intoleranta la lactoza; lactatele se pot reintroduce progresiv in dieta Restrictia aportului lipidic Suplimente de vitamine si oligoelemente in functie de deficite; initial, in malabsorbtia severa, se pot administra parenteral Se constata o ameliorare clinica in cateva saptamani (in general 2 saptamani). Corectarea testelor de laborator: saptamani Ameliorarea histologica survine in luni sau ani (2-3 luni pana la 2 ani). 50% din pacienti nu tolereaza dieta, fara manifestari clinice deosebite. Exista insa riscul aparitiei unor complicatii maligne. Monitorizare: Clinica si biologica Control serologic la 3 luni (disparitia IgA AGA) Control bioptic la 3-4 luni de dieta si, daca nu s-a normalizat, repeta la 6-9 luni

Sindromul de poluare bacteriana a intestinului subtire = Notiunea de ”intestin subtire contaminat” sau populare bacteriana, « bacterial overgrowth » = modificarea statusului fiziologic de eubioza - la nivelul intestinului subtire proximal se produce o populare cu germeni nefiziologici (“flora de tip fecal”); Aceasta « poluare bacteriana » are urmatoarele efecte: 1) asupra peretelui intestinal ( modif. morfologice de atrofie vilozitara) ; 2) tulb. utilizarii lipidelor (bacteriile → deconjugarea sarurilor biliare  steatoree prin deficit de formare micelara); 3) malabsorbtia glucidelor (care sunt consumate competitiv de flora patogena, la care se adauga disfunctia mucoasei intestinale cu scaderea concentratiei dizaharidazelor); 4) malabsorbtia proteinelor (prin metabolizare bacteriana); 5) malabsorbtia vitam. B12 , a apei si electrolitilor Tratament: antibiotic cu spectru larg si eliminarea cauzei (cand se poate)