Dr. Cornelia Zetu Institutul National de Diabet, Nutritie si Boli metabolice “N.C. Paulescu” Bucuresti 2015

Ţesut adipos (tip, localizare) Morfopatologic: - ţesutul adipos multilocular (brun): alcătuit din celule ce conţin numeroase picături lipidice şi mitocondrii; - ţesutul adipos unilocular (alb): compus din adipocite ce au o singură picătură lipidică, de dimensiuni mari şi localizată central (la maturitate). Clinic: - Centrală (androidă) cu cele două componente subcutană; -Viscerală Gluteofemurală (ginoidă). Obezitate ginoidă (subcutan) Risc scăzut de diabet zaharat Obezitate androidă (visceral) Risc crescut de diabet zaharat

Ţesut adipos (distribuţie)

Ţesut adipos (funcţie) 1 „depozit” al excesului energetic 2 celulă secretorie endocrină, activ implicata în reglarea funcţiilor celulare printr-un complex de semnale endocrine, paracrine şi autocrine care acţionează asupra a numeroase organe şi ţesuturi: hipotalamusul, pancreasul, ficatul, muşchiul scheletic, rinichiul şi endoteliul, etc. Ţesut adipos (funcţie) Proteine secretorii Receptori Enzime si transportori Leptina Adiponectina Rezistina Angiotensinogen TNF, Il-1, Il-6 Adipsina PAI-1 Visfatin TGF- PSP Proteina de legare a retinolului Reptide si glicoproteine Insulina Glucagon TSH GH Angiotensina II Citokine Il-6, TNF  Nucleari PPAR, estrogen, glucocorticoid, progesteron, androgen, NFkB Metabolismul lipidic Lipoprotein lipaza (LPL) Apoproteina E (ApoE) Proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP) Metabolismul glucidic GLUT-4 Substratul-1,2 a receptorului insulinei Protein kinaza B (Akt) Metabolismul steroizilor Aromataza 17,11 hidroxisteroid dehidrogenaza

Obezitate-clasificare 1. In functie de IMC (indice de masa corporala) Gradul I- IMC 30-34,9 Kg/m2 Gradul II- IMC 35-39,9 Kg/m2 Gradul II- IMC ≥ 40 Kg/m2 2. Dupa procentul excesului ponderal Gradul I- exces de 20-25% Gradul II- exces de 25-30% Gradul III- IMC >30% 3. Clasificare clinica Abdominala (androida, centrala) cu 2 componente: viscerala si subcutana Perimetru talie > 80 cm la femei, si > 94 cm la barbati Raport talie/sold > 0,85 la femei, si > 0, 90 la barbati Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hipertrofica Gluteofemurala (ginoida) Perimetru talie < 80 cm la femei, si < 94 cm la barbati Raport talie/sold < 0,85 la femei, si < 0, 90 la barbati Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hiperplazica 4. Clasificare histopatologica Hiperplazica Hipertrofica mixta

Factorii determinanţi ai obezităţii (1) 1. Factori genetici: descoperirea a cinci mutaţii care conduc la obezitate „spontană” şi diabet zaharat la şoareci (Ay, db, ob, tub şi fat) sunt o evidenţă convingătoare a substratului genetic 2. Factori sociali, culturali: apartenenta la anumite grupuri etnice, stresul cotidian, lipsa educaţiei, alimentaţia hipercalorică tip fast-food, consumul crescut de alcool; mai importantă decât toate însă, pare a fi scăderea gradului de activitate fizică. 3. Factori psihologici: patologia anxioasă, depresivă, tulburările de personalitate. 4. Anomalii de comportament alimentar: gustări interprandiale cu un bogat conţinut caloric; ingestie crescută şi frecventă de dulciuri (carbohydrate-craving); aport alimentar crescut după ora 19 (night-eating); episoade de foame exagerată ce conduc la ingestie alimentară crescută într-o perioadă scurtă de timp; bulimia; hiperfagia; consum crescut de alcool, care prin aportul caloric (1 gram alcool = 7 calorii) şi stimularea apetitului, acţionează ca factor obezogen;

Factorii determinanţi ai obezităţii (2) 5. Factori fiziologici: sarcina, lactatie, menopauza 6. Medicamente: blocanţi β adrenergici; steroizi (estrogeni, glucocorticoizi etc.), unele contraceptive steroidiene, antidepresive triciclice (amitriptilină, imipramină etc.), antiepileptice (valproat, carbamazepină), antipsihotice (haloperidol, clorpromazină etc.), insulina, sulfonilureice administrate impropriu 7. Factori endocrini: Hipotiroidismul, deşi scade rata metabolică şi pozitivează balanţa energetică, rar este cauza unui exces ponderal important; Obezitatea hipotalamică, secundară unor anomalii structurale ce afectează apetitul sau centrii hipotalamici ai saţietăţii, este extrem de rară Sindromul Cushing se caracterizează prin obezitate centrală şi hipercortisolemie. S-a presupus că tulburări ale căilor neurale şi adrenale care reglează secreţia de cortizol contribuie la dezvoltarea adipozităţii centrale În sindromul ovarului polichistic (PCOS) şi în dismorfismul sexual acţiunea steroizilor sexuali endogeni şi exogeni poate fi o explicaţie a modului de dispunere a ţesutului adipos.

Reglarea greutatii corporale

Complicatiile obezitatii mecanice metabolice Complicatii mecanice si metabolice Lumbago Tendinita Osteoporoza Incontinenta urinara Intertrigo Edeme Constipatie Reflux gastoesofagian Dehiscenta plagilor Dislipidemie Insulinorezistenta Toleranta alterata la glucoza&T2DM Boli cardiovasculare Hiperuricemie/guta Litiaza veziculara Dismenoree Infertilitate Ovar polichistic Cancer sin, prostata, uter, colon HTA Apnee de somn Insuficienta respiratorie Insuficienta venoasa cr. Boala hemoroidala Artroze Osteoartrite Disgravidie Eclampsie Nastere prematura Risc anestezic crescut

Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (1) Epidemiologie -risc de 4 ori mai mare la persoanele obeze de 20-40 ani -studiu pe 50 mii barbati in SUA (1994): la BMI 35 riscul relativ de DZ este de 42,1 fata de cei cu BMI < 23 -alte studii: adultii ce au dezvoltat DZ sub virsta de 44 ani aveau BMI mediu de 39 vs cei ce au dezvoltat DZ la 45 ani ce aveau un BMI mediu de 33

Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (2) Mecanisme de aparitie      Acizi grasi liberi in exces (AGL) 1.scaderea insulinosecretiei indusa de glucoza prin: -scad expresia glucokinazei si a GLUT-2, cu scaderea secundara a insulinosensibilitatii celulei beta -activarea directa a canalelor K ATP-dependente -inducerea stresului oxidativ -stimularea formarii de oxid nitric, IL-1, ceramide, substante ce stimuleaza apoptoza celului beta -scad expresia genei insulinei si biosinteza acesteia (mecanism?) 2. scaderea insulinosensibilitatii miocitare prin: -disparitia stimulului ptr translocarea GLUT-4 (activare PKC cu inactivare secundara a PI3K) cu scaderea preluarii glucozei -modificare expresiei genelor implicate in sinteza de glicogen (cresterea productiei de hexozamine) -productia de specii reactive de oxygen (ROS) cu blocarea semnalizarii insulinice

Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (3) 3. insulinorezistenta hepatica prin: -crestere productiei de VLDL -activarea PKC determinind inhibarea sintezei de glicogen si caii semnal insulinice -stimularea gluconeogenezei hepatice ·        Leptina -scade eliberarea bazala si stimulata de insulina ·        Citokine (TNF, IL-1, IL-6) -scad insulinosecretia pancreatica prin productie crescuta de oxid nitric -stimuleaza productia de AGL (efect catabolic adipocitar) ·       Anomalii hemodinamice -scaderea nr. de capilare la niv. muschiului scheletic -cresterea nr. de fibre musculare albe -anomalii in transportul endotelial de insulina

Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (1) Date generale - cea mai frecventa complicatie - obezitatea e factor independent de risc pentru bolile cardiovasculare - raportul talie/sold este cel mai bun predictor; (!) cresterea raportului are consecinte la femei chiar la un BMI < 25 kg/m2 -studii epidemiologice au aratat ca obezitatea este asociata cu mortalitatea cardiovasculara: la persoanele cu BMI ≥ 35 riscul de eveniment cardiovascular este de 2-3 ori mai mare si creste cu 30% pentru fiecare 5 unitati peste valorile normale ale BMI

Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (2) barbati femei Willet W. C.si colab. N. Engl J Med 1999; 341:427-434

Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (3)

Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (4) Mecanisme generale: -cresterea “muncii cardiace” ptr perfuzarea unei mase mari de tes. adipos; volumul sanguin, fractia de ejectie sunt crescute, determinind cresterea masei ventriculare, proces reversibil cu scaderea in greutate - efectele aditionale ale: HTA, toleranta alterata la glucoza, dislipidemia (asociate obezitatii) - hipersecretiei de citokine proinflamatorii: TNF, IL-6, IL-1 - exces de AGL avind drept consecinte hiperinsulinismul si insulinorezistenta - cresterea concentratiilor plasmatice a factorilor procoagulanti: fibrinogen, PAI-1, factorul VII si VIII - scaderea concentratiei plasmatice a factorilor fibrinolitici  particularizare: -insuficienta cardiaca se intilneste de 2 ori mai frecvent, mai ales la sexul masculin; -moartea subita este de 5 ori mai frecventa, consecinta a bolii CV sau/si aritmiilor (mecanism: hiperreactivitatea simpatica)

Complicatiile obezitatii Hipertensiunea arteriala -este in relatie directa, progresiva, dependenta de sex, virsta, rasa -un exces ponderal de 10% determina o crestere tensionala sistolica medie cu 6 mmmHg -incidenta crescuta la virste sub 55 ani, femei, rasa neagra -In Framingham Offspring Study, 78% din cazurile de hipertensiune la barbati si 64% la femei au fost atribuite obezitatii.

Complicatiile obezitatii Insuficienta pulmonara, Apneea de somn, Hipertensiunea pulmonara mecanisme: cresterea ratei metabolice in obezitate determina crestarea consumului de O2 si a productiei de CO2, conducand initial la cresterea ventilatiei reducerea excursiilor toracice reducerea volumului respirator de rezerva si a capacitatii vitale cu alterarea raportului ventilatie/perfuzie consecinte: hipoxemie si hipercapnie clinic: somnolenta, letargie, scaderea capacitatii de concentrare, atentiei, memoriei; forme severe: acidoza lactica) O scadere in greutate de 10-20 kg poate aduce o imbunatatire semnificativa a travaliului resopirator (ex: chirurgia bariatrica)

Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (1)     Tiroida -studiile au aratat valori crescute ale T3 in obezitate, dar cu val. normale ale TSH si T4; aceasta crestere este probabil consecinta cresterii aportului de carbohidrati, deoarece nivelul se normalizeaza ca raspuns la restrictia calorica   ·      Functia adrenala -in 90% din cazuri cu obezitate, raspunsul nocturn al cortisolului la 1mg de dexametazona este normal; in 10% cazuri de esec a supresiei productiei de cortizol, acest lucru se obtine la a doua doza de 1 mg de dexamatazona (proba de 2 zile) -obezitatea este asociata cu cresterea ratei productiei de cortizol (mecanism necunoscut) si nivelul urinar al 17HCS, dar paradoxal nivelul seric diurn de cortizol pare normal si nu s-au observat anomalii in secretia de ACTH

Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (2) ·       Functia pituitara -in numeroase studii obezitatea este asociata cu anomalii de secretie a GH. -raspunsul secretor al GH la stimuli (hipoglicemie, arginina, exercitiu, somn etc.) este redus in obezitate (mecanism necunoscut), proces reversibil la tratamentul cu antagonisti colinergici -administrarea de GH reduce procentul de tes adipos  

Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (3) Functia gonadica

Complicatiile obezitatii Litiaza biliara, Neoplazia -obezitatea conduce la cresterea secretiei biliare de colesterol; consecinte: suprasaturarea bilei si incidenta crescuta a litiazei coleserolemice -o persoana cu > 50% peste greutatea ideala are o incidenta de 6 ori mai mare de litiaza biliara simptomatica Neoplazia  -riscul de cancer de ficat: riscul relativ este de 2 ori mai mare la barbatii cu BMI 30-34,9 si de 4,5 ori mai mare la barbatii cu BMI>35 -riscul de cancer de stomac este crescut cu 1,94 ori - riscul de cancer de rinichi este crescut cu 1,7 ori - riscul de cancer de esofag este crescut cu 1,6 ori !efectele obezitatii asupra neoplaziilor tractului gastrointestinal nu este mare la femei vs populatia normoponderala -la femei cu BMI >35 riscul relativ de cancer de col uterin este de 2,8 si de cancer de sin este de 1,7 O parte din aceste neoplazii se pot datora cresterii conversiei androstendionului in estrone la niv tes adipos al obezilor (mai ales in obezitatea ginoida)

Managementul obezitatii (1) Opţiunile actuale pentru tratamentul obezităţii sunt: modificarea dietei schimbări comportamentale creşterea activităţii fizice farmacoterapia chirurgia bariatrică

Managementul obezitatii (2)  

Managementul obezitatii (3) Exercitiul fizic -efecte:  potenteaza scaderea in greutate scade insulinorezistenta reduce masa adipoasa intraabdominala limiteaza reducerea masei musculare creste tonusul cardiovascular creste nr transportorilor de glucoza GLUT-4 -efect pozitiv pe mentinerea scaderii in greutate -indicate ex. fizice dinamice, ce cuprind mai multe grupe musculare (inot, jogging, tennis, gimnastica)

Managementul obezitatii (4) Tratamentul farmacologic Orlistat (Xenical) -mecanism: inhiba lipaza intestinala; doza 120mg x 3/zi -efecte: scaderea in greutate, imbunatatirea profilului lipidic, scaderea riscului CV -scaderea in greutate este in medie de 5-15 Kg -fara efecte sistemice, dar necesita suplimentare de vitamine liposolubile -edfecte adverse digestive: malabsortie, steatoree, flatulenta etc. -intr-un trial de 2 ani scaderea in greutate a fost in primul an de 8,7 kg vs 5,8 kg doar pe dieta, si cu mentinerea relativa a greutatii in al doilea an (recistig ponderal de 3,2 kg vs 5,6 pe placebo) Alte terapii medicamentoase Metforminul utilizat in T2DM scade si apetitul Hormoni tiroidieni, cu mentiunea ca favorizeaza scaderea masei slabe si creste riscul de complicati hipertiroidiene (nu se recomanda) Medicația trebuie folosită numai în paralel cu modificări de dietă și stil de viață pentru rezultate durabile în timp !

Managementul obezitatii (5) Tratamentul chirurgical Indicatii: 1. IMC 40 kg/m2 2. IMC 35 kg/m2 , in prezenta complicatiilor obezitatii 3. Insuccesul metodelor farmacologice dupa 1an 4. existenta unor comorbiditati severe (apnee obstruciva de somn, esofagita de reflux severa etc) ce impun scadere rapida in greutate 5. nonalcolici, fara boli psihiatrice Metode o      Bypass jejunoileal: a fost abandonat, dat ratei crescute de complicatii (7% cazuri)-insuficienta hepatica, ciroza, malnutitie proteica, deficiente vitaminice, litiaza biliara, nefrolitiaza o    Reducerea capacitatii stomacale (gastroplasty, gastric banding, and gastric bypass surgery) o    Roux-en-Y gastric bypass: recomandat la cei cu IMC  40 kg/m2 sau cu IMC35 kg/m2 in prezenta comobordiditatilor (DZ, HTA, artrita), success in 80% cazuri

Managementul obezitatii (6) Tratamentul chirurgical

Managementul obezitatii (7) Tratamentul chirurgical SOS: Swedish Obese Subjects study METODE: Doua grupuri de pacienti (cu grad al obezitatii similar) cu obezitate severa (BMI= 41,0 ± 4,6): - 845 tratament chirurgical bariatric (CB) - 845 tratatament conventional (TC) REZULTAT: Scaderea in greutate, apreciata dupa 2 ani de (la) tratament: - 28 ± 15 Kg la grupul CB - 0,5 ± 8,9 Kg la grupul TC

Managementul obezitatii (8) Tratamentul chirurgical Efectele tratamentului chirurgical (RYGBP) la pacienti cu obezitate morbida Pacienti BMI (Kg/m²) GREUTATE (Kg) MASA GRASA (Kg) Obezi Diabetici ( n = 11) 53,2 29,2 143,3 77,8 60,9 22,6 Obezi IGT ( n = 5) 52,2 30,7 125,7 74,4 60,6 19,8 Obezi NGT ( n = 8) 46,6 28,4 124,9 77,9 59,3 22,3 Greco AV et al: Diabetes 2002; 51:144-151

VĂ MULŢUMESC!