Κίρρωση και επιπλοκές Η. Κουρούμαλης MD,PhD (UK) Ομότιμος Καθηγητής Γαστρεντερολογίας, Ιατρική Κρήτης τ.Διευθυντής Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΠΑΓΝΗ

Lancet, Editorial 2013

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΚΙΡΡΩΣΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Αύξηση συνδετικού ιστού, ΟΖΟΙ σε όλο το Ηπαρ. Συχνά ασυμπτωματική,χωρίς βιοχημικές διαταραχές. Συμβατή με μακροχρόνιο επιβίωση. Θάνατος από επιπλοκές.

ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ ΙΝΩΣΗ= Διαταραχή ισορροπίας μεταξύ συνθέσεως καί αποδομήσεως τού συνδετικού υποστρώματος Αναγεννητικοί όζοι= Φυσιολογική (;;) αναγέννηση σέ διαταραγμένο σκελετό

Pathological sinusoidal remodeling in cirrhosis and portal hypertension J Hepatology 2010, 53: 976

ΕΙΝΑΙ ΟΛΕΣ ΟΙ ΚΙΡΡΩΣΕΙΣ ΙΔΙΕΣ; Η διεργασία τής ινώσεως και τής αναγεννήσεως είναι δύο διαφορετικά πράγματα Συχνά πορεύονται παράλληλα, αλλά αυτό δεν είναι υποχρεωτικό.

Ολες οι κιρρώσεις δεν είναι ίδιες Lancet ;383: (2014)

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ ΗΠΑΤΟΣ Αντιρροπούμενη κίρρωση Μόναδικό σύμπτωμα: Κόπωση Ασυμπτωματική, διάρκειας και ετών, πιθανή η παρουσία σημείων πυλαίας υπερτάσεως αλλά απουσία επιπλοκών της Μη αντιρροπούμενη κίρρωση Εμφάνιση σημείων ηπατικής ανεπάρκειας η/και επιπλοκών πυλαίας υπερτάσεως

Natural History of Cirrhosis World J Hepatol 7: ,2015

Progressive stages of cirrhosis Gastroenterology 134:1655,2008

ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Δεν υπάρχει ποσοτικός προσδιορισμός τής λειτουργίας τού ήπατος Δοκιμασίες ηπατικής Βιοχημείας (όταν το INR γίνεται παθολογικό ήδη έχει καταστραφεί το ήμισυ των λειτουργικών ηπατοκυττάρων) ΑΡΑ ΤΙ ΜΕΝΕΙ;

Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension. : Edited by CG Child. Philadelphia: Saunders (1964) Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 60 (8): 646–9 (1973) Αφαίρεση της διατροφικής καταστάσεως και προσθήκη του Χρόνου Προθρομβίνης

CHILD-PUGH Total Bilirubin <2 mg/dl: 1 point 2-3 mg/dl: 2 points >3 mg/dl: 3 points Albumin >3.5 g/dl: 1 point 2.8 to 3.5 g/dl: 2 point <2.8 g/dl: 3 point INR <1.70: 1 point 1.71 to 2.20: 2 point >2.20: 3 point No Ascites: 1 pointAscites Ascites controlled medically: 2 pointAscites Ascites poorly controlled: 3 pointAscites No Encephalopathy: 1 point Encephalopathy controlled medically: 2 point Encephalopathy poorly controlled: 3 point

CHILD-PUGH and prognosis –Child Class A: 5 to 6 points Life expectancy: 15 to 20 years Abdominal surgery peri-operative mortality: 10% –Child Class B: 7 to 9 points Indicated for liver transplantation evaluation Abdominal surgery peri-operative mortality: 30% –Child Class C: 10 to 15 points Life expectancy: 1 to 3 years Abdominal surgery peri-operative mortality: 82%

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ 1.ΚΑΛΗ ΘΡΕΨΗ ΚΑΙ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2.ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 3.ΑΝΤΙ-ΙΝΩΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ? 4.ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΠΥΛΑΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΕΩΣ

ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ 2. Αιτιολογική θεραπεία Ιογενής κίρρωση  Αντι-ιική αγωγή (DAAS) Αλκοολική κίρρωση  Διακοπή αλκοόλ Αυτοάνοση κίρρωση  Κορτιζόνη, ανοσοκαταστολή Πρωτοπαθής χολική κίρρωση  Ουρσοδεόξυχολικό οξύ Ν Wilson  D penicillamine

Tenofovir and regression of fibrosis Marcellin et al, Lancet 2013

ANTΙΙΝΩΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αναπάντητα ερωτήματα 1. Είναι η διαδικασία της ινώσεως κοινή ανεξαρτήτως αιτιολογίας ? ΟΧΙ !!! 2. Στάδιον μη αναστροφής. Πότε ? 3. Γνωρίζουμε όλους τους συμμετέχοντες παράγοντες? 4. Στόχευση μόνον των αστεροειδών κυττάρων ? 5. Περιορισμός και όχι εξάλειψη ινώσεως ?

ΑΝΤΙΙΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ανταγωνισταί της αγγειοτενσίνης Ανταγωνισταί της ενδοθηλίνης Ανασταλταί τού TGF b1 Φάρμακα προάγοντα την απόπτωση των Ito J. Hepatol. 32(suppl. 1):32,2000

Portal vein system J Physiol Pharmacol 2008, 59, Suppl 2,

ΣΗΜΕΙΑ ΠΥΛΑΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΕΩΣ Σπληνομεγαλία  υπερσπληνισμός Πυλαιοσυστηματικές αναστομώσεις  κιρσοί οισοφάγου, στομάχου, ορθού Πυλαία υπερτασική αγγειοπάθεια  πυλαία γαστροπάθεια, εντεροπάθεια, κολοπάθεια.

Basis for the treatment of portal hypertension J Hepatol 53:558,2010

Principal causes of non-cirrhotic portal hypertension Hepatic Medicine: Evidence and Research :8 81–88 (2016)

Diseases associated with INCP Hepatic Medicine: Evidence and Research :8 81–88 (2016)

Inherited liver diseases that predispose to early cirrhosis Intern J Hepatol, Article ID (2014)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ 1.ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΠΥΛΑΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΕΩΣ 2.ΣΗΜΕΙΩΝ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ (Αίτια θανάτου) ΚΙΡΣΟΡΡΑΓΙΑ ΑΣΚΙΤΗΣ ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΠΕΡΙΤΟΝΙΤΙΣ ΗΠΑΤΟΝΕΦΡΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΗΠΑΤΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ ΗΚΚ

ΚΙΡΣΟΡΡΑΓΙΑ

Κίνδυνος 1ης Κιρσορραγίας Βαρύτητα ηπατικής νόσου (Child C) HVPG >12mmHg Μέγεθος κιρσών Παρουσία ερυθρών στιγμάτων Συνέχιση αλκοόλ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗΣ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ Πρόληψη 1ης Κιρσορραγίας ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ  ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ ΚΑΤΑ 40% Αντενδείξεις: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αποφρακτική πνευμονοπάθεια, άσθμα, ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ. ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ ΜΑΚΡΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ

ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ 1. Θεραπεία οξείας κιρσορραγίας Στόχοι 1.Μείωση της κιρσικής ροής (Σωλήνας Segstaken-Blakemore, σκληροθεραπεία, απολίνωση κιρσών με δακτυλίους). 2.Μείωση της πυλαίας ροής και πιέσεως (Βασοπρεσσίνη, τερλιπρεσσίνη, γλυπρεσσίνη, σωματοστατίνη, οκτρεοτίδη). 3.Μείωση των αντιστάσεων στην πυλαία ροή (Χειρουργικές πυλαιο-συστηματικές αναστομώσεις, TIPSS, νιτρώδη).

ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ 2.Πρόληψη υποτροπής κιρσορραγίας 2/3 ασθενών υποτροπιάζουν στις 6 εβδομάδες Σκληροθεραπεία Απολίνωση κιρσών Ενδοσκοπική θεραπεία και β-αναστολείς

The effects of adrenergic blockage in compensated and decompensated cirrhosis J Hepatol 66 : 849–859 (2017)

Portal gastropathy World J Hepatol 8: (2016)

Mild and severe portal gastropathy Clin Mol Hepatol 20:1-5 (2014)

Endoscopic appearance of PHG and GAVE Aliment Pharmacol Ther; 40: 354–362 (2014)

Examples of endoscopic treatments for GAVE Aliment Pharmacol Ther; 40: 354–362 (2014)

ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ 3.Αιμορραγία από πυλαία γαστροπάθεια Επιδείνωση μετά από ενδοσκοπική θεραπεία κιρσών Οξεία αιμορραγία  σωματοστατίνη Έλεγχος επαναιμορραγίας  TIPSS

Prevention and treatment of portal hypertension and varices at various degrees of severity Lancet ;383: (2014)

Διάγνωση και θεραπεία του Κιρρωτικού Ασκίτη

Ασκίτης Ύδωρ και Ασκός Ερασίστρατος π.Χ. Σχέση ανάμεσα σε ασκίτη και ηπατικά νοσήματα Παρουσία ελεύθερου υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα

Pathogenesis of ascites formation in the cirrhotic patient Therapeutic Advances in Chronic Disease 6: (2015)

Role of bacterial translocation on splanchnic arterial vasodilatation Curr Gastroenterol Rep 2011,13:17–25

Λαπαροσκοπική εικόνα ασκίτη που εξιδρώνεται από την επιφάνεια ΄΄ηπατος ασθενούς με αλκοολική Κίρρωση “Liver weeping”

Διαφορική Διάγνωση πρωτοεμφανιζόμενου Ασκίτη 75% Κιρρωτικός 10% Κακοήθης 3% Καρδιακός 1% Παγκρεατικός 2% Φυματιώδης 9% άλλα σπάνια αίτια (φλεγμονώδης, νεφρικός, καχεξίας, ηωσινοφιλικός, υποθυρεοειδισμού, Whipple, πολυορογονίτιδα....)

SAAG and aetiology of ascites Nether J Med 6 5:283 (2007)

Χυλώδης Ασκίτης Στην κίρρωση όταν συνυπάρχει διαταραχή στην ροή λεμφαγγείων Κακοήθεια Φυματίωση Λιπίδια ασκιτικού ≥ 2 λιπίδια πλάσματος και/ή Τριγλυκερίδια>400mg/dl

Chylous ascites etiologies, mechanisms and causes Aliment Pharmacol Ther Sep 11. doi: /apt (2017)

Etiological classification of chylous ascites ISRN Hepatology, Article ID (Vol 2014)

Ascitic fluid in chylous ascites Am J Gastroenterol 97:1896–1900 (2002)

Ascites workup and chylous ascites fluid characteristics Aliment Pharmacol Ther Sep 11. doi: /apt (2017)

Ηπατικός υδροθώρακας % ασθενών με ασκίτη Δξ.-Άμφω-Αρ. <1000 κύτταρα/mm 3 Διίδρωμα Gradient Αλβ>1.1 Επικοινωνία δια του διαφράγματος ↑πίεσης στην άζυγο

Διαγνωστική Παρακέντηση Γενική ασκιτικού υγρού:Αριθμός Πολυμορφοπυρήνων Gram χρώση και κ/α :Αμφίβολη Κυτταρολογική :Αναξιόπιστη

Θεραπεία Ασκίτη 1.Αιτιολογική αγωγή 2.Κλινοστατισμός Ring-Larsen H et al. Br Med J Περιορισμός προσλαμβανομένων υγρών <1500ml/Η

Αρνητικό ισοζύγιο Νa 4.Περιορισμός του προσλαμβανόμενου NaCl 10-15% των ασθενών απαντούν με μόνον αυτό. Reynolds TB. Clin Liver Dis 2000 Σε ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη συγκρίθηκαν 120 mmol/d (6.8g) με 50mmol/d (2.8g) NaCl και βρέθηκαν ίσης αποτελεσματικότητας. Bernardi et al. Liver 1993 Πολύ αυστηρές δίαιτες (1.2 g/d NaCl) έχουν συνδυαστεί με γρηγορότερα αποτελέσματα αλλά συχνότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τα διουρητικά και υπονατριαιμία. Gauthier et al. Gut 1986

Αρνητικό ισοζύγιο Νa 5.Αύξηση του αποβαλόμενου Νa Σπιρονολακτόνη ( mg). Απαντούν το 75% των ασθενών. Παρενέργειες: επώδυνη γυναικομαστία, μεταβολική οξέωση με ή χωρίς υπερκαλιαιμία. Αμιλορίδη mg δρα επίσης στο άπω σωληνάριο. Φουροσεμίδη mg. Διουρητικό της αγκύλης. Παρενέργειες:  Κ,  Να, υποχλωριαιμική αλκάλωση, μείωση του όγκου με νεφρική δυσλειτουργία.

Η ανταπόκριση στα διουρητικά ελέγχεται με καθημερινό ζύγισμα Χωρίς οίδημα όχι >500g, με οιδήματα όχι >1000g To 90% ασθενών ανταποκρίνονται με τα παραπάνω 5 μέτρα χωρίς να παρουσιάσουν νεφρική δυσλειτουργία Gatta A et al. Hepatology 1991 Ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία που αποβάλουν ≥ 90mmol/d Να και δεν χάνουν βάρος, δεν συμμορφώνονται με την δίαιτα.

Παρενέργειες από διουρητικά Μεγάλες δόσεις → υπογκαιμία→νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη >1.75mg/dl διακοπή) Υποκαλιαιμία (αν δεν ανταποκρίνεται σε αντικατάσταση, υπομαγνησιαιμία) Υπονατριαιμία <125mmol/l (<120mmol/l διακοπή) Ηπατική εγκεφαλοπάθεια Κράμπες

Διαγνωστικά κριτήρια ανθεκτικού ασκίτη Σε εντατική θεραπεία (400mg σπιρονολακτόνη και 160 mg φουροσεμίδη) και άναλο δίαιτα <5.2 g NaCl/Η για 1 εβδομάδα, εμφανίζει απώλεια βάρους <800g/4H (<200 g/Η) και Να ούρων 24ώρου < προσλαμβανόμενο. Επανεμφάνιση ασκίτη τύπου εντός 4 εβδομάδων από την κινητοποίηση. Εμφάνιση επιπλοκών διουρητικών εν τη απουσία άλλων αιτιών και παρά την λήψη των ενδεδειγμένων μέτρων Moore et al Hepatology 2003

Διαγνωστικά κριτήρια ανθεκτικού ασκίτη (Σε Ελληνες ασθενείς) Ανεξαρτήτως δόσεως σπιρονολακτόνης και φουροσεμίδης: Όταν εμφανισθεί νεφρική δυσλειτουργία η υπερκαλιαιμία.

Εκκενωτική Παρακέντηση (Μέ ταυτόχρονη χορήγηση υποκαταστάτου πλάσματος) 5 συγκριτικές μελετες ανάμεσα σε διουρητικά και παρακέντηση δείχνουν ότι η 2η είναι αποτελεσματικότερη και μειώνει την ενδονοσοκομειακή διαμονή. 5 συγκριτικές μελετες ανάμεσα σε αλβουμίνη και plasma expanders δείχνουν τους 2ους εξ’ ίσου αποτελεσματικούς στην πρόληψη της υπονατριαιμίας και νεφρικής δυσλειτουργίας.

Εκκενωτική Παρακέντηση(Ι) Δεν χρειάζεται διόρθωση με παράγοντες πήξης όταν υπάρχει ήπια διαταραχή της πηκτικότητας. McVay et al. Transfusion Προσοχή σε ακραίες θρομβοπενίες. Ολική παρακέντηση? Tito et al. Gastroenterology 1990

Διασφαγιτιδική ενδοηπατική πυλαιοσυστηματική αναστόμωση-TIPSS Τοποθέτηση μέσω σφαγίτιδας αυτοεκτεινόμενης μεταλλικής ενδοπρόθεσης, που αναστομώνει κλάδο της ηπατικής με κλάδο πυλαίας. Ενδείξεις: Ανεξέλεγκτη οξεία αιμορραγία από κιρσούς ή πυλαία γαστροπάθεια, ανθεκτικός ασκίτης και υδροθώρακας, σύνδρομο Budd-Chiari. Υπό μελέτη στο ηπατο-νεφρικό και ηπατο-πνευμονικό σύνδρομο. Άμεσες επιπλοκές: Αιμάτωμα σφαγίτιδας, διάτρηση της κάψας, πνευμοθώρακας, πνευμοπεριτόνεο. Απώτερες επιπλοκές: Ηπατική εγκεφαλοπάθεια ¼ των ασθενών, απόφραξη, αιμόλυση, χρόνια λοίμωξη

Prevention and treatment of ascites at various degrees of severity Lancet ;383: (2014)

ΑΣΚΙΤΗΣ-Αμεση επέμβαση ! Ποια είναι η πρώτη διαγνωστική κίνηση; ΠΑΡΑΚΕΝΤΗΣΗ Ποια είναι η πρώτη θεραπευτική κίνηση; ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ

Αυτόματη Βακτηριακή Περιτονίτις Μετανάστευση βακτηριδίων από το έντερο στο ασκιτικό υγρό που παρουσιάζει χαμηλή περιεκτικότητα σε συμπλήρωμα και αλβουμίνη (<1gr/dl). «Αθόρυβα» συμπτώματα. Διαγνωστική παρακέντηση. Πολυμορφοπύρηνα ασκιτικού υγρού >250κύτταρα/mm 3.

Θεραπεία Βακτηριακής Περιτονίτιδας Κεφοταξίμη 2gr /8h iv Σιπροφλοξασίνη 500mg /12h iv Συγχορήγηση αλβουμίνης iv 1,5gr/kg για 2 ημέρες, και 1gr/kg την 3η ημέρα βελτίωσε την επιβίωση Sort P. N Engl J Med Διάρκεια θεραπείας 10 ημέρες Ενδονοσοκομειακή θνητότητα 20-40% 70% θνητότητα σε 1 έτος

Portal Hypertension and Varices: Pathogenesis, Stages and Management Hepatology doi: /hep (2017)

Ηπατονεφρικό σύνδρομο (ΗΝΣ)

Ορισμός Λειτουργική και αναστρέψιμη μορφή νεφρικής ανεπάρκειας η οποία επέρχεται σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική ανεπάρκεια και ασκίτη ή σε ασθενείς με κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια. World J Gastroenterol,14:4046 (2007)

Ιστορική αναδρομή Η περιφερική αρτηριακή αγγειοδιαστολή ευθύνεται για την νεφρική ανεπάρκεια Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ηπατικής ανεπάρκειας, ασκίτη και νεφρικής ανεπάρκειας με φυσιολογική ιστολογική εικόνα νεφρών. Am J Med Sci 45: , 1863 Lancet271: , Hecker. R Sherlock. S 1863 Flint. A 1861 Frerichs

Κλινικοί τύποι ΗΝΣ Τύπος Ι (κλινική εικόνα:οξεία νεφρική ανεπάρκεια) Tαχέως προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας με διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού σε λιγότερο από 2 εβδομάδες και σε επίπεδο > 2.5mg/dl. Τύπος ΙΙ (κλινική εικόνα:ανθεκτικός ασκίτης) Ήπια και βραδέως επιδεινούμενη νεφρική ανεπάρκεια με κρεατινίνη από mg/dl Gut2007;56:

Diagnostic considerations for acute kidney injury (AKI) and the hepatorenal syndrome (HRS) and evidence-based treatment options Liver Int. :34: 1153–1163 (2014)

Progression of the alterations of renal functionality in cirrhotics World J Hepatol 6: (2014)

Παράγοντες πυροδότησης ΗΝΣ 1.Μικροβιακές λοιμώξεις 2.Μεγάλου όγκου εκκενωτικές παρακεντήσεις χωρίς αποκατάσταση όγκου πλάσματος 3.Αιμορραγία πεπτικού 4.Αλκοολική ηπατίτιδα J Hepatology 48 (2008) S93-S103

Διάγνωση ΗΝΣ-Μείζονa κριτήρια 1.Κίρρωση με ασκίτη. 2.Κρεατινίνη ορού > 1.5mg/dl. 3.Μη βελτίωση της κρεατινίνης ορού μετά από την απόσυρση των διουρητικών και την χορήγηση διαστολέων όγκου και αλβουμίνης για τουλάχιστον 2 ημέρες. 4.Απουσία καταπληξίας. 5.Όχι τρέχουσα ή πρόσφατη θεραπεία με νεφροτοξικά φάρμακα. 6.Απουσία παρεγχυματικής νεφρικής βλάβης (πρωτεïνουρία > 500mg/ημέρα, μικροαιματουρία < 50 RBC/ανά οπτικό πεδίο και/ή μη φυσιολογική απεικόνιση των νεφρών). New International Ascites Club’s diagnostic criteria of hepatorenal Syndrome (Gut 2007;56: )

Διάγνωση ΗΝΣ-Επιπρόσθετα κριτήρια (μη-αναγκαία για την διάγνωση) Όγκος ούρων < 500ml/ημέρα Νάτριο ούρων < 10mEq/L Νάτριο ορού < 130 mEq/L Ωσμωτικότητα ούρων > Ωσμωτικότητα ορού Ερυθρά αιμοσφαίρια ούρων < 50 ανά οπτικό πεδίο J Hepatology 48 S93-S103 (2008) Q J Med 101:71 (2008)

Πρόγνωση ΗΝΣ Τύπου Ι: 80% : επιβίωση 2 εβδομάδες 10% : επιβίωση >3 μήνες ΗΝΣ Τύπου ΙΙ: Μέσος χρόνος επιβίωσης 6 μήνες Gastroenterology 105: , 1993 Hepatology 23; , 1996 Lancet 362: , 2003

Survival in HRS Lancet 362:1819,(2003)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΗΠΑΤΟΝΕΦΡΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Hepatology;48:2064 (2008) ΕΑΝ:Cr αυξηθή απότομα (>1.5 φορά) Διακοπή:διουρητικών, λακτουλόζης, νεφροτοξικών φαρμάκων. Χορήγηση αντιβιοτικών Αποκατάσταση όγκου (Εάν υπάρχει δυνατότητα υπό έλεγχο ΚΦΠ) Λευκωματίνη 1gr/kgr βάρους δίς ημ Φυσιολογικός ορρός 1.5lt ΕΑΝ: Βελτίωση Cr→Συνεχίζουμε ΕΑΝ ΟΧΙ→ Θεραπεία ηπατονεφρικού

Θεραπεία ΗΝΣ Τύπου-I Gastroenterology;122:923(2002) Dig Dis Sci;72:742 (2007) Παρατεταμένη χορήγηση: -Παράγωγα αγγειοπρεσσίνης (ορνιπρεσσίνη, τερλιπρεσσίνη) -α αδρενεργικοί αγωνιστές (μιδοδρίνη) -οκτρεοτίδη + έγχυση λευκωματίνης

Contraindications of terlipressin Hepatology 43:385 (2006)

Θεραπεία ΗΝΣ Τύπου-I Gut; 47:288 (2000) Liver Transpl.; 28:416 (2004) ΤΙΡSS - Αναστροφή συνδρόμου στο 57-71% -Μηνιαία επιβίωση 75%, τριμηνιαία 28-64% αλλά -Αποκλεισμός ασθενών με Child-Pugh >12 ή σοβαρή εγκεφαλοπάθεια

Θεραπεία ΗΝΣ J Hepatol;48:S98 (2008) Mεταμόσχευση ήπατος - Επιβίωση τριετίας 60% (70-80% χωρίς ΗΝΣ) -Αυξημένη πιθανότητα επιπλοκών -Αυξημένη νοσοκομειακή θνητότητα -Μερική ανάκαμψη της GFR σε 2 μήνες (30-40ml/min)

Αίτια οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με κίρρωση και ασκίτη Hepatology;37: (2003) 1.Οξεία σωληναριακή νέκρωση(41.7%) 2.Προ-νεφρική ανεπάρκεια (38%) 3.Ηπατονεφρικό σύνδρομο(20%) 4.Μετα-νεφρική ανεπάρκεια(0.3%)

Differentiation between HRS and tubular necrosis Hepatology 43:385 (2006)

ΗΠΑΤΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Clin Gastroenterol Hepatol;5:749 (2007) Ενδοπνευμονική αγγειακή διάταση μέ δημιουργία shunts καί ανωμαλίες οξυγονώσεως Συνυπάρχει ηπατοπάθεια καί πυλαία υπέρταση Μπορεί νά εμφανισθή σέ μή κιρρωτική πυλαία υπέρταση ή καί οξεία ηπατίτιδα 10-32% τών κιρρωτικών πού παραπέμπονται γιά μεταμόσχευση

HPS Diagnosis Eur Resp J 24:861-80,2004 Detection of microbubbles within the left atrium is considered positive CEE. Microbubbles are physiologically trapped and absorbed by normal alveoli during the first pass and should not appear in the left atrium. Following microbubble appearance in the right atrium, immediate appearance in the left atrium (within less than three cardiac cycles) suggests an intra-atrial right-to-left communication. Delayed appearance in the left heart cavities (within greater than three cardiac cycles) implies definite IPVD

Perfusion lung scanning Whole-body 99m TcMAA scanning allows for the detection of IPVD Macroaggregates are >20 mm in diameter, they are normally trapped in the pulmonary vascular network. In patients with intracardiac shunt or IPVD, radiolabelled particles bypass, or pass through, the pulmonary vascular bed and are transported to and retained by extrapulmonary regions, such as the brain, kidneys, spleen and liver.

New Eng J Med 358:2378,2008

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Hepatology;37:401 (2003) Πυλαιο-πνευμονική Υπέρταση Υποξαιμία χωρίς Shunts καί Αγγειακή διάταση Δύσπνοια τη κοπώσει, συγκοπτικά επεισόδια Μόνιμες αρτηριακές βλάβες Αντένδειξη μεταμοσχεύσεως

ΗΠΑΤΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Μεταμόσχευση ήπατος

ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΗΠΑΤΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ Φάσμα ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ διαταραχών Υπαρξη κιρρώσεως Αποκλεισμός άλλων νευροψυχιατρικών διαταραχών Συνεχές κλινικό φάσμα (υποκλινική μορφή-βαρείες μόνιμες βλάβες)

Moffat J.Prognostics and Prorrhetics of Hippocrates translated from the original Greek. London (UK): Bensley (1788) Ηπατική Εγκεφαλοπάθεια Πρώτος ο Ιπποκράτης ( π.Χ), περιέγραψε την συσχέτιση μεταξύ ικτέρου και οξέων διαταραχών τής συμπεριφοράς.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΙΡΕΣΗ Η.Ε J Hepatol 54:1030 (2011) Υποκλινική (μόνον ανωμαλίες ψυχομετρικών δοκιμασιών) Επεισοδιακή (οξέα επεισόδια μέ η χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες) Υποτροπιάζουσα (2 επεισοδιακές σέ 1 έτος) Επίμονος(συνεχής διαταραχή νοητικών λειτουργιών ή επανεμφάνιση μετά διακοπή αγωγής)

ΣΤΑΔΙΑ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑΣ Στάδιο Ι. Ηπια σύγχυση, Διαταραχές προσωπικότητος,Διαταραχές ύπνου. Στάδιο ΙΙ. Υπνηλία, διαλείπων αποπροσανατολισμός. Στάδιο ιιι. Αποπροσανατολισμός, Υπνος μέ έγερση. Στάδιο IVa.Κώμα,απάντηση σέ επώδυνα ερεθίσματα. Στάδιο IVb.Βαθύ κώμα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η.Ε. Κλινική Ψυχομετρικές δοκιμασίες Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Μείωση ύψους, αποπλάτυνση δυναμικών Ιδία εικόνα σέ όλα τά κώματα Παρακολούθηση θεραπείας Χορήγηση Φλουμαζενίλης

ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ηρεμιστικά φάρμακα Ηλεκτρολυτικέςδιαταραχές (υποκαλιαιμική αλκάλωση,υπονατριαιμία) Αίμα στό πεπτικό Διουρητικά ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Αφυδάτωση (προνεφρική αζωθαιμία) Υπερκατανάλωση πρωτεινών Δυσκοιλιότης

Θεραπεία Ηπατικής Εγκεφαλοπάθειας Διακοπή των διουρητικών Μείωση πρόσληψης πρωτεϊνών σε 20gr αρχικά με αύξηση 10 gr ανά 3 ημέρες (30-40 gr πρωτεΐνες φυτικής προέλευσης) gr Λακτουλόζης ή gr Λακτιλόλης, για να επιτευχθούν 2-4 μαλακές, όξινες κενώσεις (ΡΗ<6) Νεομυκίνη 6 gr /Η (ωτοτοξική-νεφροτοξική) ή Ριφαξιμίνη (rifacol) 1200mg /Η

An algorithm for the management of hepatic encephalopathy in a hospitalized cirrhotic patient J Hepatol 62 :437–447 (2015)

ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑΣ Παραδοσιακά: Στέρηση πρωτεϊνών ΑΜΦΙΒΟΛΟΣ: Χωρίς ελεγχόμενη μελέτη ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ: Σημαντικώτερος από πρόσληψη <40 gr. ΛΕΥΚΩΜΑ / ΗΜ: Αρνητικό ισοζύγιο, επιδείνωση εγκεφαλοπαθείας

ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ ΣΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Sem. Liver Dis.; 23:59 (2003) Αιτία θανάτου Ενδοκρανιακή υπέρταση Εγκεφαλικό οίδημα: ΑΜΜΩΝΙΑ-ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗ Ρήξη ομοιοστασίας εγκ. Κυκλοφορίας Πολυοργανική Ανεπάρκεια Λοιμώξεις

ΟΞΕΙΑ ΕΠΙ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ J Hepatol 62 :S131–S143 (2015) Προσφάτως αναγνωρισμένο σύνδρομο πού περιγράφει κάτι πού ξέραμε από δεκαετιών ! Χαρακτηρίζεται από οξεία ρήξη τής αντισταθμίσεως επί σταθεροποιημένης κιρρώσεως που συνοδεύεται από μονο-ή πολυοργανική ανεπάρκεια και μεγάλη θνητότητα

Mortality in patients admitted to hospital with cirrhosis, by ACLF grade Lancet 386:

Pathophysiological background for the development of cirrhotic multiorgan syndrome Dig Dis Sci ;60: ( 2015)

Assessment and proposed classification of acute-on-chronic liver failure within natural history of cirrhosis Gastroenterology 2014; 147: 4–10

CLIF Consortium Organ Failure Score: simplified version of the CLIF- SOFA score Gut;66:541–553 (2017)

Acute-on-chronic liver failure.Comparison of the area under the receiver operating curves (AUROCs) Gut;66:541–553 (2017)

28-day mortality in ACLF Gut;66:541–553 (2017)

One-year survival of transplanted patients according to the ACLF grade J Hepatol 67 : 708–715 (2017)

One-year survival of patients transplanted with ACLF 3 and of non-transplanted matched controls with cirrhosis and multiple organ dysfunction J Hepatol 67 : 708–715 (2017)

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Age-standardized incidence rates of liver cancer (per 100,000 persons) in different regions of the world in 2008 Hepatic Medicine: Evidence and Research :4 19–37 (2012)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΠΑΝΤΑ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΕ ΜΕΛΕΤΗ ΑΓΓΕΙΩΣΕΩΣ ΑΞΟΝΙΚΗ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ Sulphur Hexafluoride-Sono vue 1.Πρωιμη αρτηριακη φαση 2.Πυλαια φαση 3.Παρεγχυματικη Φαση (Κολποειδική)

Multicentric HCC Invisible on B-mode

ΑΝΑΙΜΙΑ ΣΤΙΣ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ Hct < 30% ΔΕΝ οφείλεται σε κίρρωση!

Anaemia in Liver Disease Hemorrhage and/or iron deficiency Alcoholic gastritis Portal hypertension Peptic ulceration Hemolysis Chronic liver disease and/or cirrhosis Zieve syndrome Spur cell anemia of severe liver disease Reduced erythropoiesis Anemia of chronic disease Nutritional (e.g. folic acid deficiency) Sideroblastic anemia Alcohol toxicity Hypersplenism Portal hypertension Hemodilution Fluid retention of chronic liver disease Aggressive intravenous fluid therapy Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol © 2007

Gut 59:114,2010

APLASTIC ANEMIA Aliment Pharmacol Ther; 30: (2009) Hepatitis-associated aplastic anemia has been defined as a variant of aplastic anemia, which occurs concurrently with or within 6 mo of an increase in the serum level of alanine aminotransferase to at least five times the upper limit of the reference range. Hepatitis B virus and hepatitis C virus HIV, Epstein-Barr virus, transfusion transmitted virus and echovirus

ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΚΙΡΡΩΣΕΩΣ

Hypovolemic hyponatremia It is characterized by low serum sodium associated with contraction of plasma volume, lack of edema and ascites, signs of dehydration, and prerenal renal failure. Hepatic encephalopathy is a common finding, probably because of the effects of a rapid reduction of serum osmolality on brain function

Hyponatraemia of cirrhosis Gut 60:411 (2011) Hypervolaemic hyponatraemia is defined as a serum sodium concentration less than 130 meq/l in the presence of ascites or oedema In patients with cirrhosis and ascites the risk of developing hyponatraemia is 15% at 1 year with a 25% probability of survival at 1 year It is estimated that 22% of patients with advanced cirrhosis have serum sodium levels <130 meq/l; however, in patients with refractory ascites or HRS, this proportion may increase up to 50%

Probability of the development of hepatic encephalopathy Hepatology 48:1002,2008

Pathogenesis and treatment of hypervolemic hyponatraemia J Hepatol 53:1135 (2010)

ΤΕΛΙΚΗ ΣΥΜΒΟΥΛΗ Σέ οποιαδήποτε επιπλοκή τής κιρρώσεως η ζωτική θεραπευτική ενέργεια είναι: Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ( Η λοίμωξη είναι ο συχνότερος προδιαθεσικός παράγων και δεν διαγιγνώσκεται εύκολα)

Λεφτά υπάρχουν! Nature 502,S82–S