ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΩΝ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ 17 / 6-11-2017 Ρ. Τσιτσιλώνη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΩΝ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Εισαγωγικά στοιχεία Δομή του TCR Οργάνωση των γονιδίων του TCR Το σύμπλεγμα του TCR (TCR-CD3) Συνυποδοχείς και συνοδά μόρια Το φαινόμενο της αλλοενεργότητας (alloreactivity)

Το τριμερές σύμπλεγμα αναγνώρισης & ενεργοποίησης του Τ κυττάρου

Εισαγωγικά στοιχεία Jim Allison, 1982 Διαφορές TCR και BCR: MHC-περιορισμός TCR γονίδια δεν υπόκεινται σε σωματικές μεταλλάξεις

Δομικές διαφορές TCR και BCR

Ο MHC-περιορισμός στην αναγνώριση

Το κλασικό πείραμα της κλωνοποίησης των TCR γονιδίων Hedrick and Davis, 1984 (1) (2) (4) (3) β-αλυσίδα TCR

Δομή υποδοχέα T λεμφοκυττάρων (αβTCR)

Σύγκριση δομής TCR και BCR

Τι είναι ο TCR ? (δια χειρός Jim Allison) (or γ and δ)

Bασική δομή TCR Διαφορά στη γωνία!!!

O ΣΩΜΑΤΙΚΟΣ ανασυνδυασμός των γονιδίων του TCR V: variable D: diversity J: joining C: constant a- και γ- αλυσίδες : V J - C β- και δ- αλυσίδες : V D J - C πολλαπλά γονίδια Σειρά ανασυνδυασμού

Το παράδειγμα των Β κυττάρων

Η οργάνωση των γονιδίων του TCR στο ποντίκι γονίδια α και δ αλυσίδας στο ίδιο χρωμόσωμα

Στον άνθρωπο

Ανασυνδυασμός γονιδίων α- και β-αλυσίδων και τα τελικά πρωτεϊνικά προϊόντα

Επιπλέον μηχανισμοί δημιουργίας της ποικιλομορφίας των TCR και BCR Συνδυαστική ποικιλομορφία Συνδετική ποικιλομορφία Προσθήκη νουκλεοτιδίων

Πιθανοί αριθμοί συνδυασμών TCR στο ποντίκι

Θεωρητικός αριθμός συνδυασμών αβTCR στο ποντίκι

Οι πολυγονιδιακές οικογένειες του TCR στον άνθρωπο Αριθμός γονιδιακών τμημάτων γονίδιο χρωμόσωμα V D J C α-αλυσίδα 14 43 61 1 δ-αλυσίδα 3 4 β-αλυσίδα 7 58-61 2 13 γ-αλυσίδα 12-14 5

Η συνολική ποικιλομορφία αντισωμάτων και αβTCR στον άνθρωπο

Η αλληλεπίδραση TCR + MHC-πεπτίδιο υποδοχέας ανθρώπινου Τ λεμφοκυττάρου πεπτίδιο από τον HTLV-1 HLA-A2 τάξης Ι μόριο

To σύμπλεγμα του TCR: το μόριο CD3 (I) ΙΤΑΜ = immunoreceptor tyrosine-based activation motifs

To σύμπλεγμα του TCR: το μόριο CD3 (II)

Οι συνυποδοχείς των Τ κυττάρων, CD4 και CD8 Τ κύτταρα CD4+ βοηθητικά Τ κύτταρα

Τα CD4 και CD8 αναγνωρίζουν τα MHC μόρια α3 επικράτεια β2 επικράτεια

Αναγνώριση αντιγόνου και μεταβίβαση σήματος

Το σύμπλεγμα του TCR: το μόριο CD3 και οι συνυποδοχείς CD4 και CD8

Σημαντικά συνοδά μόρια του TCR

Η παρουσίαση του Ag στον TCR των Th

Η σταθεροποίηση της σύνδεσης TCR + MHC-πεπτίδιο από τα συνοδά μόρια

Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

Η σημασία των κυτταροκινών, το 3ο σήμα

Επαγωγή ανασταλτικών μηνυμάτων από το CTLA-4

Και άλλα σήματα!

Το φαινόμενο της αλλοενεργότητας Φυσιολογική αναγνώριση συμπλέγματος εαυτό MHC μόριο-ιικό πεπτίδιο από τον TCR Ο ίδιος TCR μπορεί να αναγνωρίζει ξένο MHC μόριο-ξένο πεπτίδιο, όταν το αλλογενές σύμπλεγμα μοιάζει δομικά με τον φυσιολογικό του συνδέτη. Αλλοενεργά Τ κύτταρα: 1-5%