ΙΙ. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΙΙΙ. ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 12-13/26-10-2016 Γαϊτανάκη Κ. Ι. ΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ ΙΙ. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΙΙΙ. ΦΛΕΓΜΟΝΗ IV. ΔΙΑΛΥΤΑ ΜΟΡΙΑ ΚΑΙ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ V. ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL VI. ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ VII. ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ VIII. Ο ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Μη ειδική ανοσία/ Έμφυτη Ειδική ανοσία/Προσαρμοστική ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Μη ειδική ανοσία/ Έμφυτη Φαγοκύτταρα ( π.χ. μακροφάγα) Ειδική ανοσία/Προσαρμοστική Μνήμη Εξειδίκευση Ποικιλομορφία Αναγνώριση εαυτού / μη εαυτού

EIΣΑΓΩΓΗ Η έμφυτη ανοσία συγκροτείται από όλους τους αμυντικούς μηχανισμούς που αναπτύσσονται εναντίον μιας μόλυνσης. Οι μηχανισμοί είναι έτοιμοι προς ενεργοποίηση πριν ακόμη εκδηλωθεί η επίθεση από ένα παθογόνο.

ΕΜΦΥΤΗΣ/ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΕΜΦΥΤΗΣ/ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΕΜΦΥΤΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΙΚΗ Χρόνος απόκρισης Ώρες Ημέρες Ειδικότητα Περιορισμένη και καθορισμένη Υψηλά ποικιλόμορφη Απόκριση σε επαναλαμβανόμενη μόλυνση Πανομοιότυπη με την πρωτογενή ΌΧΙ ΜΝΗΜΗ Πολύ γρηγορότερη από την πρωτογενή Πρωταρχικά συστατικά Φραγμοί, φαγοκύτταρα, μόρια αναγνώρισης προτύπου Λεμφοκύτταρα, Υποδοχείς ειδικοί για αντιγόνα, αντισώματα Διάκριση εαυτού/μη εαυτού Τέλεια Πολύ καλή

ΕΜΦΥΤΗ /ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Ανατομικοί φραγμοί Δέρμα Εμποδίζει την είσοδο μικροβίων Το όξινο pH εμποδίζει την αύξηση μικροβίων Βλεννώδεις μεμβράνες Παγίδευση μικροβίων Αποπομπή μικροβίων από τις βλεφαρίδες Φυσιολογικοί φραγμοί Θερμοκρασία Ο πυρετός αναστέλλει την αύξηση μερικών παθογόνων Χαμηλό pH Στομάχι Χημικοί μεσολαβητές Λυσοζύμη (διασπά βακτηριακά τοιχώματα) Ιντερφερόνη επάγει αντι-ιική δράση Συμπλήρωμα λύει μικροοργανισμούς Φαγοκυττάρωση Μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα Φλεγμονώδεις αντιδράσεις

ΔΕΡΜΑ Ψωριασίνη Θανατώνει E. coli

ΣΧΕΣΕΙΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Αλληλεπίδραση εισβολέα με μοριακούς ανιχνευτές (διαλυτά ή μεμβρανικά μόρια) του ξενιστή Καλά συντηρημένα, ανάμεσα σε διάφορα είδη μικροβίων, δομικά/μοριακά πρότυπα (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου (Pattern Recognition Receptors, PRRs)

ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΔΙΑΛΥΤΟΙ Σύστημα του συμπληρώματος C-αντιδρώσα πρωτεϊνη (CRP) MBL (μαννόζη που δεσμεύει λεκτίνη) Αντιμικροβιακά πεπτίδια ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL (TLRs) 12 στο ποντίκι και 11 στον άνθρωπο. Καθένας από αυτούς αντιδρά με ένα συγκεκριμένο μικροβιακό προϊόν. ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΚΑΙ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ Αγγειοδιαστολή Είσοδος υγρού και κυττάρων στην τραυματισμένη περιοχή Είσοδος μακροφάγων Οξεία φάση της φλεγμονής (πρωτεϊνες οξείας φάσης) Ισταμίνη Κινίνες Ινική Συμπλήρωμα

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΟΞΕΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ

ΚΥΛΙΣΗ ΚΑΙ ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗ

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ Πεπτίδιο Είδος τυπικού παραγωγού Τοπική αντιμικροβιακή δράση Ντιφενσίνες (α και β) άνθρωπος αντιβακτηριακή Καθιλικιδίνες άνθρωπος, βοοειδή Μαγκαϊνίνες βάτραχος αντιβακτηριακή, αντιμυκητιασική Κερκροπίνες σκώρος Δροσομυκίνη μύγα των φρούτων αντιμυκητιασική Σπινιγερίνη τερμίτες

Αντιμικροβιακά πεπτίδια Το μέγεθός τους ποικίλλει από 26-35 αμινοξικά κατάλοιπα Συνήθως θετικά φορτισμένα Καταστρέφουν ευρύ φάσμα βακτηρίων Ουδετερόφιλα πλούσιες πηγές τους Άμεση θανάτωση μικροβίων μέσω διάρρηξης της μεμβράνης τους Παρεμπόδιση σύνθεσης DNA, RNA, πρωτεϊνών Ενεργοποίηση υδρολυτικών αντιμικροβιακών ενζύμων

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΕΜΦΥΤΟΥ Α.Σ. Υποδοχέας ΓΙΑ Στόχος/Προσδέτης Αποτέλεσμα Συμπλήρωμα Μικροβιακά συστατικά κυτταρικού τοιχώματος Ενεργοποίηση συμπληρώματος, οψωνισμός, λύση Λεκτίνη που δεσμεύει μαννόζη Μικροβιακοί υδατάνθρακες που περιέχουν μαννόζη Ενεργοποίηση συμπληρώματος, οψωνισμός CRP Φωσφατιδυλοχολίνη, πνευμονιοκοκκικοί πολυσακχαρίτες LPS Βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες (τοιχώματα gram- βακτηρίων) Έκθεση στην κυτταρική μεμβράνη Τύπου Toll Μικροβιακά συστατικά που δεν απαντώνται στους ξενιστές Επάγει έμφυτες αποκρίσεις Οικογένειας NOD+ Συστατικά βακτηριακού τοιχώματος Ρακοσυλλέκτες Πολλοί στόχοι, gram+, gram-, αποπτωτικά κύτταρα του ξενιστή Επάγει φαγοκυττάρωση

Υποδοχείς τύπου Toll Δεκαετία 1980: Γερμανοί ερευνητές δεν μπορούσαν να αναπτύξουν ραχιαίο-κοιλιακό άξονα απουσία Toll. H Toll είναι μια διαμεμβρανική πρωτεϊνη που λειτουργεί ως υποδοχέας. Οι υποδοχείς τύπου Toll (TLRs) σχετίζονται με την ανοσία

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL 1996: Hoffman & Lemaitre Μεταλλάξεις του γονιδίου του Toll προκαλούσαν θανατηφόρες μολύνσεις της μύγας των φρούτων με το μύκητα Aspergillus fumigatus, ενώ οι αγρίου τύπου μύγες είναι ανθεκτικές σ’ αυτόν. 1997: Medzhitov & Janeway Ανθρώπινη πρωτεϊνη με ομολογία της κυτταροπλασματικής της υπομονάδας με την αντίστοιχη της Toll, ενεργοποίησε την έκφραση των γονιδίων μετά από τεχνητή μεταφορά του γονιδίου της σε κύτταρα πειραματικής σειράς (TLR4) 1998: Beuttler Μεταλλαγμένα ομόζυγα ποντίκια για τη γενετική περιοχή lps ήταν ανθεκτικά στον LPS, μία ενδοτοξίνη των gram- βακτηρίων. Το γονίδιο lps κωδικοποιεί μία μεταλλαγμένη μορφή του TLR4 (κατά ένα αμινοξύ). Ο TLR είναι απαραίτητος για την αναγνώριση του LPS.

ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ ΜΥΚΗΤΙ ΑΣΙΚΗ ΜΟΛΥΝΣΗ ΣΕ ΜΥΓΑ ΦΡΟΥΤΩΝ Θανατηφόρος μόλυνση (με πράσινο) σε μύγα που φέρει μετάλλαξη, η οποία απενεργοποιεί το μονοπάτι σύνθεσης της δροσομυκίνης

LPS ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΤΗΣ E. coli

xLxxLxLxx ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL

ΤΥΠΟΙ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΚΑΙ ΜΟΝΟΚΥΤΑΡΑ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΕΠΙΘΕΣΗ (ROS, RNS) ΜΗ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΕΠΙΘΕΣΗ (ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ)

ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΜΕΣΩ TLR

Ο ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Akra S & Takeda K (2004) Toll-like receptor signaling. Nature Reviews: Immunology 4: 499 Beuttler B & Rietschet T (2003) Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nature Reviews: Immunology 3: 169 Iwasaki A & Medzhitov R (2004) Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nature Immunology 5: 987 Ulevitch RJ (2004) Therapeutics targeting the innate immune system. Nature Reviews: Immunology 4: 512