Ανοσολογία και Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου Ανοσολογία και Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου

Τι είναι ο καρκίνος; Από τι προκαλείται; Πόσες μορφές καρκίνου υπάρχουν; Ποιες είναι οι θεραπευτικές προσεγγίσεις;

Ένας ή περισσότεροι κλώνοι κυττάρων που αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα εντός του οργανισμού συνιστούν τον καρκίνο Τα καρκινικά κύτταρα προκύπτουν από φυσιολογικά κύτταρα που έχουν υποστεί νεοπλασματικό μετασχηματισμό ή από καρκινογέννεση Διάφοροι φυσικοί, χημικοί και βιολογικοί παράγοντες δρουν ως καρκινογόνα

Φυσικοί παράγοντες: ακτινοβολίες (υπεριώδης, γ) Χημικοί παράγοντες: διάφορες χημικές ουσίες που προκαλούν μεταλλάξεις στο DNA Βιολογικοί παράγοντες: ογκογόνοι ιοί, κληρονομικότητα, μεταλλάξεις

Νεοπλασματικός μετασχηματισμός -Καρκινογέννεση Ενεργοποίηση γονιδίων που ελέγχουν την ανάπτυξη (ογκογονίδια): υποδοχείς αυξητικών παραγόντων (erbA, -B, neu) παράγοντες μεταγωγής μηνυμάτων (src, abl, ras) μεταγραφικοί παράγοντες (jun, fos ,myc) Αδρανοποίηση γονιδίων που παρεμποδίζουν την ανάπτυξη (κατασταλτικά ογκογονίδια): p53 Αλλαγές σε γονίδια που ρυθμίζουν την απόπτωση: bcl-2, Bax, Bid

Μορφές καρκίνου Καρκίνωμα (89,3%): Επιθηλιακής προέλευσης (καρκίνος του δέρματος, των βλεννογόνων του ουρογεννητικού, του γαστρεντερικού και του αναπνευστικού συστήματος, αδένων, μαστού) Σάρκωμα (1,9%): εμφανίζεται με τη μορφή συμπαγών όγκων σε στοιχεία του συνδετικού ιστού π.χ. οστά, μύες, χόνδρο (λιποσάρκωμα, ινοσάρκωμα, λειομυοσάρκωμα) Λέμφωμα, μυέλωμα (5,4%): υπερπαραγωγή λεμφοκυττάρων π.χ. Τ-κυτταρικό, Burkitt, Hodgkin, πολλαπλό μυέλωμα Λευχαιμία (3,4%): υπερπαραγωγή λευκών αιμοσφαιρίων από το μυελό των οστών (λεμφοειδής, μυελοειδής, οξεία και χρόνια)

μεταστατικό καρκινικό κύτταρο Καλοήθεις/ κακοήθεις όγκοι καλοήθης εντοπισμένος όγκος αρχικό καρκινικό κύτταρο βασική μεμβράνη αιμοφόρο αγγείο μεταστατικό καρκινικό κύτταρο διαφυγή καρκινικών κυττάρων

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Μηχανική - χειρουργική επέμβαση, 1600 π.Χ. Φυσική - ακτινοθεραπεία,1896 Χημεία - χημειοθεραπεία,1942 Βιολογία - ανοσοθεραπεία,1976

Ανοσολογία/Ανοσοθεραπεία καρκίνου Πως αντιμετωπίζει τα καρκινικά κύτταρα το ανοσοποιητικό μας σύστημα; Πως είναι δυνατό να τροποποιήσουμε την ανοσολογική απόκριση, ώστε να καταπολεμήσουμε τον καρκίνο;

Θεωρεία της ανοσοεπιτήρησης Διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1957 από τους Thomas και Burnet Συνίσταται στην διαρκή επιφυλακή του ανοσοποιητικού συστήματος ενάντια στον καρκίνο Το ανοσοποιητικό σύστημα αναπτύσσει την δράση του στα πρώιμα στάδια εμφάνισης καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας την καταστροφή τους πριν γίνουν απειλητικά Η διαφυγή από την ανοσοεπιτήρηση αποτελεί την απαρχή του καρκίνου

Το ανοσοποιητικό σύστημα δραστηριοποιείται ενάντια στον καρκίνο Αυτόματη απόρριψη (λέμφωμα, μελάνωμα) Υποστροφή μεταστάσεων μετά την αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας (υποστροφή πνευμονικών μεταστάσεων μετά από αφαίρεση νεφρικού καρκινώματος) Διήθηση όγκων από λεμφοκύτταρα και μακροφάγα (μελάνωμα, καρκίνος μαστού) Λεμφοκυτταρικός πολλαπλασιασμός σε γειτονικούς λεμφαδένες (υπερπλασία) Υψηλότερη συχνότητα καρκίνου σε περιπτώσεις ανοσοκαταστολής, ανοσοανεπάρκειας (π.χ. AIDS), ή σε άτομα προχωρημένης ηλικίας

Έμφυτη ανοσία Προσαρμοστική ανοσία

Η ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων επιτηρείται από έμφυτους και προσαρμοστικούς μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος

Έμφυτοι μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης ΝΚ ΝΚΤ ΜΦ

Κύτταρα Φυσικοί Φονείς (ΝΚ) Τα ΝΚ κύτταρα αναγνωρίζουν καρκινικά κύτταρα χωρίς τη μεσολάβηση των μορίων MHC Διαθέτουν υποδοχείς που επάγουν (Killer Activating Receptors) ή παρεμποδίζουν την ανάπτυξη κυτταροτοξικής δράσης (Killer Inhibitory Receptors) Η κυτταροτοξική δράση τους εκδηλώνεται μέσω του μονοπατιού έκκρισης περφορίνης και granzymes, Fas-FasL, καθώς και TNF α Αναγνωρίζουν κύτταρα στόχους που έχουν επικαλυφθεί με αντισώματα (IgG), μέσω του υποδοχέα για το Fc τμήμα (ADCC) KAR

Τα ΝΚ κύτταρα μέσω των KIR υποδοχέων αναγνωρίζουν τα μόρια του MHC I που εκφράζουν τα φυσιολογικά κύτταρα και δεν εκδηλώνουν κυτταροτοξική δράση Η έλλειψη μορίων MHC I επάγει την ανάπτυξη κυτταροτοξικής δράσης

Κύτταρα ΝΚΤ τα ΝΚT διαθέτουν υποδοχείς που χαρακτηρίζουν τα ΝΚ, αλλά και Τ κυτταρικό υποδοχέα (TCR) αναγνωρίζουν αντιγόνα στην επιφάνεια καρκινικών κυττάρων με τη βοήθεια του TCR, ενεργοποιούνται και παράγουν περφορίνη, granzymes και IFN-γ (ενεργοποίηση ΝΚ) αναγνωρίζουν αντιγόνα στην επιφάνεια αντιγονοπαρουσιάζοντων κυττάρων, ενεργοποιούνται και παράγουν IFN-γ, που με τη σειρά της ενεργοποιεί τα ΝΚ ώστε να εκδηλώσουν κυτταροτοξική δράση

ΝΚ Ca ΝΚΤ MIC NKG-2D περφορίνη & granzymes DAP10- DAP10 MHCI, CD1d TCR IFN-γ

ΝΚ ΜΦ Ca ΝΚΤ καρκινικά περφορίνη & αντιγόνα granzymes MIC NKG-2D DAP10- DAP10 ΝΚ ΜΦ CD1d TCR IFN-γ ΝΚΤ

Μακροφάγα απελευθερώνουν λυσοσωμικά ένζυμα, ROI (Reactive Oxygen Intermediates) και RNI (Reactive Nitrogen Intermediates) παράγουν κυτταροτοξικά πεπτίδια όπως οι defensins φαγοκυττάρωση καρκινικών κυττάρων που έχουν επικαλυφθεί με IgG, μέσω αναγνώρισης του Fc τμήματος ενεργοποιούνται από IFN-γ που παράγουν τα CTL και εκκρίνουν TNF-α αντιγονοπαρουσίαση

Προσαρμοστικοί μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης χυμικοί κυτταρομεσολαβητικοί αντισώματα κυτταροκίνες (TNF-α) παραγωγή CTL ενεργοποίηση συμπληρώματος ADCC

Κυτταρομεσολαβητικοί μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης αντιγονοπαρουσιάζοντα κύτταρα (δενδριτικά) CD4+ Τ βοηθητικά κύτταρα CD8+ T κυτταροτοξικά κύτταρα

Δενδριτικά κύτταρα Επεξεργάζονται και παρουσιάζουν αντιγόνα μέσω των μορίων MHC

Δενδριτικά κύτταρα-T βοηθητικά κύτταρα Σήμα 1 Σήμα 2 Σήμα 3 CD40-σύνδεση & φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (π.χ. IFN, TNF, IL-12) αντιγονοπαρουσίαση συν-διέγερση DC DC DC MHC/pep CD80/86 CD40 CD40L TCR CD28 CD4+ CD4+ CD4+ ενεργοποίηση του TCR απουσία συν-διέγερσης ενεργοποίηση του TCR παρουσία συν-διέγερσης ενεργοποίηση Τ κυτταρικής ανοσίας ανοσολογική απόκριση τύπου Th1 T κυτταρική ανεργία

T βοηθητικά κύτταρα Αναγνωρίζουν αντιγονικά πεπτίδια σε συνδυασμό με μόρια MHC τάξης ΙΙ Παράγουν και εκκρίνουν κυτταροκίνες Διαφοροποιούνται είτε προς ΤΗ1 (κυτταρική απόκριση) είτε προς ΤΗ2 (χυμική απόκριση) βοηθητικά κύτταρα

T κυτταροτοξικά κύτταρα Αναγνωρίζουν αντιγονικά πεπτίδια σε συνδυασμό με μόρια MHC τάξης Ι Παράγουν και εκκρίνουν περφορίνη και granzymes Εκφράζουν FasL Προκαλούν την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων

Τ κυτταροτοξικό κύτταρο Καρκινικό κύτταρο Μεμβρανικές οπές απόπτωση κύτταρο στόχος ενεργοποίηση κασπασών πεπτίδιο/MHC τάξης Ι απόπτωση κύτταρο στόχος περφορίνη πεπτίδιο/MHC τάξης Ι Τ κυτταροτοξικό κύτταρο

Κυτταρομεσολαβητικοί μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης φαγοκυττάρωση καρκινικών κυττάρων ή αντιγόνων διαφοροποίηση ειδικών Τ κυτταροτοξικών κυττάρων φαγοσωμάτιο καρκινικό αντιγόνο ειδικό CD8+ Τ κυτταροτοξικό κύτταρο συνδιέγερση καρκινικό κύτταρο λύση καρκινικού κυττάρου κυτταροκίνες

Χυμικοί μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης αντισώματα κυτταροκίνες

Αντισώματα Άμεση δράση Έμμεση δράση Παρεμπόδιση πρόσδεσης αυξητικών παραγόντων στους υποδοχείς τους Κυτταροτοξικότητα μέσω αντισωμάτων, ADCC Επαγωγή απόπτωσης φαγοκυττάρωση Κυτταροτοξικότητα μέσω ενεργοποίησης του συμπληρώματος, CDC Αναστολή πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων συμπλήρωμα MAC

Κυτταροκίνες IFN-γ IL-2 Αυξάνει την έκφραση του MHC Ι, των καρκινικών αντιγόνων και των μορίων προσκόλλησης Προάγει την δραστηριότητα των Τ, Β λεμφοκυττάρων, μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων IL-2 Αυξητικός παράγοντας των Τ λεμφοκυττάρων GM-CSF Ρυθμίζει την λειτουργία των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων IL-12 Αυξητικός παράγοντας των Β κυττάρων Προάγει την δραστηριότητα των Τ λεμφοκυττάρων και των NK κυττάρων TNF-α Παράγεται από τα κυτταροτοξικά κύτταρα και μετά την πρόσδεση στον αντίστοιχο υποδοχέα επάγει αποπτωτικά φαινόμενα στο κύτταρο στόχο

Μερικές φορές οι μηχανισμοί ανοσοεπιτήρησης αποτυγχάνουν

Διαφυγή από την ανοσοεπιτήρηση Μηχανισμοί διαφυγής καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση Δυσλειτουργίες ανοσοποιητικού συστήματος

Μηχανισμοί διαφυγής καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση Μεταβολή φαινοτύπου: - απώλεια ή ελάττωση έκφρασης μορίων MHC Ι - απώλεια ή ελάττωση έκφρασης καρκινικών αντιγόνων - απώλεια συνδιέγερσης Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης: - παραγωγή ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών - ανάπτυξη ανοχής στην απόπτωση - καταστολή κυτταροτοξικής δράσης (παραγωγή πρωτεασών που καταστρέφουν την περφορίνη, παραγωγή σερπινών που καταστέλλουν την δράση των granzymes) - Τ κατασταλτικά κύτταρα Υπερκερασμός ανοσολογικής απόκρισης

απώλεια ή ελάττωση έκφρασης μορίων MHC Ι Μεταβολή φαινοτύπου: απώλεια ή ελάττωση έκφρασης μορίων MHC Ι πεπτίδια MHC I κυτταροτοξικό κύτταρο έκφραση MHC I → αναγνώριση απώλεια έκφρασης MHC I → μη αναγνώριση

απώλεια ή ελάττωση έκφρασης καρκινικών αντιγόνων Μεταβολή φαινοτύπου: απώλεια ή ελάττωση έκφρασης καρκινικών αντιγόνων έκφραση καρκινικών αντιγόνων → αναγνώριση απώλεια έκφρασης → μη αναγνώριση

Μεταβολή φαινοτύπου: απώλεια συνδιέγερσης ανεργία Καρκινικό κύτταρο περφορίνη granzymes MHC I CD80/86 CD8 CD28 TCR CD8+ ανεργία

Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης παραγωγή ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών IL-10 παρεμποδίζει την αντιγονοπαρουσίαση και την παραγωγή IL-12 TGF-β επάγει την υπερπαραγωγή IL-10 VEGF παρεμποδίζει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και την παραγωγή κυτταροκινών

Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης ανάπτυξη ανοχής στην απόπτωση Fas/FasL έκφραση FasL στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, με συνέπεια τα κυτταροτοξικά κύτταρα να λαμβάνουν μηνύματα απόπτωσης Υπερέκφραση αντιαποπτωτικών γονιδίων τα καρκινικά κύτταρα ανθίστανται στον θάνατο λόγω απόπτωσης (π.χ. Bcl-2) κυτταροτοξικό κύτταρο μιτοχόνδριο καρκινικό κύτταρο κυτταρόπλασμα

Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης Τ κατασταλτικά κύτταρα CD4+CD25+ T κύτταρα - αποτελούν το 5-10% των CD4+ Τ κυττάρων του περιφερικού αίματος - αυξημένη παρουσία στο μικροπεριβάλλον του όγκου - ασκούν κατασταλτική δράση στα Τ λεμφοκύτταρα - επιδρούν στα δενδριτικά κύτταρα ενεργοποιώντας την διοξυγενάση της ινδολαμίνης (IDO)

Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης Τ κατασταλτικά κύτταρα Μυελός Θύμος περιφέρεια

Διαφυγή από την ανοσοεπιτήρηση Μηχανισμοί διαφυγής καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση Δυσλειτουργίες ανοσοποιητικού συστήματος

Δυσλειτουργίες ανοσοποιητικού συστήματος Δυσλειτουργίες Τ κυττάρων Δυσλειτουργίες δενδριτικών κυττάρων

Δυσλειτουργίες ανοσοποιητικού συστήματος Δυσλειτουργίες Τ κυττάρων Μεταβολή της έκφρασης μορίων μεταγωγής μηνυμάτων Απώλεια της CD3ζ αλυσίδας του συμπλόκου TCR-CD3 Απόπτωση των Τ κυτάρων

Δυσλειτουργίες ανοσοποιητικού συστήματος Δυσλειτουργίες δενδριτικών κυττάρων Παρεμπόδιση παραγωγής, διαφοροποίησης και ωρίμανσης των δενδριτικών κυττάρων από τα καρκινικά κύτταρα Απώλεια έκφρασης συνδιεγερτικών μορίων Επαγωγή απόπτωσης των δενδριτικών κυτάρων από τα καρκινικά κύτταρα

Παράγοντες που προέρχονται από τα καρκινικά κύτταρα και επιδρούν επί των δενδριτικών κυττάρων Παράγοντας Δράση VEGF αναστέλλει την παραγωγή DCs και την μετανάστευσή τους στο περιβάλλον του όγκου TGF-β αναστέλλει την έκφραση CD80 και CD86 γαγγλιοσίδια αναστέλλουν την παραγωγή DCs από πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα IL-6 αναστέλλει την διαφοροποίηση IL-10 αναστέλλει την διαφοροποίηση των DCs, την έκφραση CD80/CD86 και την παραγωγή IL-12 PgE2 αναστέλλει την διαφοροποίηση NO επαγωγή απόπτωσης

Συμπερασματικά Κυτταροτοξικά CD8+ Τ κύτταρα Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα Κυτταροκίνες Αντισώματα Απώλεια αντιγόνου/MHC Τ κυτταρική δυσλειτουργία Κατασταλτικές κυτταροκίνες Κατασταλτικά Τ κύτταρα ανοσία διαφυγή καρκίνος

Η ανοσοθεραπεία στοχεύει στην βελτιστοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης ενάντια στον καρκίνο, είτε διαμέσου ενίσχυσης των επιμέρους συστατικών της, είτε διαμέσου αδρανοποίησης των παραγόντων, που καταστέλλουν την δράση του ανοσοποιητικού συστήματος διαφυγή ανοσία ανοσοθεραπεία To be continued…