ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 9-10/30-10-2012 Κ. Γαϊτανάκη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 9-10/30-10-2012 Κ. Γαϊτανάκη ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΕΞΟΔΟΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΕΞΟΔΟΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα λεμφοκύτταρα κυκλοφορούν συνεχώς στο αίμα και τη λέμφο, καθώς επίσης και στους ιστούς, σε θέσεις μόλυνσης ή τραυματισμού. Η κυκλοφορία αυτή όχι απλά αυξάνει την πιθανότητα επαφής τους με το κατάλληλο αντιγόνο, αλλά αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης. Η φλεγμονή είναι μία πολύπλοκη διαδικασία σε θέσεις τραυματισμού στην οποία συμμετέχουν κύτταρα του Α.Σ., καθώς επίσης και πολυάριθμα μόρια.

ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ

ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΣΕΛΕΚΤΙΝΩΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΜΟΥΚΙΝΩΝ Γλυκοπρωτεΐνες με μία επικράτεια λεκτίνης Αλληλεπίδραση με υδατανθρακικές ομάδες μουκινών L (λευκοκύτταρα), Ε και Ρ (ενδοθηλιακά κύτταρα) ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΜΟΥΚΙΝΩΝ Πρωτεΐνες σερίνης-θρεονίνης, έντονα γλυκοσυλιωμένες CD34, GlyCAM-1 Εκφράζονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λευκοκύτταρα

ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΩΝ Ετεροδιμερή α/β Εκφράζονται στα λευκοκύτταρα Ανεπάρκεια προσκόλλησης λευκοκυττάρων (LAD) (αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα) ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΩΝ ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM Εκφράζονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα

ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗ Ή ΕΞΟΔΟΣ ΤΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ 4 ΣΤΑΔΙΑ 1) Περιστροφή 2) Ενεργοποίηση 3) Καθήλωση/Προσκόλληση 4) Δια-ενδοθηλιακή έξοδος

ΜΟΡΙΑ ΠΟΥ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΥΝ Ε-ΣΕΛΕΚΤΙΝΗ + ΜΟΥΚΙΝΗ Il-8 (χημειοκίνη) + Υποδοχέας της στο ουδετερόφιλο, μέσω πρωτεΐνης G Σήμα μεταβάλλει τη διαμόρφωση ιντεγκρίνης μεταβολή της συγγένειας για Ig-CAM Έξοδος κυττάρου

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΥ Χημειοτακτικοί παράγοντες Χημειοκίνες (IL-8 και φλεγμονώδης πρωτείνη των μακροφάγων, ΜΙΡ-1) Μη χημειοκίνες: παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, συστατικά του συμπληρώματος C5a, C3a και C5b67 και διάφορα Ν-φορμυλοπεπτίδια που προκύπτουν από τη διάσπαση βακτηριακών πρωτεϊνών)

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΞΟΔΟΥ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΞΟΔΟΥ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ

ΧΗΜΕΙΟΤΑΚΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Il-8 MIP-1B (Φλεγμονώδης πρωτεϊνη των μακροφάγων) PAF (Παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων) Προϊόντα διάσπασης του συμπληρώματος όπως C5a, C3a C5b67) Διάφορα φορμυλοπεπτίδια που παράγονται κατά τη διάσπαση των βακτηριακών πρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της λοίμωξης)

ΕΞΟΔΟΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Μερικές περιοχές του αγγειακού ενδοθηλίου στα μετατριχοειδικά φλεβίδια αποτελούνται από ειδικά κυβοειδή κύτταρα (High Endothelial Venules, HEVs) Τα HEVs εκφράζουν μεγάλη ποικιλία CAMs που λέγονται αγγειακές προσκολλητίνες Οι προσκολλητίνες καθοδηγούν την έξοδο διαφορετικών υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων σε διαφορετικά δευτερογενή λεμφικά όργανα Η διαδικασία αυτή είναι γνωστή ως εποικισμός (trafficking ή homing) και επιτυγχάνεται με ειδικούς υποδοχείς εποικισμού

ΔΟΜΗ ΤΟΥ HEV

ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΘΗΛΩΜΕΝΑ ΣΕ HEV

ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΘΗΛΩΜΕΝΑ ΣΕ HEV

ΕΞΟΔΟΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

ΕΞΟΔΟΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

ΜΕΤΑΓΩΓΗ ΣΗΜΑΤΟΣ ΜΕΣΩ ΧΗΜΕΙΟΚΙΝΗΣ

Μεταβολές στο κύτταρο λόγω της σηματοδότησης Μέσα σε δευτερόλεπτα συμβαίνουν δραματικές αλλαγές στο σχήμα του κυττάρου Αυξάνεται η προσκολλητική του ικανότητα προς το ενδοθήλιο Παράγονται μικροβιοκτόνες ελεύθερες ρίζες οξυγόνου από τα μακροφάγα Απελευθερώνονται πρωτεάσες από τα κοκκία των ουδετερόφιλων και μακροφάγων, ισταμίνη από τα βασεόφιλα και κυτταροτοξικές πρωτεϊνες από τα εωσινόφιλα

ΜΟΡΙΑ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΧΗΜΕΙΟΚΙΝΩΝ ΣΕ ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΟΥΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΕ ΟΞΕΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ·Χημειοκίνες: Ομάδα μικρών πολυπεπτιδίων που χημειοτακτικά προσελκύουν διαφορετικούς τύπους λευκοκυττάρων και ρυθμίζουν την έκφραση και διαμόρφωση ιντεγκρινών στη μεμβράνη των λευκοκυττάρων. Η πιο καλά χαρακτηρισμένη χημειοκίνη είναι η ΙL-8. Παράγεται από ποικιλία κυττάρων (π.χ. μονοπύρηνα, μακροφάγα, ουδετερόφιλα, και ενδοθηλιακά κύτταρα). Παραμένει στο ενδοθήλιο της περιοχής της φλεγμονής και ίσως συνδέεται με μόρια πρωτεογλυκάνης στο ενδοθήλιο ή στον εξωαγγειακό χώρο. Η σύνδεσή της σε κατάλληλους υποδοχείς ενεργοποιεί μόρια ιντεγκρίνης στη μεμβράνη των ουδετερόφιλων και επιτρέπει ισχυρή προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο ενδοθήλιο της περιοχής φλεγμονής

¨ Το σύστημα των κινινών αποτελεί μία διαδοχική ακολουθία ενζυμικών αντιδράσεων που ξεκινά από έναν παράγοντα πήξης (τον παράγοντα Hageman) ο οποίος ενεργοποιείται μετά από τραυματισμό ιστών. Από την ακολουθία των αντιδράσεων παράγεται βραδυκινίνη (ισχυρό αγγειενεργό πεπτίδιο), η οποία δρα αγγειοδιασταλτικά, αυξάνει τη διαπερατότητα των αγγείων, προκαλεί πόνο και σύσπαση του λείου μυός.

¨    Το σύστημα πήξης είναι μία άλλη ακολουθία ενζυμικών αντιδράσεων που προκαλείται από τραυματισμό αγγείων και οδηγεί στη μαζική παραγωγή θρομβίνης. Η θρομβίνη μετατρέπει το διαλυτό ινωδογόνο των ιστών ή του πλάσματος σε αδιάλυτη ινική ή πεπτίδια ινικής. Ετσι, σχηματίζεται ο θρόμβος που εμποδίζει την αιμορραγία και την εξάπλωση της μόλυνσης. Τα πεπτίδια της ινικής δρουν ως μεσολαβητές φλεγμονής, επάγοντας αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και χημειοταξία των ουδετερόφιλων. ¨    Το ινωδολυτικό σύστημα: η αφαίρεση του θρόμβου από την περιοχή τραυματισμού επιτυγχάνεται με τη δράση του συστήματος αυτού. Το τελικό προϊόν αυτής της ακολουθίας, η πλασμίνη, είναι ισχυρό πρωτεολυτικό ένζυμο, που διασπά την ινική σε διάφορα προϊόντα που δρουν, ως μεσολαβητές φλεγμονής, χημειοτακτικά για τα ουδετερόφιλα. Επίσης ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος.

¨    Σύστημα του συμπληρώματος: Πολλά συστατικά του συστήματος δρουν ως αναφυλατοξίνες (C3a, C4a και C5a) σε κατάλληλους υποδοχείς μαστοκυττάρων προκαλώντας αποκοκκίωσή τους, απελευθέρωση ισταμίνης και άλλων μεσολαβητών. Οι μεσολαβητές αυτοί προκαλούν αγγειοδιαστολή, αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και σύσπαση του λείου μυός.

ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Διόγκωση Ερύθημα Απώλεια λειτουργίας Θερμότητα Πόνος

ΤΟΠΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ

ΤΟΠΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ Αλλαγές στη διαπερατότητα των τοπικών αγγείων Ουδετερόφιλα φαγοκυτταρώνουν τα παθογόνα και απελευθερώνουν διάφορους μεσολαβητές φλεγμονής Ενεργοποίηση μακροφάγων μέσω των MIP-1a, MIP-1b (macrophage inflammatory proteins), που με τη σειρά τους εκκρίνουν άλλους μεσολαβητές (IL-1, IL-6, TNF-α), με πλειοτροπική δράση Επαγωγή έκφρασης διαφόρων CAΜs στα κύτταρα του αίματος, έξοδος τους από τα αγγεία

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ ΣΤΟΝ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ (IL-1, IL-6, TNF-α) ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΠΥΡΕΤΟΥ, ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΟΡΜΟΝΩΝ ΑΠΌ ΤΗΝ ΥΠΟΦΥΣΗ (πχ ACTH)  ΕΚΚΡΙΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΑΠΌ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΠΟΛΥΑΡΙΘΜΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΟΞΕΙΑΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ: C-reactive protein, Αμυλοειδές Α ορού, Ινωδογόνο, Συστατικά συμπληρώματος, Mannose binding protein

ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ Τ

ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Μειώνουν το αριθμό των λεμφοκυττάρων της κυκλοφορίας Τα ανώριμα λεμφοκύτταρα πεθαίνουν με απόπτωση Ως λιπόφιλα μόρια, δεσμεύονται σε κατάλληλους υποδοχείς στο κυτόπλασμα, αφού διαπεράσουν την κυτταρική μεμβράνη. Τα σύμπλοκα μεταφέρονται στον πυρήνα και δεσμεύονται σε ρυθμιστικές ακολουθίες του DNA, ενεργοποιώντας ή αναστέλλοντας τη μεταγραφή Μειώνουν τη δράση μακροφάγων και ουδετερόφιλων, τη χημειοταξία των ΤΗ, την έκφραση μορίων MHCII και την παραγωγή IL-1 από τα μακροφάγα Σταθεροποιούν τις λυσοσωμικές μεμβράνες, μειώνοντας την απελευθέρωση ενζύμων στις θέσεις φλεγμονής

ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΜΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Αναστέλλουν την οδό της κυκλοοξυγενάσης με αποτέλεσμα τη μείωση της σύνθεσης προσταγλανδινών. Έτσι, περιορίζεται η αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και η έξοδος ουδετερόφιλων

Κυκλοοξυγενάση (COX) ARACHIDONIC ACID COX-2 COX-1 LTB4 ΦΛΕΓΜΟΝΗ IL-1β PROSTAGLANDINS 5-lipoxygenase LEUKOTRIENES LTB4 TNF-α IL-1β ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Πιθανοί ρόλοι της COX-2

NSAID – αναστολή της οδού της κυκλοοξυγενάσης

Χρόνια Φλεγμονώδη νοσήμαται που σχετίζονται με τα αγγεία τύπου HEV Νόσος Όργανο στόχος Υψηλό ενδοθήλιο CAMs τύπου μουκίνης στο ενδοθήλιο* Νόσος του Crohn Έντερο + Σακχαρώδης διαβήτης Πάγκρεας Νόσος του Graves Θυρεοειδής αδένας Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto Ρευματοειδής αρθρίτιδα Αρθρικός υμένας Ελκώδης κολίτιδα *Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται τα GlyCAM-1, MAdCAM-1 και CD34

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (LAD) Οφείλεται στην ανεπάρκεια της υπομονάδας CD18 των ιντεγκρινών που εκφράζονται στα λευκοκύτταρα Συνοδεύεται από αδυναμία προσκόλλησης των λευκοκυττάρων στις θέσεις φλεγμονής Επαναλαμβανόμενες βακτηριακές λοιμώξεις, που υποτροπιάζουν Αντιμετωπίζεται με μεταμόσχευση μυελού των οστών Υπάρχει αντίστοιχο νόσημα και στα βοοειδή (BLAD)

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Agree A. (1994) Trends Cell Biol. 4:326 Baumann H & Gauldie J (1994) Immunol. Today 15:74 Hynes RO & Lander AD(1992) Cell 68: 303 Steel DM & Whitehead AS (1994) Immunol. Today 15:81