ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 9/2-06-2014 Π.Παπαζαφείρη ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 9/2-06-2014 Π.Παπαζαφείρη ΣΥΝΑΨΕΙΣ Αναγνώριση νευροδιαβιβαστών Δίαυλοι Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνες G Ρύθμιση της σηματοδότησης

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη Για να γίνει αποδεκτό ότι μια ουσία σε μια σύναψη νευρώνων έχει ρόλο διαβιβαστή, θα πρέπει να πληροί τα εξής κριτήρια: Να συντίθεται στο νευρώνα. Να βρίσκεται στο προσυναπτικό άκρο και να απελευθερώνεται σε ποσά που να είναι αρκετά για να ασκούν τη δράση τους στο μετασυναπτικό άκρο. Όταν χορηγείται εξωγενώς σε «λογικές» συγκεντρώσεις, να μιμείται ακριβώς τη δράση του ενδογενώς απελευθερωμένου διαβιβαστή (πχ να ενεργοποιεί τα ίδια ιονικά κανάλια ή τα ίδια δεύτερα μηνύματα στο μετασυναπτικό κύτταρο). Να υπάρχει ειδικός μηχανισμός για την απομάκρυνσή της από τη θέση δράσης της (Συναπτική σχισμή).

Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών και διαβίβαση σήματος Οι νευροδιαβιβαστές πρέπει να αναγνωριστούν από ειδικές πρωτεΐνες- υποδοχείς στην μετασυναπτική μεμβράνη. Η πρόσδεση προκαλεί αλλαγή της διαμόρφωσης του υποδοχέα που σημαίνει αλλαγή λειτουργίας. Υπάρχουν πάνω από 100 διαφορετικά είδη υποδοχέων. Δύο κύριες κατηγορίες: Δίαυλοι ιόντων με θέση πρόσδεσης του διαβιβαστή. Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνες G.

Πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή προκαλεί άνοιγμα του πόρου. Δίαυλοι που προσδένουν διαβιβαστή Δομή: πρωτεϊνικοί-διαμεμβρανικοί δίαυλοι με θέση πρόσδεσης ενός συγκεκριμένου νευροδιαβιβαστή. Πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή προκαλεί άνοιγμα του πόρου.

Δίαυλοι που προσδένουν διαβιβαστή Οι επιδράσεις εξαρτώνται από τα ιόντα που μετακινούνται . Na+ και K+ προκαλούν εκπόλωση (διεγερτικοί). Cl- προκαλούν υπερπόλωση και είναι ανασταλτικοί. Η ενεργοποίηση είναι ταχεία και μεσολαβείται από αμινοξέα και αμίνες.

Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP) Διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές: ACh και γλουταμινικό

Γλουταμινικό οξύ : προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων Ιονοτροπικοί : AMPA, Καϊνικού οξέος (KA) και NMDA Μεταβολοτροπικοί: mGluRs AMPA:α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid

Υποδοχείς διεγερτικών συνάψεων

Ο υποδοχέας NMDA Υπομονάδες NR1, NR2 NMDA,

Ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP) Ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές: Γλυκίνη και GABA

γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA): προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων Ιονοτροπικοί : GABAA, GABAC Μεταβολοτροπικοί (υποδοχείς συζευγμένοι με G πρωτεΐνες): GABAB

Ο υποδοχέας GABAA α-υπομονάδα (6 ισομορφές) β-υπομονάδα (3 ισομορφές) γ-υπομονάδα (3 ισομορφές) δ-υπομονάδα ε-υπομονάδα θ-υπομονάδα π-υπομονάδα Πιο συχνός συνδυασμός: α1β2γ2

Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών που συνδέονται με πρωτεΐνες G (GPCR: G Protein-Coupled Receptors) συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος στις συνάψεις

Είδη μεταβο-λι-κο-τροπικών υποδοχέων

Συναπτική θέση και λειτουργία των GluR Προσυναπτικοί mGluR τροποποιούν την απελευθέρωση Glu Μετασυναπτικοί mGluR ρυθμίζουν τη συναπτική διαβίβαση Συμμετέχουν σε LTP/LTD (mGluR group I and II) Nature Reviews Drug Discovery 4, 131-144 (2005)

Μηχανισμοί σηματοδότησης από mGluR

Μεταγωγή σήματος Τα εξωτερικά σήματα καθιστούν ή μετατρέπονται σε χημικούς αγγελιαφόρους οι οποίοι, πυροδοτούν έναν καταρράκτη δευτερογενών γεγονότων, όπως η κινητοποίηση διάχυτων ενδοκυττάριων συστημάτων μεταγωγής του σήματος που διαμεσολαβούν στην κυτταρική απόκριση Τα σημαντικότερα στάδια: αναγνώριση του υποδοχέα χωροταξική αλλαγή στον υποδοχέα παραγωγή δεύτερου μηνύματος

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΔΕΥΤΕΡΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ Μεταγωγή σήματος ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΔΕΥΤΕΡΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ Ιόντα Ca2+ Κυκλικά νουκλεοτίδια Πρωτεΐνες-Ca2+ Υδρολυτικά παράγωγα της φωσφοϊνοσιτόλης Φωσφορυλίωση πρωτεϊνών Καρβοξυμεθυλίωση πρωτεϊνών Μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος

Η συγκέντρωση και το παράθυρο ενεργοποίησης του δεύτερου μηνύματος επιτρέπουν τον ορισμό του Τα συστήματα δεύτερων αγγελιαφόρων παρουσιάζουν ειδικότητα αλλά και ποικιλομορφία Συνήθως οι προσδέτες που ενεργοποιούν τις ίδιες σηματοδοτικές οδούς, καταλήγουν στο ίδιο αποτέλεσμα Η κυτταρική απόκριση εξαρτάται τελικά από τον κυτταρικό «εξοπλισμό» σε υποδοχείς και οδούς μεταγωγής σήματος Σύνθετες κυτταρικές αποκρίσεις όπως ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση, υποκινούνται από συνδυασμούς σημάτων

Ο ίδιος χημικός αγγελιαφόρος μπορεί να επάγει διαφορετικές απαντήσεις σε διαφορετικά κύτταρα –στόχους λόγω των διαφορετικών συνδυασμών δεύτερων μηνυμάτων που χρησιμοποιούνται Α,Β: παρόμοιοι υποδοχείς

Μεταγωγή σήματος στις συνάψεις Αργή, άμεση σύνδεση μιας πρωτεΐνης G σε δίαυλο Copyright © 2008 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

Μεταγωγή σήματος στις συνάψεις Αργή, σύστημα δεύτερου μηνύματος Copyright © 2008 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

Γενική συνοπτική παράσταση των συναπτικών δευτέρων μηνυμάτων Γενική συνοπτική παράσταση των συναπτικών δευτέρων μηνυμάτων. Λίγοι μόνο μηχανισμοί μεταγωγής σήματος έχουν προσδιοριστεί μέχρι σήμερα.

Σχηματικός κύκλος λειτουργίας μιας πρωτεΐνης G

κύκλος μιας πρωτεΐνης G, αναλυτικά

Αντιδράσεις που πυροδοτούνται από τις α-υπομονάδες της ενεργοποιημένης G πρωτεΐνης

Η αλληλουχία μεταγωγής σήματος Υποδοχέας συζευγμένος με G πρωτεΐνη

Ο μηχανισμός μεταγωγής μηνύματος μέσω cAMP

Δεύτεροι αγγελιαφόροι στην οδό DAG/IP3

Κοινή παράμετρος στη δράση του ασβεστίου είναι η ικανότητά του να δεσμεύεται επιλεκτικά σε πρωτεΐνες του κυτταροπλάσματος με σημαντικότερο εκπρόσωπο την καλμοδουλίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται σε όλα πρακτικά τα είδη κυττάρων

Κομβικός ρόλος των ιόντων ασβεστίου στη συναπτική διαβίβαση και ειδικότερα στους μηχανισμούς LTP, LTD

Η σηματοδοτική οδός του αραχιδονικού οξέος

Ρύθμιση από τον υποδοχέα β της ΝΕ, μέσω του σηματοδοτικού μηχανισμού της αδενυλικής κυκλάσης

Ο β αδρενεργικός Υποδοχέας Pocket in mR. In BAR, it is 11A inside core D113 affects agonist binding but NOT antag TMIII – Asp (D113) προσδένει την αμινομάδα τηξς επινεφρίνης

Η ενίσχυση αλλά και η εξειδίκευση του σήματος είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την σωστή κυτταρική απόκριση

Οι αποκρίσεις ρυθμίζονται μέσω τροποποίησης του αριθμού των υποδοχέων

Από-ευαισθητοποίηση του υποδοχέα είναι ένας μηχανισμός μείωσης της κυτταρικής απόκρισης στον διαβιβαστή Ορίζεται ως «η αύξηση της συγκέντρωσης του διαβιβαστή που απαιτείται για να προκαλέσει το ήμισυ της ενεργοποίησης του τελεστή» Μέσω φωσφορυλίωσης Απομάκρυνση μέσω ενδοκυττάρωσης

Οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί επιτρέπουν την ενίσχυση, τη ρύθμιση και αποκρίσεις μακράς διάρκειας

Το γενικό σχήμα της σηματοδοτικής ενεργοποίησης

Γιατί οι αποκρίσεις μέσω GPCR είναι βραδύτερες αλλά μακροχρόνιες Επιτρέπουν μόνιμη τροποποίηση της χρονικής επεξεργασίας πληροφοριών

Απόκλιση και σύγκλιση των επιδράσεων των διαβιβαστών στους διαύλους

Τρόποι κυτταρικής επικοινωνίας σύνδεση νευρικών κυττάρων σύνδεση νευρικών κυττάρων