Σύστημα Ανταμοιβής στον Εγκέφαλο Addiction is a chronic brain disease expressed as compulsive behavior within a social context. This presentation is designed to provide an overview of the neurobiology of addiction for people working in criminal justice and drug abuse treatment settings.

Το σύστημα ανταμοιβής συνδυάζει: (i) μάθηση των περιβαλλοντικών στοιχείων που προβλέπουν ανταμοιβή, (ii) μάθηση της σχετικής αξίας διαφορετικών τύπων ανταμοιβής, (iii) εστίαση της προσοχής σε στοιχεία που προβλέπουν ανταμοιβή, και (iv) κινητοποίηση για δράση με βάση αυτά τα στοιχεία.

Το σύστημα ανταμοιβής: Το σύστημα είναι πιο ευαίσθητο στις αντιθέσεις παρά στο πραγματικό εύρος των διαφορών. Κάνει συγκρίσεις σε μικρο-χρονική κλίμακα (όχι σε βάθος χρόνου). Μαθαίνει να εστιάζει σε στοιχεία που προβλέπουν την επανεμφάνιση ευχάριστων εκπλήξεων παρά ανταμοιβών με την καθημερινή έννοια.

Κυκλώματα Ανταμοιβής Brain circuits are affected by drug abuse and addiction. The areas depicted contain the circuits that underlie feelings of reward, learning and memory, motivation and drive, and inhibitory control. Each of these brain areas and the behaviors they control must be considered when developing strategies to treat drug addiction. PFC – prefrontal cortex; ACG – anterior cingulate gyrus; OFC – orbitofrontal cortex; SCC – subcallosal cortex; NAcc – nucleus accumbens; VP – ventral pallidum; Hipp – hippocampus; Amyg – amygdala

Ντοπαμινεργικά κυκλώματα Εμπλεκόμενα στην Ανταμοιβή (& τον Εθισμό) Καθαυτό Κύκλωμα Ανταμοιβής - Nucleus Accumbens and Ventral Pallidum Κύκλωμα Κινητοποίησης - Orbitofrontal Cortex Κυκλώματα Ελέγχου - Prefrontal Cortex & Anterior Cingulate Gyrus Κύκλωμα Μάθησης & Μνήμης - Amygdala & Hippocampus

Έλεγχος του συστήματος ανταμοιβής Κυκλώματα σε πρόσθιες εγκεφαλικές περιοχές αναστέλλουν τις παρορμήσεις γνωσιακά και συναισθηματικά (φόβος του ρίσκου).

Functions reward (motivation) pleasure,euphoria motor function (fine tuning) compulsion perserveration decision making Two of the brain-signaling pathways targeted by drugs of abuse transmit dopamine and serotonin: Dopamine and serotonin are chemicals (also known as neurotransmitters) that are normally involved in communication between neurons in the brain. Abused substances can influence functions modulated by either or both of these chemicals. Dopamine is found in numerous brain areas (blue) related to pleasure, motivation, motor function, and saliency of stimuli or events. Serotonin, (red) plays a role in learning, memory, sleep, and mood.

Σύστημα Ανταμοιβής Αυτοδιέγερση σε αρουραίους

Η ενεργοποίηση του συστήματος ανταμοιβής είναι ιδιαίτερα ισχυρή Οι αρουραίοι αγνοούν ο,τιδήποτε άλλο Η επίδραση της διέγερσης δεν κορένυται Σχηματισμός μνήμης

Σύστημα Ανταμοιβής Ραβδωτό με πολλούς ντοπαμινεργικούς νευρώνες

Η Ντοπαμίνη εμπλέκεται στο σύστημα ανταμοιβής Ηλεκτρική διέγερση οδηγεί σε απελευθέρωση DA στον επικλινή πυρήνα Αυτοχορήγηση αγωνιστών DA στον επικλινή πυρήνα από αρουραίους Ανταγωνιστές DA μειώνουν την αυτοδιέγερση σε αρουραίους.

This slide and the one that follows show how neurotransmission works specifically for dopamine. In this slide, dopamine is contained in vesicles in the first neuron. Dopamine receptors are present on the second neuron.

ΔΟΜΗ ΣΥΝΑΨΗΣ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ Ιοντοτροπικοί Μεταβοτροπικοί

dopamine transporters When a signal comes down the neuron, dopamine is released into the synapse. It then crosses to the second neuron where it binds to and stimulates dopamine receptors. It then crosses back to the first neuron where it is picked back up by dopamine transporters (reuptake molecules) for re-use.

Η φυσική ανταμοιβή αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης FOOD SEX 200 200 NAc shell 150 150 DA Concentration (% Baseline) 100 100 15 5 10 Copulation Frequency % of Basal DA Output Empty 50 Box Feeding Natural rewards increase dopamine neurotransmission. For example, eating something that you enjoy or engaging in sexual behavior can cause dopamine levels to increase. In these graphs, dopamine is being measured inside the brains of animals, its increase shown in response to food or sex cues. This basic mechanism has been carefully shaped and calibrated by evolution to reward normal activities critical for survival. 60 120 180 Female Present Time (min) 1 2 3 4 5 6 7 8 Sample Number Mounts Intromissions Ejaculations Di Chiara et al., Neuroscience, 1999. Fiorino and Phillips, J. Neuroscience, 1997.

Η κοκαΐνη αυξάνει τα επίπεδα DA στη σύναψη, οδηγώντας στο αίσθημα ευφορίας But what happens when a person takes a drug? This slide shows how cocaine is able to alter activity in the synapse. Cocaine, shown in green, attaches to dopamine transporters, preventing dopamine from being taken back up by the first neuron. This means dopamine remains in the synapse for a longer period of time where it can continue to stimulate the receptors of the second neuron. This amount of dopamine in the synapse is far greater than the increases that normally occur when a person does something enjoyable, and is what produces the euphoria initially experienced by cocaine abusers, as well as the risk for abuse.

Επίδραση Εθιστικών Ουσιών στα Επίπεδα DA 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1 2 3 4 5 hr Time After Amphetamine % of Basal Release DA DOPAC HVA Accumbens AMPHETAMINE 100 200 300 400 1 2 3 4 5 hr Time After Cocaine % of Basal Release DA DOPAC HVA Accumbens COCAINE 100 150 200 250 1 2 3 hr Time After Nicotine % of Basal Release Accumbens Caudate NICOTINE 100 150 200 250 1 2 3 4 5hr Time After Morphine % of Basal Release Accumbens 0.5 1.0 2.5 10 Dose (mg/kg) MORPHINE Drugs of abuse increase dopamine neurotransmission. All the drugs depicted in this slide have different mechanisms of action; however, all increase activity in the reward pathway by increasing dopamine neurotransmission. Because drugs activate these brain regionsusually more effectively than natural rewardsthey have an inherent risk of being abused. Di Chiara and Imperato, PNAS, 1988

Επίδραση Αμφεταμίνης στα Επίπεδα DA 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1 2 3 4 5 hr Time After Amphetamine % of Basal Release DA DOPAC HVA Accumbens AMPHETAMINE Drugs of abuse increase dopamine neurotransmission. All the drugs depicted in this slide have different mechanisms of action; however, all increase activity in the reward pathway by increasing dopamine neurotransmission. Because drugs activate these brain regionsusually more effectively than natural rewardsthey have an inherent risk of being abused. Υψηλότερη απελευθέρωση DA από οποιαδήποτε εθιστική ουσία – Προκαλεί νευροτοξικότητα Di Chiara and Imperato, PNAS, 1988

Οι εθιστικές ουσίες αυξάνουν τα επίπεδα ντοπαμίνης πολύ περισσότερο από ό,τι ερεθίσματα που προκαλούν φυσική ανταμοιβή και για αυτό τα άτομα επιδιώκουν να τις πάρουν ξανά Μάθηση

Η παρατεταμένη χρήση ουσιών μεταβάλλει δραματικά και μακροπρόθεσμα τον εγκέφαλο

Ο Εθισμός Τροποποιεί Εγκεφαλικά Κυκλώματα GO Έλεγχος NOT GO Μνήμη Μη-εθισμένος Εθισμένος Έλεγχος Έλεγχος GO Σπουδαιότητα Κινητοποίηση NOT GO Σπουδαιότητα Κινητοποίηση Addiction changes brain circuitry making it hard to “apply the brakes” to detrimental behaviors. In the non-addicted brain, control mechanisms constantly assess the value of stimuli and the appropriateness of the planned response, applying inhibitory control as needed. In the addicted brain, this control circuit becomes impaired through drug abuse, losing much of its inhibitory power over the circuits that drive response to stimuli deemed salient. Μνήμη Μνήμη Source: Adapted from Volkow et al., Neuropharmacology, 2004.

Οι υποδοχείς D2 είναι λιγότεροι σε εθισμένα άτομα Cocaine DA DA DA DA DA DA DA DA DA DA DA DA Meth Reward Circuits Non-Drug Abuser DA D2 Receptor Availability Alcohol Drug-induced repeated disturbances in dopamine cell activity can lead to long-term and deleterious effects in the brain. These effects can be detected using brain imaging technologies. Positron emission tomography (PET), for example, is a powerful technique that can demonstrate functional changes in the brain. The images depicted in this slide using PET show that similar brain changes result from addiction to different substances, particularly in the structures containing dopamine. Dopamine D2 receptors are one of five receptors that bind dopamine in the brain. In this slide, the brains on the left are those of normal controls, while the brains on the right are from individuals addicted to cocaine, methamphetamine, alcohol, or heroin. The striatum (which contains the reward and motor circuitry) shows up as bright red and yellow in the normal controls, indicating numerous D2 receptors. Conversely, the brains of addicted individuals (on the right row) show a less intense signal, indicating lower levels of D2 receptors. This reduction likely stems from a chronic overstimulation of the second (post-synaptic) neuron (schematically illustrated in the right hand column), a drug-induced alteration that feeds the addict’s compulsion to abuse drugs. DA DA DA DA DA DA Heroin Reward Circuits Control Addicted Drug Abuser

Οι μεταφορείς DA είναι λιγότεροι σε εθισμένα σε μεθαμφεταμίνη άτομα Φυσιολογικός Χρήστης Dopamine transporters decrease and mental function is compromised when a person abuses methamphetamine. The brain image at the top is from a normal control. The striatum is brightly lit in red and yellow, indicating the presence of many dopamine transporters. In contrast, the brain of a methamphetamine abuser (bottom) shows much less binding in the striatum, indicating that methamphetamine abusers suffer significant reductions in dopamine transporters. But what does this mean functionally? The graphs on the right side show the impact on motor and memory tasks of this methamphetamine-driven decrease in dopamine transporters. The magnitude of the decline in number of dopamine transporters corresponds to the extent of motor and memory impairment.

Εθισμένα σε μεθαμφεταμίνη άτομα εμφανίζουν κινητικά και μνημονικά προβλήματα που συσχετίζονται με τα επίπεδα μεταφορέων ντοπαμίνης Motor Task Loss of dopamine transporters in the meth abusers may result in slowing of motor reactions. 7 8 9 10 11 12 13 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Time Gait (seconds) 4 6 14 16 Delayed Recall (words remembered) Dopamine Transporter Bmax/Kd Memory task Loss of dopamine transporters in the meth abusers may result in memory impairment. Dopamine transporters decrease and mental function is compromised when a person abuses methamphetamine. The brain image at the top is from a normal control. The striatum is brightly lit in red and yellow, indicating the presence of many dopamine transporters. In contrast, the brain of a methamphetamine abuser (bottom) shows much less binding in the striatum, indicating that methamphetamine abusers suffer significant reductions in dopamine transporters. But what does this mean functionally? The graphs on the right side show the impact on motor and memory tasks of this methamphetamine-driven decrease in dopamine transporters. The magnitude of the decline in number of dopamine transporters corresponds to the extent of motor and memory impairment. Volkow et al., Am. J. Psychiatry, 2001. .

Οι εγκεφαλικές αλλαγές λόγω μακροχρόνιας χρήσης ουσιών μπορεί να οδηγήσουν σε έκπτωση γνωσιακών και κινητικών λειτουργιών

Μειωμένος Μεταβολισμός στον Υπερκογχικό Φλοιό (OFC) control cocaine abuser Διαταραχές στην απόδοση της κατάλληλης αξίας σε ένα ερέθισμα Volkow et al. Am. J. Psychiatry 148, 621

Υπερκογχικός Φλοιός Τροποποιεί τις ενστικτώδεις συμπεριφορές και τις παρορμήσεις Επεξεργάζεται πληροφορίες σχετικά με πρόσωπα και φωνές για την εκτίμηση του εξωτερικού περιβάλλοντος Συνδυάζει το εξωτερικό με το εσωτερικό περιβάλλον

Υπερκογχικός Φλοιός Κύριος ρυθμιστής των συναισθηματικών αποκρίσεων Ρυθμίζει τις διαπροσωπικές και κοινωνικές σχέσεις Συνδέεται άμεσα με όλον τον εγκέφαλο Στέλεχος Μεταιχμιακό Σύστημα Φλοιός Το δεξιό ημισφαίριο εξειδικεύεται στον ανασταλτικό έλεγχο

Η Μνήμη αποτελεί σημαντική παράμετρο του Εθισμού

Conditioned Association Επαγωγή επιθυμίας για εξαρτησιογόνο ουσία N = 13 DCRAVING 5 4 3 2 1 -1 Neutral Cocaine STIMULI Nature Video Cocaine Video Conditioned Association 1.5 .5 1.0 2.0 2.5 Ενεργοποίηση: ΑμυγδαλήςΣυναισθη-ματικές αποκρίσεις Πρόσθιος φλοιός προσαγωγίου Εκτίμηση σκοπιμότητας αναστολής παρορμητικής συμπεριφοράς Former addicts report overwhelming urges or craving for drugs in response to cues previously associated with drug taking, which often leads to relapse. This phenomenon can be examined experimentally through PET monitoring of brain responses to video depictions of drug-related and non-drug-related images. The bar graph on the left illustrates strong craving induced by cocaine-associated stimuli in a person addicted to cocaine. The cocaine video increased brain activity (bottom right images) in two areas: the amygdala (not shown) and the anterior cingulate gyrus. The amygdala is involved in emotional response and learning while the anterior cingulate is involved in evaluating the wisdom of and inhibiting impulsive behaviors. Childress et al., Am. J. Psychiatry, 1999

Οι φυσικές ανταμοιβές χάνουν την αξία τους για τα εθισμένα άτομα, καθώς ερεθίσματα σχετιζόμενα με την εξαρτησιογόνο ουσία μονοπωλούν τα κυκλώματα κινητοποίησης. Τα εθισμένα άτομα δεν μπορούν να χαρούν με δραστηριότητες ή ερεθίσματα που είναι φυσιολογικά ευχάριστες.